1. NEUROIMAGING DELLE DEMENZE Giuseppe Madeddu Susanna Nuvoli (snuvoli@uniss.it) Cattedra di Medicina Nucleare Università degli Studi di Sassari

2. Neuroimaging delle demenze Ruolo

3. Linee Guida sulla diagnosi di demenza e di malattia di Alzheimer * Ufficialmente approvate dalla SIN (2000). SECONDA FASE - FASE DI CONFERMA DIAGNOSTICA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Neuroimaging cerebrale Gli esami di neuroimaging cerebrale dovrebbero essere presi in considerazione in base alle caratteristiche cliniche di presentazione. Sembra comunque ragionevole eseguire un esame CT scan o MRI cerebrale almeno al momento della prima diagnosi. Questo esame è infatti spesso indispensabile per una corretta diagnosi differenziale. Altri esami come la SPECT o la PET, che possono fornire informazioni sullo stato funzionale cerebrale, sono di grande interesse per fini di ricerca e andranno utilizzati all'interno di protocolli di ricerca.

4. Malattie neurodegenerative Ricorso ad un ampio spettro di informazioni che consentano di formulare l’ipotesi diagnostica più probabile e di adottare i protocolli terapeutici più adeguati. Definizione eziopatogenetica “ DEMENZA” Conferma istopatologica

6. dati economici Costo globale complessivo di 315 miliardi di dollari/anno nei paesi avanzati

7. Insufficient diagnostic specificity Need to test early intervention The unprecedented growth of scientific knowledge NEW BIOMARKER FOR AD

8. capacità di valutare in vivo le alterazioni morfologiche, funzionali ed ultrastrutturali tipiche di una determinata patologia, costituendo in tal modo un valido e sicuro supporto al clinico…… …… .. RAZIONALE nell’’utilizzo del neuroimaging in fase di diagnosi iniziale FUNZIONALE (medico nucleare) MORFOLOGICO (radiologico)

9. IMAGING Morfologico Radiologico TC/RMN Elevata risoluzione anatomica

12. MISURE LINEARI DEL SISTEMA VENTRICOLARE E DEI SOLCHI A =ampiezza del III ventricolo B = somma delle distanze più brevi tra nucleo caudato ed estremità anteriore del setto pellucido C = ampiezza dei ventricoli laterali davanti al forame di Monrow D = diametro trasverso minimo dei ventricoli laterali a livello delle celle medie VS(punteggio ventricolare) = A+ B+ C+ D diametro interparietale IMAGING Morfologico Radiologico VALUTAZIONE IN VIVO DELLA ATROFIA CORTICALE TC

13. ……… Nessuna misura lineare di atrofia globale è risultata utile per la diagnosi di demenza. IMAGING Morfologico Radiologico

14. MISURE LINEARI DI ATROFIA REGIONALE Atrofia delle strutture del lobo temporale mediale (MTL: ippocampo,amigdala,corteccia entorinale): IMAGING Morfologico Radiologico VALUTAZIONE IN VIVO DELLA ATROFIA CORTICALE (TC/RM) 1 =ampiezza del corno temporale 2 =altezza dell’ippocampo 3 =ampiezza della fessura coroidale

15. IMAGING Morfologico Radiologico VALUTAZIONE QUANTITATIVA ISPETTIVA DI ATROFIA DEL MTL SCALA che attribuisce un punteggio da 0 a 4 all’atrofia dell’ippocampo (da Scheltens e al.1992) punti ampiezza della fessura ampiezza del corno altezza dell'ippocampo coroidale temporale 0 N N N 1 + N N 2 ++ + - 3 +++ ++ - - 4 +++ +++ - - - Dilatazione del corno temporale=espressione dell'atrofia dell'ippocampo

17. IMAGING Morfologico Radiologico CT o RM (da preferire) Maggiore accuratezza rispetto alle misure lineari Impiego clinico: richiede ACCURATEZZA e RIPRODUCIBILITA' Limite maggiore di queste tecniche : delimitazione della regione di interesse ( ROI) in cui effettuare la misura. Disegno manuale (TRACHING) della ROI su immagini CT/RM ( tecniche semiautomatiche : sono risultate spesso inadatte per la complessità tridimensionale delle strutture esaminate) - tempo - allenamento degli operatori - conoscenza dettagliata dell'anatomia tridimensionale - variabilità tra operatori diversi e per lo stesso operatore Tecniche impiegate solo nei centri di ricerca. MISURE VOLUMETRICHE DI ATROFIA

18. IMAGING Morfologico Radiologico ATROFIA limite Non e' stato possibile definire una “ SOGLIA DI NORMALITA'” che possa fornire elementi di supporto alla diagnosi differenziale tra invecchiamento fisiologico e demenza.

