軽症Covid-19の治療薬のまとめ20211229

軽症Covid-19への
治療薬
2021/12/29
山本舜悟

薬剤剤形
腎機能正常な
成人投与量
発症から
投与まで
有効性使用上の注意
モルヌピラビル
（リボヌクレオシド
アナログ）
ラゲブリオ®
200mg
カプセル
800mg,
1日2回，
5日間内服
5日間以内
29日目までの入院または
死亡リスク30％減少
(6.8% vs 9.7%)
（MOVe-OUT trial,
PMID: 34914868）
・カプセル大きめ（脱カプセル
不可，簡易懸濁不可）
・催奇形性，妊婦へは禁忌
・変異原性の懸念
・特例承認（公費負担）
　文書で同意取得要
Nirmatrelvir/
リトナビル
（3CLプロテアーゼ
阻害）
Paxlovid®
300mg/
100mg，
1日2回，
5日間内服
5日間以内
29日目までの入院または
死亡リスク88％減少
(0.8% vs 6.3%)
（EPIC-HR trial, 論文未出版）
・未承認
・CYP3A4を介する薬物相互
作用
ソトロビマブ
（モノクローナル
抗体）
ゼビュディ®
点滴静注薬
500mg
500mg
単回点滴静注
1週間程度
（早い方が効果が
期待できる）
29日目までの
全入院85％減少 (1% vs 7%)
(COMET-ICE,
PMID: 34706189)
・infusion reaction
・オミクロンにもおそらく有効
・特例承認（公費負担）
　文書で同意取得要
レムデシビル
（RNA依存性RNA
ポリメラーゼ阻害）
ベクルリー®
点滴静注液
100mg
初日200mg，
2-3日目
100mgの
計3日間投与
（中等症以上で
は5～10日間投
与）
7日間以内
（中等症以上では
制限はなし）
28日間のCovid-19関連入院
または全死亡
87％減少 (0.7% vs 5.3%)
（ハザード比0.13）
（PINETREE trial,
PMID: 34937145）
・保険適用（公費負担），
文書での同意取得は不要
・効能又は効果に関連する注意
「SARS-CoV-2による肺炎を
有する患者を対象に投与を行う
こと」
軽症Covid-19への治療薬のまとめ（2021年12月29日時点）
（すべて重症化リスクがある人が対象）

（ラゲブリオ®）
• ウイルスのRNAポリメラーゼを標的に，ウイルス増殖の際
のコピーエラーを起こさせることによって増殖を阻害する
• 2021年12月24日特例承認
- 効能：SARS-CoV-2による感染症
　18歳以上に1回800mg，1日2回，5日間経口投与
- 発症5日間以内に投与
- 妊婦および妊娠の可能性のある女性には禁忌
- 患者又は代諾者に十分に説明し，文書による同意を得て
から投与

MOVe-OUT trial
Jayk Bernal A, et al. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116044.

MOVe-OUT trial
• P：ワクチン未接種で，Covid-19が確定し，1つ
以上の重症化リスク因子のある，軽症から中等症
で，発症5日間以内の患者が対象
• I：モルヌピラビル 800mg，1日2回，5日間内服
• C：プラセボ
• O：29日目までの入院または死亡

重症化リスク因子
•61歳以上
•活動性の癌
•慢性腎臓病（透析患者
及び eGFR <30mL/
min/1.73m2の患者
は本試験の対象から除
外）
•慢性閉塞性肺疾患
•固形臓器移植後免疫抑
制状態
•肥満(BMI 30kg/m2
以上)
•重篤な心疾患(心不全、
冠動脈疾患又は心筋症)
•鎌状赤血球症
•糖尿病　

代謝，排泄
• N-ヒドロキシシチジン（NHC）のプロドラッグで，全
身循環に到達する前に主要代謝物であるNHCへ加水分
解される。NHCは内因性ピリミジンの代謝経路と同じ
経路でウリジン及びシチジンへ代謝され，消失する。
• 腎機能障害患者：主な消失経路は腎排泄ではないため腎
機能障害がこれらの排泄に影響を及ぼす可能性は低い。
MOVe-OUT試験では重度腎機能障害患者（eGFR
<30mL/min/1.73m2未満）又は透析患者は除外さ
れていたが，腎障害は投与禁忌ではない。
ラゲブリオ®カプセル200mg　添付文書

