1. Susanna Nuvoli Cattedra di Medicina Nucleare Università degli Studi di Sassari Neuroimaging nella diagnosi differenziale dei Parkinsonismi

2. Il sintomo “Parkinsonismo” è sicuramente comune ad un vasto numero di disordini neurodegenerativi con prognosi e terapie differenti tra loro. However, only approximately 75% of parkinsonian patients prove to have PD at autopsy (Hughes et al., 1992). The most common alternative diagnoses include multiple system atrophy (MSA), progressive supranuclear palsy (PSP), and corticobasal degeneration (CBGD) (Litvan, 1999). The precise differential diagnosis of parkinsonian syndromes is important because prognosis (Wenning et al., 1997) and treatment options (Tintner and Jankovic, 2002; Wenning et al., 2003) can differ substantially for PD and its clinical variants. However, differentiating parkinsonian syndromes by clinical means has proved unsatisfactory, especially early on in the course of the disease (Hughes et al., 2002; Litvan et al., 1998; Osaki et al., 2002). A variety of methods have been employed to improve the accuracy of differential diagnosis in patients with parkinsonism. (Eckert et al., 2004)

4. NEUROIMAGING FUNZIONALE (medico nucleare) PET (positron emission tomography) SPECT (single photon emission computed tomography) Metabolismo 18 FDG Recettoriali pre e post sinaptici Perfusione 99mTc HMPAO Recettoriali pre (123I Ioflupano) e post sinaptici (123I IBZM)

5. A number of studies using PET imaging with [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) have described characteristic patterns of glucose metabolism in patients with PD (Eidelberg et al., 1994; Moeller et al., 1999), MSA (Antonini et al., 1998; Eidelberg et al., 1993; Taniwaki et al., 2002), PSP (Blin et al., 1990; Foster et al., 1988), and CBGD (Blin et al.,1992; Eidelberg et al., 1991; Laureys et al., 1999). Corteccia frontale PSP Blin J 1990 Foster 1997 Leenders KL 1988 Piccini P 2001 Nucleo lenticolare cervelletto MSA Antonini A 1997 Eidelberg D 1993 Otsuka M 1996 Aree frontali laterali Paracentrali, parietali Nucleo lenticolare, talamo, ponte, cervelletto PD Eidenberg D 2000 Feigin A 2001 Riduzione del metabolismo del glucosio Aumento del metabolismo del glucosio

6. To explore the utility of FDG PET in the ascertainment of single cases, we determined whether blinded scan interpretation was concordant with the ultimate clinical diagnosis (135 pts). We found that blinded computer assessment agreed with clinical diagnosis in 92.4% of all subjects (97.7% early PD, 91.6% late PD, 96% MSA, 85% PSP, 90.1% CBGD, 86.5% healthy control subjects).Concordance of visual inspection with clinical diagnosis was achieved in 85.4% of the patients scanned (88.4% early PD, 97.2% late PD, 76% MSA, 60% PSP, 90.9% CBGD, 90.9% healthy control subjects). Characteristic glucose metabolism patterns of parkinsonian syndromes, defining features are used for classification of “SPM-supported diagnosis” of single patients

11. This study demonstrates that FDG PET performed at the time of initial referral for parkinsonism accurately predicted the clinical diagnosis of individual patients made at subsequent follow-up.

12. NEUROIMAGING FUNZIONALE (medico nucleare) PET (positron emission tomography) SPECT (single photon emission computed tomography) Metabolismo 18 FDG Recettoriali presinaptici e post sinaptici Perfusione 99mTc HMPAO Recettoriali pre (123I Ioflupano) e post sinaptici (123I IBZM)

13. Presinaptici Studio della attività della DOPA decsarbossilasi La 18F DOPA dopo la somministrazione viene captata dalle proiezioni dopaminergiche nigrostriatali dove viene successivamente metabolizzata a dopamina e concentrata nelle vescicole presinaptiche. L’accumulo del 18F nei gangli della base rilevato mediante PET, riflette quindi l’attività della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici in funzione della densità delle terminazioni sinaptiche striatali contenenti tali enzimi. (Brucke T. et all; J. Neurol. 2000) Sebbene la 18F DOPA non consenta di misurare direttamente la capacità endogena di sintesi della dopamina, correla in maniera estremamente precisa con la concentrazione di dopamina intracellulare come dimostrato da studi postmortem (Snow B 1993; Pate BD 1993)