19. IMAGING Morfologico Radiologico Aree di iperintensità di segnale alla RM (TC: leucoaraiosi) substrato patologico incerto Riscontrata: encefalopatia sottocorticale di Binswanger (sempre) demenza multinfartuale (frequentemente) malattia di Alzheimer (spesso) nell'invecchiamento fisiologico (spesso) Diagnosi differenziale tra lesioni di natura vascolare e non: - vascolari : lesioni “confluenti”, irregolari, spesso a sede periventricolare - non vascolari : lesioni “puntate”, piccole, rotondeggianti (dilatazione degli spazi perivasali di Virchow-Robin, aumento di H2O interstiziale) Alterazioni della Sostanza Bianca (immagini RM T2w)

20. IMAGING Morfologico Radiologico

24. Accertamento non invasivo dei livelli di alcuni metaboliti nel tessuto cerebrale: -NAA (acetilaspartato) marcatore della funzione neuronale (si riduce in corso di patologie cerebrali) - MI (mio-inositolo) marcatore della gliosi (glial marker) - Cho (colina) marcatore della proliferazione cellulare di membrana. - Creatinina (Cr) espressione di funzione energetica - Lattato (Lac) presente solo per alterazioni del metabolismo Possibilità di impiegare i livelli di alcuni metaboliti come strumento diagnostico per differenziare la AD dalle altre demenze: - in AD <NAA e >MI -in DFT <NAA e >MI ma in sede diverse Strumento di ricerca. IMAGING Morfologico Radiologico TECNICHE NON CONVENZIONALI Spettroscopia RM

25. IMAGING Morfologico Radiologico TECNICHE NON CONVENZIONALI Jessen F 2008

27. fMRI BOLD activation in the left and right peri-Sylvian areas when listening to dichotic presentations of CV-syllables. The upper row shows activations for the Drug-naive condition, the lower row shows the corresponding activations for the Memantine condition. Bozzali M. Magnetic Resonance Imaging 25 (2007) 969–977

28. Faraci FM, Circ Res. 1993. Yang ST, Neuroreport . 1998. Brenman JE Cell. 1996 Ma….. Condizione irreversibile Regioni ippocampali in AD (atrofia) MRI: Rilievo morfologico di morte neuronale nella sede iniziale di malattia.

29. Insufficient diagnostic specificity Need to test early intervention The unprecedented growth of scientific knowledge NEW BIOMARKER FOR AD

30. IMAGING FUNZIONALE MEDICO-NUCLEARE Precocità biochimica

31. IMAGING Funzionale Medico-Nucleare Faraci FM, Circ Res. 1993. Yang ST, Neuroreport . 1998. Brenman JE Cell. 1996

32. IMAGING Funzionale Medico- Nucleare PET/SPET : prima di MRI strutturale convenzionale… In quanto consente rilievo precoce di danno funzionale, prima della morte neuronale, sia nella sede iniziale di malattia che e a distanza nelle efferenze sinaptiche…….. monitoraggio della progressione di malattia

33. La PET con 18FDG e la SPECT di perfusione con 99mTcHMPAO consentono lo studio del METABOLISMO NEURONALE BASALE IMAGING Funzionale Medico- Nucleare Brenman JE J Neurosci . 1996. Perea G, J neural Transm. 2005. Zonta M, Nat Neurosci . 2003. fMRI: valuta i picchi di attivazione metabolica ……… Il 95% della Energia viene consumata quando il cervello è teoricamente a riposo ovvero quando i neuroni comunicano continuamente nella c.d. funzione di plasticità sinaptica Solo il 5% viene consumato durante attivazione a seguito di task specifici PET/SPET: prima di MRI funzionale

34. IMAGING Funzionale Medico- Nucleare inoltre rispetto a Neuroimaging strutturale esiste un altro parametro valutabile: Intensità di captazione del radiofarmaco Nelle immagini fisiologiche tomografiche la densità di informazione (intensità di colore o di grigio) è una funzione NOTA del parametro fisiologico in esame: MISURA di concentrazione del radiofarmaco

35. Voxel-Based Correlation between Coregistered Single-Photon Emission Computed Tomography and Dynamic Susceptibility Contrast Magnetic Resonance Imaging in Subjects with Suspected Alzheimer Disease. To compare SPECT and MRI in a cohort of patients examined for suspected dementia, including patients with no objective cognitive impairment (control group), mild cognitive impairment (MCI), and Alzheimer disease (AD). Cavallin L, Acta Radiol. Oct. 2008 SPECT remains superior to DSC-MRI in differentiating normal from pathological perfusion, and DSC-MRI could not replace SPECT in the diagnosis of patients with Alzheimer disease.

