Revisión y discusión de la evidencia disponible acerca de la Bivalirudina, basada en los tres estudios que desde mi perspectiva son los más trascendentes en la evolución de sus indicaciones: REPLACE-2, ACUITY y HORIZONS-AMI. Cabe decir que muchos otros estudios están disponibles, para lo que sugiero remitirse a pubmed.org.

1. EVIDENCIAS TRAS LA BIVALIRUDINA: UN FARMACO CON MAYORIA DE EDAD * D. Ernest Spitzer Cano MIR-3 de Cardiología Hospital Universitario Miguel Servet Mayo-X * Witting JI et al. Thrombin-specific inhibition by and slow cleavage of hirulog-1. Biochem J. 1992 May 1;283 ( Pt 3):737-43. New York State Department of Health, Wadsworth Center for Laboratories and Research, Albany, USA. Hirudo medicinalis

6. HNF vs Bivalirudina 1 1 Lincoff AM. Bivalirudin and Provisional Glycoprotein IIb/IIIa Blockade Compared With Heparin and Planned Glycoprotein IIb/IIIa Blockade During Percutaneous Coronary Intervention: REPLACE-2 Randomized Trial. JAMA 2003;289(7):853-863. 2 Weitz et al. Acute coronary syndromes: a focus on thrombin. J Invasive Cardiol. 2002;14:2B-7B. Sí No Potencial para activar las plaquetas No Sí Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina 2 Sí No Sulfato de protamina como antídoto Sí No Susceptibles a inhibidores circulantes Sí No Unión a proteínas plasmáticas No Sí Inhibición de la trombina activada (incluye la unida al coágulo) Indirecta (cofactor) Directa Inhibición de la trombina HNF Bivalirudina Características diferenciales

8. Estudio REPLACE-2 (2003) Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events – 2 Trial Mayo-X Lincoff AM. Bivalirudin and Provisional Glycoprotein IIb/IIIa Blockade Compared With Heparin and Planned Glycoprotein IIb/IIIa Blockade During Percutaneous Coronary Intervention: REPLACE-2 Randomized Trial. JAMA 2003;289(7):853-863.

10. Métodos Población: Pts > 21a + ICP urgente o electiva 233 centros, 9 países, entre Oct 2001 y Ago 2002 Criterios de Exclusión: ICP para SCACEST HTA no controlada (>180/110) Est.>50% de TCI sin un PAC Embarazo ICP en ult. o sgte. mes Sangrado interno activo o diátesis hemorrágica Cirugía, traumatismo o sangrado GU o GI en ult. 6 semanas Hem. intracerebral o alt. estruct. <100,000 plaquetas IR con Cr > 4 o diálisis ACO (dicumarínicos) HNF en ult. 6 hr a menos que aPPT  50s o TCA  175s HBPM en ult. 8 hr, Bivalirudina en ult. 24h, Abciximab ult. 7d, Eptifibatide o Tirofiban en ult. 12h. Aleatorización: Aleatorización telefónica. Previamente se debía especificar si se utilizaría Eptifibatide o Abciximab. Se asignó con igualdad y a doble ciego uno de los siguientes ttos: HP + iGP (control), Bival ± iGP. Procedimientos: CRG Dx en 98.4% de pts ICP con dispositivos autorizados Tipo de Estudio Experimental Prospectivo Aleatorizado Doble ciego

11. Objetivos y Diseño Punto Final Primario Compuesto a 30d: Muerte, IM, revascularización repetida urgente o sangrado intrahospitalario. Punto Final Secundario Compuesto a 30d: Muerte, IM, revascularización repetida urgente. Características basales clínicas, angiográficas y técnicas similares, excepto por mayor # de ICP multivaso y de enfermedad de la CD en el grupo de la bivalirudina. Edad media 62.6a. Sangrado >: Intracraneal, intraocular, retroperitoneal. Sangrado visible con  Hb de 3gr/dl o transfusión ≥2[] Sangrado <: Sangrado visible que no cumpla con >.

13. Dosis Heparina No Fraccionada: Heparina sódica: Bolo IV de 65 UI/kg (max. 7000 U). Si el TCA era  225 seg, se administró un bolo extra de 20 U/kg. iGPs: Eptifibatide: 2 bolos de 180 ug/kg separados 10 min y 2 ug/kg/min en BPC durante 18h. Abciximab: 0.25 mg/kg en bolo y 0.125 ug/kg/min (max. 10 ug/min) en BPC durante 12h. Bivalirudina: Bivalirudina: Bolo inicial de 0.75 mg/kg y 1.75 mg/kg/h durante el ICP. Si el TCA era  225 s, se administró un bolo extra de 0.3 mg/kg. (PC media durante 0.73h) Indicaciones para iGP provisional: Cierre abrupto del vaso o de una rama Disección obstructiva Trombo nuevo o sospechado Flujo coronario lento o alterado Embolización distal Estenosis residual persistente Stenting no planeado Isquemia prolongada Inestabilidad clínica