14. Nei primi casi di emiparkinsonismo studiati con la 18F DOPA PET di vecchia generazione si vide che la captazione del tracciante era normale nei due nuclei caudati e ridotta nei nuclei putamen con prevalenza del lato opposto al deficit motorio (Burn DJ 1994) Questo quadro venne considerato del tutto caratteristico e in grado di discriminare il 100% dei pazienti affetti da malattia di Parkinson idiopatica anche in fase iniziale rispetto ad un gruppo di controllo, correlando con la severità della malattia e consentendo di valutare la progressione e la efficacia della terapia post trapianto. (Morrish P.H. 1995; Sawgle G.V. 1994)

16. NEUROIMAGING FUNZIONALE (medico nucleare) PET (positron emission tomography) SPECT (single photon emission computed tomography) Metabolismo 18 FDG Recettoriali presinaptici e post sinaptici Perfusione 99mTc HMPAO Recettoriali pre (123I Ioflupano) e post sinaptici (123I IBZM)

18. una più alta sensibiltà della SPECT con 123I FPCIT nei confronti della PET con 18F DOPA nella diagnosi di malattia di Parkinson con tutti i vantaggi che ne derivano Facile accesso Ampia diffusione Costi contenuti

19. NEUROIMAGING FUNZIONALE (medico nucleare) PET (positron emission tomography) SPECT (single photon emission computed tomography) Metabolismo 18 FDG Recettoriali pre e post sinaptici Perfusione 99mTc HMPAO Recettoriali pre (123I Ioflupano) e post sinaptici (123I IBZM)

22. Studio multicentrico europeo (trial clinico fase III) per la valutazione della efficacia clinica del 123I FP CIT (161 PD; 25 TE; 35 N) (SPECT) 123I FP CIT (IOFLUPANO) 123I DaT SCAN ® Benamer TS , Mov Disord 2000

23. Schillaci O , Nucl Med Commun 2005 123I-FP-CIT semi-quantitative SPECT detects preclinical bilateral dopaminergic deficit in early Parkinson's disease with unilateral symptoms 21 casi di PD iniziale non trattati Una riduzione significativa (P<0.001) del binding striatale è stata inoltre riscontrata ipsilateralmente al lato clinicamente affetto (S/O: -31%; C/O: -28%; P/O: -33%) Nuvoli S , Quart J Nucl Med Mol Imaging 2004 123I FP-CIT SPECT: a new diagnostic tool method for Parkinson disease 70 casi globali 43 PD in stadio iniziale In 27 casi riduzione della fissazione e del rapporto di captazione (p<0.001) in un solo putamen concordante con lato clinicamente affetto In 16 casi riduzione della fissazione e del rapporto di captazione nei due putamen nonostante il dato clinico di monolateralità Nuvoli S , Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005 123I FP-CIT SPECT usefulness in early stage Parkinson’s disease 121 pz con sospetto clinico di PD iniziale In 28 casi riduzione statisticamente significativa (p>0.0001) rispetto ai controlli normali, sia della captazione che del binding (P/O), bilaterale rispetto al dato clinico di monolateralità Nuvoli S , 2006 123I FP-CIT SPECT usefulness in early stage Parkinson’s disease 121 pz con sospetto clinico di PD iniziale In 28 casi riduzione statisticamente significativa (p>0.0001) rispetto ai controlli normali, sia della captazione che del binding (P/O), bilaterale rispetto al dato clinico di monolateralità

24. Tremore essenziale Accurate differentiation of parkinsonism and essential tremor using visual assessment of [123I]-FP-CIT SPECT imaging: the [123I]-FP-CIT study group ( 185 pts) Benamer TS, Mov Disord 2000 Sensitivity: 97% Specificity: 100% 123I FP-CIT