36. IMAGING Funzionale Medico- Nucleare inoltre rispetto a Neuroimaging strutturale esiste un altro parametro valutabile: Intensità di captazione del radiofarmaco Nelle immagini fisiologiche tomografiche la densità di informazione (intensità di colore o di grigio) è una funzione NOTA del parametro fisiologico in esame: MISURA di concentrazione del radiofarmaco

37. Insufficient diagnostic specificity Need to test early intervention The unprecedented growth of scientific knowledge NEW BIOMARKER FOR AD

39. NEUROIMAGING FUNZIONALE specifico stato funzionale della cellula e.g. metabolismo cerebrale regionale, flusso cerebrale regionale INNOVAZIONE FARMACOLOGICA PET 1. 18F-Deossi Glucosio -> target: metabolismo del glucosio cerebrale SPECT 2. 99m-Tc HMPAO -> target: flusso cerebrale regionale

40. 18FDG-PET (tomografia ad emissione di positroni) Il [18F]-Fluorodesossiglucosio è un analogo marcato del glucosio il quale, in quanto tale, si accumula nelle cellule con elevato metabolismo glucidico, quali appunto le cellule del SNC. Una volta incorporato all’interno delle cellule, l’FDG va incontro ad un processo di fosforilazione da parte di una esochinasi, trasformandosi in FDG-6-fosfato; sotto questa forma il radiofarmaco non rappresenta un substrato per la glicolisi e non viene quindi metabolizzato, rimanendo intrappolato all’interno delle cellule per un tempo sufficientemente lungo da consentire l’acquisizione delle immagini tomografiche.

41. 18FDG-PET

45. Informazioni: sulla fisiopatologia del sistema di perfusione e di metabolismo conseguenti alle variazioni patologiche della struttura bio-molecolare delle cellule nervose Malattia di Alzheimer Demenza fronto-temporale Demenza cerebro-vascolare ……… Radiofarmaci per l’Imaging Funzionale 18FDG PET e 99mTcHMPAO SPECT

46. specifica funzione/espressione cellulare e.g. recettori, attività di sintesi, espressione genica NEUROIMAGING BIO-MOLECOLARE INNOVAZIONE FARMACOLOGICA PET 1. 18F DOPA ->target: studio della attività della DOPA decarbossilasi SPECT 2. 123I-DaTSCAN (123I IOFLUPANO) -> target: trasportatore della dopamina nelle terminazioni pre-sinaptiche delle fibre nigro-striatali 3. 123I-IBZM -> target: recettori post-sinaptici striatali D2

47. Studio della attività della DOPA decarbossilasi La 18F DOPA dopo la somministrazione viene captata dalle proiezioni dopaminergiche nigrostriatali dove viene successivamente metabolizzata a dopamina e concentrata nelle vescicole presinaptiche. L’accumulo del 18F nei gangli della base rilevato mediante PET, riflette quindi l’attività della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici in funzione della densità delle terminazioni sinaptiche striatali contenenti tali enzimi. (Brucke T. et all; J. Neurol. 2000) Sebbene la 18F DOPA non consenta di misurare direttamente la capacità endogena di sintesi della dopamina, correla in maniera estremamente precisa con la concentrazione di dopamina intracellulare come dimostrato da studi postmortem (Snow B 1993; Pate BD 1993) 18F DOPA PET

48. 18F DOPA PET Diagnosi di Malattia di Parkinson

49. integrità fibre dopaminergiche pre-sinaptiche SPECT 123I-DaTSCAN recettori striatali post-sinaptici D2 SPECT 123I-IBZM Studio SPECT della sinapsi dopaminergica nigrostriatale compromissione delle vie striatonigriche nei pazienti con forme neurodegenerative complesse

51. Radiofarmaci recettoriali del versante pre-sinaptico: 123I Ioflupano normale patologico

53. Normale (MP) Atrofia multisistemica Radiofarmaci recettoriali postsinaptici 123I IBZM

59. 2. Presenza ed entità del deficit colinergico [123I]-iodobenzovesamicol ([123I]-IBVM) In Vivo [125I]-Iodobenzovesamicol Binding Reflects Cortical Cholinergic Deficiency Induced by Specific Immunolesion of Rat Basal Forebrain Cholinergic System Dietlind S. Nuclear Medicine & Biology; 2000

61. Miglioramento Hardware (SPECT/PET): incremento risoluzione spaziale delle immagini funzionali (2.5 – 5.5 mm) INNOVAZIONE TECNOLOGICA:

62. Analisi delle immagini funzionali concepite come volumi Miglioramento Software (SPECT/PET) Voxel = valore numerico (concentrazione; es. ml/min/gr) del rCBF, metabolismo, captazione recettoriale

64. Analisi Semiquantitativa delle Immagini di Metabolismo e Flusso: Statistical Parametric Mapping ( SPM) Del Sole et a EJNM 2008l Statistical parametric maps appear to be considerably more reliable than simple visual interpretation of 99mTc-HMPAO images Kemp PM. 2005

65. NEUROGAM Analisi Semiquantitativa delle Immagini di Metabolismo e Flusso: …… ..applying the Talaraich technique (NEUROGAM, SEGAMI Corporation) which renders the single brain volume into a normalized one and allows a voxel by voxel comparative analysis with a normal age matched control group; quantitative analysis, expressed as Standard Deviation (SD) below the normal mean for age group…… (Nuvoli S. 2008)

66. Analisi semiquantitativa delle immagini dei DAT nigro-striatali

67. Analisi semiquantitativa delle immagini dei DAT nigro-striatali neurotrans3D

68. Insufficient diagnostic specificity Need to test early intervention The unprecedented growth of scientific knowledge Neuroimaging funzionale NEW BIOMARKER FOR AD Non esiste vento favorevole per il marinaio che non sa dove andare Seneca