15. HNF vs Bivalirudina OR Bival vs HNF Superioridad sobre HNF: si el 95% superior del IC excluía la unidad IC 95% 0.55-0.84 0.68 OR HNF+iGPs vs HNF OR Bival vs HNF + iGPs No inferioridad respecto a HNF + iGPs: si la Bival conservaba al menos el 50% del beneficio de la HNF + iGPs sobre la HNF, es decir, si el 95% superior del IC era inferior a 0.92 IC 95% 0.74-0.92 0.82 √ OR HNF+iGPs vs HNF (50% del beneficio de HNF + iGPs vs HNF)

16. Razones para iGP provisional en HBF + iGPs y en Bivalirudina: Disección obstructiva (12.7% vs 16.7%) Trombo nuevo o sospechado (17.2% vs 17.1%) Flujo coronario lento o alterado (10.2% vs 11.1%) Estenosis residual persistente (10.2% vs 9.3%) Stenting no planeado (11.5% vs 8.8%) El uso de iGPs fue ciego para el hemodinamista, por lo que si se requería iGPs en el grupo con HNF+iGPs, se administraba placebo.

17. 41s 68s

18. No existen diferencias significativas en relación a la administración de Clopidogrel, entre ambos grupos.

20. El IM es más frecuente en el grupo de la Bivalirudina (0.8% mayor) de forma no significativa, por incremento de IM no Q. El resultado compuesto isquémico es 0.5% mayor en el grupo de la Bivalirudina, sin ser significativo.

21.  Relativa de 41% en sangrados mayores, especialmente en la zona de acceso vascular.

26. Estudio ACUITY (2006) Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy Mayo-X Stone GW et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.

27. Objetivos y Diseño Puntos finales primarios a 30d: Isquemia (muerte, IM y revasc. no planeada) Sangrado > no relacionado a IDAC (hem. intracraneal, intraocular, en zona de punción que requiera intervención, hematoma >5cm,  Hb en 4g sin sangrado externo,  Hb en 3g con sangrado externo, reintervención por sangrado, necesidad de transfusiones). Resultado clínico neto (isquemia + sangrado >) Características basales clínicas, angiográficas y técnicas similares. Edad media 63a.

28. Métodos Población: Pts > 18a + angina > 10m en las ultimas 24h + criterios de SCA de riesgo moderado- alto por el score de TIMI para Angina Inestable Criterios de Exclusión: SCACEST o IM+Shock Diátesis hemorrágica o episodio hemorrágico > en las ult. 2 semanas Trombocitopenia < 100,000 Dep. Creatinina < 30 ml/min Adm. reciente de abciximab, warfarina, fondaparinux, FBL, bivalirudina, 2 o + dosis de HBPM Alergia a drogas del estudio o al iodo, que no se puedan controlar con tratamiento Aleatorización: Aleatorización telefónica en bloques de 6, estratificados de acuerdo al centro y al uso o la intención de administrar una tienopiridina antes del cateterismo. Se asignó con igualdad y de forma abierta uno de los siguientes ttos: HP + iGP (control), Bival + iGP o Bival sóla. Procedimientos: CRG dentro de las 72h post aleatorización. AAS y Clopi 300 al inicio, y luego 100/75. Tipo de Estudio Experimental Prospectivo Aleatorizado Abierto

30. Dosis Heparinas: Heparina sódica: Bolo IV de 60 UI/kg + perfusión de 12 UI/kg/h para alcanzar un TTPa de 50-75 s antes de la CRG y un TCA de 200-250 durante el ICP. ó Enoxaparina: 1 mg/kg SC/12h adm. antes de la CRG. 1 bolo IV adicional de 0.3 mg/kg se adm. antes del ICP si la dosis SC + reciente se adm. hace + de 8h, o un bolo IV adicional de 0.75 mg/kg si la dosis + reciente de adm. hace + de 16h. iGPs: Eptifibatide Tirofiban Abciximab Bivalirudina: Bivalirudina: Se inició antes de la CRG con un bolo IV de 0.1 mg/kg y una perfusión de 0.25 mg/kg/h. Antes del ICP, se adm. un bolo adicional de 0.5 mg/kg y se aumentó la perfusión a 1.75 mg/kg/h. Comentarios: Se suspendieron todos los antitrombóticos al completar la CRG o el ICP, pero podían continuarse a bajas dosis por criterio del operador. No se realizó controles de hemostasia en pts tratados con Enox. o Bival.

35. >24h con Bivalirudina, resultados a 30d (Mediana 45h, rango intercuartil de 28.4 a 69.2) 0.003 <0.001 0.89 P 16.4% 8.9% 9.1% HNF/Enox + iGP 11.4% 3.3% 8.9% Bivalirudina Resultado neto Sangrado > Isquemia

41. Estudio HORIZONS-AMI (2008) Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction Trial. Mayo-X Stone GW. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. NEJM. 2008;358:2218.