26. Tremore essenziale F 56 aa Tremore AS sn da 1aa RMN ndr Nessuna terapia Nuvoli S.

27. Malattia di Parkinson M 67 aa Tremore AS sn da 18 mesi RMN ndr Nessuna terapia Nuvoli S.

29. Demenza a corpi di Lewy

31. Studio prospettico su 10 pazienti con valutazione istopatologica post mortem controllo PD AD LBD 50% Diagnosi clinica 90% 1 caso discordante per infarto a livello dello striato 123 FP-CIT SPECT Accuratezza diagnostica

32. Neurology 2005

33. Sens: 77.7% Spec: 90.4% PPV: 82.4% NPV: 87.5% Acc: 85.7%

34. 12 probable LBD 22 possible LBD Pathological SPECT 8/12 (67%) Normal SPECT 4/12 (33%) 2/22 (9%) 20/22 (91%) Consortium on LBD international Workshop Criteria;1996 e 2005 LBD AD 34 pts con RMN/TC non significativa 123I Ioflupane SPECT proved a useful tool to clarify unclear cognitive disorder conditions giving more information than clinical parameters. The procedure was determinant in the differential diagnosis between LBD and non LBD dementia in our cases, permitting to early perform the most appropriate treatment. S. Nuvoli 2008

35. 99m Tc HM-PAO SPECT Valutazione qualitativa: sezioni transassiali 99m Tc HM-PAO SPECT Valutazione quantitativa Posteriore Anteriore Laterale sn Laterale dx MTV: soglia 67% 99m Tc HM-PAO SPECT

36. Lewy body Dementia Analisi semiquantitativa p/o dx: 3,38 c/o dx: 4,07 p/o sn: 3,07 c/o sn: 4,38 Valutazione qualitativa: sezioni transassiali 123 I FP-CIT SPECT

37. MTV: soglia 67% Posteriore Anteriore Laterale sn Laterale dx 99m Tc HM-PAO SPECT AD 99m Tc HM-PAO SPECT Valutazione qualitativa : sezioni transassiali 99m Tc HM-PAO SPECT Valutazione quantitativa

38. Alzheimer’s Dementia Analisi semiquantitativa p/o dx: 12,7 c/o dx: 11,99 p/o sn: 11,4 c/o sn: 15,11 Valutazione qualitativa: sezioni transassiali 123 I FP-CIT SPECT

40. NEUROIMAGING FUNZIONALE (medico nucleare) PET (positron emission tomography) SPECT (single photon emission computed tomography) Metabolismo 18 FDG Recettoriali pre e post sinaptici Perfusione 99mTc HMPAO Recettoriali pre (123I Ioflupano) e post sinaptici (123I IBZM)

41. SPECT imaging of dopamine D2 receptor with 123I-IBZM…. Tatsch K , Nucl Med Comm Aug 1991 Rapporto gangli della base/corteccia frontale significativamente (p<0.001) ridotto nei casi di parkinsonismo rispetto ai controlli normali e ai casi di malattia di Parkinson idiopatica Radiofarmaci recettoriali post-sinaptici : 123I IBZM 123I iodobenzamide 52 casi con disturbi del movimento e 10 Controlli normali 83% 100% specificità sensibilità

42. M. di Parkinson Atrofia multisistemica Radiofarmaci recettoriali postsinaptici : 123I IBZM

43. Diagnosi Differenziale con i Parkinsonismi Atipici DaTSCAN IBZM DaTSCAN IBZM

44. NEUROIMAGING FUNZIONALE (medico nucleare) PET (positron emission tomography) SPECT (single photon emission computed tomography) Metabolismo 18 FDG Recettoriali pre e post sinaptici Perfusione 99mTc HMPAO Recettoriali pre (123I Ioflupano) e post sinaptici (123I IBZM)

45. Nonostante il notevole interesse scaturito dalla introduzione dei nuovi radiofarmaci recettoriali i tradizionali studi SPECT di perfusione mantengono un ruolo ancora importante anche agli sviluppi tecnologici che hanno consentito valutazioni più accurate e precise