薬物相互作用
• モルヌピラビル及びNHCは主要な薬物代謝酵素及
びトランスポーターの基質ではない。
• また、モルヌピラビル及びNHCは主要な薬物代謝
酵素及びトランスポーターに対する阻害作用又は誘
導作用を示さなかった。

一次エンドポイント
29日目までの入院または死亡
数値軸
0%
4%
8%
12%
16%
20%
中間解析全体解析
9.7%
14.1%
6.8%
7.3%
モルヌピラビルプラセボ
28/385 53/377 48/709 68/699
6.8％低下
95％CI: 2.4-11.3;
片側P値 = 0.0012*
3.0％低下
95％CI: 0.1-5.9
片側P値 = 0.0218
*事前設定された中間解析での試験中止基準（片側P値 <0.0092）
予定組み入れ患者数1550人
の半分が29日目まで経過
フォローされた時点で事前
計画された中間解析を実施
→事前設定された
優越性基準をクリアし，
その後の試験組み入れは終了
（中間解析中に参加した集団
は29日目までフォロー）

中間解析集団
組み入れ期間：
2021/5/7-2021/8/5
中間解析後集団
2021/8/6-2021/10/2
全体
2021/5/7-2021/10/2
モルヌピ
ラビル
プラセボ
モルヌピ
ラビル
プラセボ
モルヌピ
ラビル
プラセボ
29日目までの
入院または死亡
28/385
(7.3%)
53/377
(14.1%)
20/324
(6.2%)
15/322
(4.7%)
48/709
(6.8%)
68/699
(9.7%)
29日目まで死亡 0 (0%)
8/377
(2.1%)
1/324
(<1%)
1/322
(<1%)
1/709
(<1%)
9/699
(1.3%)
中間解析中に組み入れられた集団では有効性が逆転
Farley J. FDA Introductory Remarks Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting November 30, 2021
https://www.fda.gov/media/154473/download (accessed December 27, 2021).

一次エンドポイント
29日目までの入院または死亡
数値軸
0%
4%
8%
12%
16%
20%
中間解析全体解析
9.7%
14.1%
6.8%
7.3%
モルヌピラビルプラセボ
28/385 53/377 48/709 68/699
6.8％低下
95％CI: 2.4-11.3;
片側P値 = 0.0012*
3.0％低下
95％CI: 0.1-5.9
片側P値 = 0.0218
*事前設定された中間解析での試験中止基準（片側P値 <0.0092）

−10
−20 10
0 20
Placebo Better
Molnupiravir Better
Sex
Female
Male
Days since onset of symptoms
≤3
>3
Baseline Covid-19 severity
Mild
Moderate
Baseline SARS-CoV-2 nucleocapsid antibody status
Positive
Negative
Risk factors for severe Covid-19
>60 yr of age
Obese
Diabetes mellitus
Serious heart condition
Race
American Indian or Native American
Asian
Black
White
Baseline SARS-CoV-2 qualitative assay
Detectable
Undetectable
Unknown
Absolute Risk Reduction (95% CI)
Subgroup Molnupiravir Placebo
16/379
32/330
25/339
23/370
19/395
29/311
5/136
39/541
12/118
29/535
17/107
8/86
18/207
7/25
10/157
29/556
45/614
0/54
3/41
27/344
41/355
28/335
40/364
27/376
40/321
2/146
64/520
16/127
46/507
17/117
9/78
21/199
7/23
15/142
54/573
61/613
0/51
7/35
no. of events/no. of participants percentage points
−30
−3.6 (−7.4 to −0.2)
−1.9 (−6.5 to 2.8)
−1.0 (−5.2 to 3.2)
−4.8 (−9.0 to −0.7)
−2.4 (−5.9 to 1.0)
−3.1 (−8.1 to 1.8)
2.3 (−1.7 to 7.1)
−5.1 (−8.8 to −1.6)
−2.4 (−10.6 to 5.8)
−3.7 (−6.9 to −0.5)
1.4 (−8.2 to 11.1)
−2.2 (−12.4 to 7.5)
−1.9 (−7.8 to 4.0)
−2.4 (not calculated)
−4.2 (−11.1 to 2.2)
−4.2 (−7.3 to −1.2)
−2.6 (−5.8 to 0.5)
0.0 (−7.1 to 6.7)
−12.7 (−29.9 to 2.9)
SARS-CoV-2抗体陽性（既感染）者では
プラセボ群の重症化リスクが低いため差がない