42. Evolución del TTO del SCACEST Ver bibliografía en el artículo original: Stone GW. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. NEJM. 2008;358:2218. FBL ICP primario 1,2 Hemorragia y plaquetopenia 3,10,13-15 ,  Mx 15-19 ACTP – Stenting 3-8 iGPs 9-10 ¿Bivalirudina? ¿Efectividad y seguridad?

43. Métodos Población: Pts 18a o + < 12h desde el inicio de sts  ST ≥1mm en 2 o + derivaciones o nuevo BRI o IM post verdadero + ICP primario 123 centros, 11 países, entre Mar 2005 y May 2007 Criterios de Exclusión: Contraindicación a la medicación Uso previo de FBL, Bivalirudina, iGPs, HBPM, Fondaparinux. La HNF sí se permitió. Uso de dicumarínicos Diátesis hemorrágica Coagulopatía HIT Masa intracerebral, malformación AV, ACV hem, ACV o AIT en los ult. 6 m, díficit neurológico Rechazo de transfusiones Sangrado GI o GU en ult. 2 meses Cx mayor en 6 meses previos <100,000 plaquetas Hb < 10 Cx programada Stenting en 30d previos Expectativa de vida <1a Aleatorización: Abierta 1:1, vía telefónica. Procedimientos: CRG emergente + ventriculografía.Triaje y aquellos con indicación de ICP fueron a su vez aleatorizados a stents convencionales vs liberadores de paclitaxel. Los antitrombínicos se suspendieron al terminar el procedimiento, pero podían continuarse a bajas dosis si estaba clínicamente indicado. Tipo de Estudio Prospectivo Aleatorizado Abierto Multicéntrico

44. Objetivos y Diseño Punto Final Primario Compuesto a 30d: Muerte, reinfarto, TVR, ACV o sangrado > Punto Final Primario a los 30d: Sangrado >, no relacionado a cirugía de revascularización Características basales clínicas, angiográficas y técnicas similares, excepto mayor HTA en el grupo de HNF + iGPs. Edad media 60.2a. Sangrado >: Intracraneal, intraocular, retroperitoneal. Sangrado de punción con hematoma > 5cm o que requiera intervención. Sangrado visible con  Hb de 3gr/dl o sangrado no visible con  Hb de 4gr/dl, reintervención por sangrado y transfusión de [].

46. Dosis Heparina No Fraccionada: Heparina sódica: Bolo IV de 60 UI/kg (max. 7000 U). Con bolus posteriores para alcanzar un TCA de 200 a 250s. iGPs: Eptifibatide: 2 bolos de 180 ug/kg separados 10 min y 2 ug/kg/min en BPC durante 18h. Abciximab: 0.25 mg/kg en bolo y 0.125 ug/kg/min (max. 10 ug/min) en BPC durante 12h. Ambos ajustados a la función renal. Bivalirudina: Bivalirudina: Bolo inicial de 0.75 mg/kg y 1.75 mg/kg/h durante el ICP. Si el TCA era  225 s, se administró un bolo extra de 0.3 mg/kg. (PC media durante 0.73h). Si habían recibido previamente HNF, se esperaba 30 minutos para iniciar la bivalirudina. Indicaciones para iGP provisional: Fenómeno de no-reflujo Trombo gigante post-ICP

48. Mortalidad cardiaca: IAM Perforación cardiaca Taponamiento pericárdico Arritmia o alteración de la conducción ACV Complicaciones del procedimiento Cualquiera en la que el origen cardiaco no se pueda descartar

49. Existe un incremento absoluto del 1%, que puede explicarse debido a la activación plaquetaria inducida por ADP antes del máximo efecto de las tienopiridinas 28 o a la actividad residual de la trombina al suspender la bivalirudina. ¿Se podrá mejorar con las nuevas tienopiridinas? ¿Se podrá mejorar prolongando unas horas la PC de bivalirudina? Sólo 2 de las 93 muertes se debieron a trombosis del stent (1 en cada grupo). La suma no cuadra

54. Análisis de la Mortalidad ¿La trombosis subaguda del stent no tuvo mortalidad asociada? ¿De qué murieron los otros 52 pacientes? 4 18 HNF+iGP (muertes) 25 8% 5.54 2.24-13.69 <0.001 238 10.9% 9.12 5.73-14.52 <0.001 Total de casos Mortalidad asociada HR IC 95% p 1 8 Bivalirudina (muertes) Trombosis aguda del stent Sangrado >

59. EVIDENCIAS TRAS LA BIVALIRUDINA: UN FARMACO CON MAYORIA DE EDAD * D. Ernest Spitzer Cano MIR-3 de Cardiología Hospital Universitario Miguel Servet Mayo-X * Witting JI et al. Thrombin-specific inhibition by and slow cleavage of hirulog-1. Biochem J. 1992 May 1;283 ( Pt 3):737-43. New York State Department of Health, Wadsworth Center for Laboratories and Research, Albany, USA. Hirudo medicinalis