47. 33 pazienti con disturbi del movimento e cognitivi associati 123I Ioflupano SPECT 99mTc HM-PAO SPECT 12 5 8 4 3 1 Malattia di Parkinson avanzata (PD) Parkinsonismo (P) Malattia di Alzheimer avanzata (AD) Demenza a corpi di Lewy (LDB) Catatonia psichiatrica (PC) Tremore vascolare ( VT)

48. Sospetto clinico di demenza in un paziente di 74 aa con malattia di Parkinson avanzata (HH: 2.5) RMN: atrofia corticale e sottocorticale MMSE: 27/30 Sospetto clinico di demenza in un paziente di 72 aa con malattia di Parkinson avanzata (HH: 2.5) RMN: atrofia corticale e sottocorticale MMSE: 25/30 Conclusione: Conferma del sospetto clinico di demenza e malattia di Parkinson avanzata Conclusione: malattia di Parkinson in assenza di disturbi cognitivi (pseudodemenza)

49. Sospetto deficit dopaminergico nigrostriatale in una paziente di 75 aa con demenza di Alzheimer avanzata (MMSE:18.7) che presenta recente comparsa di bradicinesia e modesto tremore a riposo all’arto superiore destro RMN: atrofia corticale e sottocorticale Conclusione: Malattia di Alzheimer in assenza di coinvolgimento delle vie nigrostriatali

50. Sospetta degenerazione corticobasale in un paziente di 68 aa che riferisce la comparsa di rallentamento ideomotorio, aprassia, bradicinesia e turbe della deambulazione ingravescenti RMN: esigui focolai gliosici su base microvascolare nella sostanza bianca frontale e modica atrofia Conclusione Conferma della diagnosi clinica di degenerazione cortico-basale

52. Da quanto esposto finora si evince che la Medicina Nucleare rappresenti un utile strumento per il clinico in quanto consente di valutare in vivo la presenza di alterazioni neurologiche funzionali, metaboliche e biochimiche con elevata accuratezza diagnostica ed in una fase precoce di malattia. Tale necessità è scaturita dalla considerazione che i criteri clinici attualmente utilizzati per la diagnosi di demenza presentano un’accuratezza diagnostica ed una specificità non sempre ottimale a fronte di un previsto progressivo aumento sia della incidenza che della prevalenza di queste patologie.

53. La conseguente ricaduta economica con il previsto aumento dei costi globali di gestione è un altro aspetto fondamentale che giustifica il notevole interesse dei ricercatori nei confronti di un possibile “biomarker” di demenza che sia precoce, sensibile e specifico. Tale biomarker deve essere in grado sia di identificare la patologia precocemente prima della manifestazione clinica dei sintomi, allo scopo di instaurare adeguate terapie neuroprotettive, che di differenziare tra loro le diverse forme neurodegenerative per instaurare corretti protocolli terapeutici. Il biomarker rappresenta quindi un importante “parametro” la cui misura è indice di un determinato processo biologico, in condizioni di normalità e di patologia, e delle modificazioni a cui esso va incontro dopo una terapia.

54. Neuroimaging funzionale, per le sue caratteristiche di sensibilità e specificità è idoneo ad indagare i livelli più precoci di una malattia (I-II-III) in fase preclinica, con conseguenti ricadute terapeutiche

55. Il neuroimaging medico nucleare, sia funzionale che biomolecolare, è in grado, attraverso la somministrazione dei radiofarmaci in concentrazioni pico/nano-molari, di rilevare e riprodurre in forma di immagini le variazioni dei segnali e processi metabolici e biomolecolari senza interferire con il sistema biologico in esame. In tal modo può quindi fornire una informazione sensibile e specifica già in una fase preclinica della malattia con le conseguenti ricadute sulla diagnosi iniziale e sulla successiva gestione.

56. Una stretta collaborazione tra clinici e medici nucleari, nell’ambito di un approccio multi-disciplinare alle demenze è sicuramente la condizione più favorevole per arrivare a diagnosi meno incerte, a terapie più idonee e a follow up più accurati.