• 中間解析の時点で有効性が確認されたものとして臨床
試験としてはこの時点で終了
• 中間解析の時点で，入院または死亡の相対リスク
50％低下→最終的には30％低下に
• 中間解析以降の組み入れ集団でモルヌピラビル群のイ
ベント発生はほぼ変わらないが，プラセボ群のイベン
ト発生が減ったことが大きい（中間解析以降の組み入
れ集団は女性，既感染，ベースラインでウイルス量低
値がプラセボ群で少しずつ多かったことが原因か？）

モルヌピラビル　副作用
• 下痢，悪心，浮動性めまい，頭痛：1～5％
• 嘔吐，発疹，蕁麻疹：1％未満
• 中毒性皮疹：頻度不明
• 臨床試験で有害事象の発生はプラセボと大差なし

変異原性の可能性
• モルヌピラビルはウイルスがコピーする際にエラー
を起こさせる作用機序のため，宿主である哺乳類の
細胞にも変異原性を持つかもしれないことが指摘さ
れている
• 臨床的にどのような意味があるかは不明
Shuntai Zhou, et al β-D-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is
Also Mutagenic To Mammalian Cells, The Journal of Infectious Diseases. 2021; 224: 415‒419.

動物実験で催奇形性あり
• 妊婦，
妊娠している可能性のある女性　には禁忌
• 妊娠する可能性のある女性について，この薬を服用
中および服用終了後最低4日間は適切な避妊を行う
ラゲブリオ®カプセル200mg　
「妊娠している女性，妊娠している可能性のある女性，又は妊娠する可能性のある女性」
への投与に関するお願い

Nirmatrelvir/リトナビル
（Paxlovid®）
• SARS-CoV-2のメインプロテアーゼ（Mpro，
3CLプロテアーゼともいう）を阻害する
• 国内未承認，論文未発表（2021/12/28時点）

EPIC-HR trial
二重盲検化プラセボ対照ランダム化試験
• P：Covid-19が確定し，1つ以上の重症化リスク
因子のある，発症5日間以内の外来患者が対象
（ワクチン接種者，既感染者は除外）
• I：nirmatrelvir300mg/リトナビル
100mg，1日2回，5日間内服
• O：28日間のCovid-19関連の入院または全死亡

重症化リスク因子
•60歳以上
•糖尿病
•肥満（BMI >25）
•慢性肺疾患（喘息含む）
•現在喫煙者
•免疫不全疾患，免疫抑制
剤治療中
•心血管疾患
•高血圧症
•鎌状赤血球症
•神経発達障害
•活動性の癌
•医療デバイス利用者（気
管切開，胃瘻，陽圧換気
など）

EPIC-HR trial
FACT SHEET FOR HEALTHCARE PROVIDERS: EMERGENCY USE AUTHORIZATION FOR PAXLOVIDTM

SARS-CoV-2抗体陽性者，中和抗体投与（予定含む）者
ではプラセボ群の重症化リスクが低いので差が小さい

Paxlovidは
薬物相互作用に注意
• 抗HIV薬であるリトナビル少量との合剤
（と言ってもリトナビルの抗HIV作用は弱く，他の抗HIV薬の濃度を維持
するために併用する→リトナビルブースト）
• PaxlovidはCYP3A4によって代謝される
• CYP3A4を阻害するリトナビルと併用することで血中濃度を
長く維持できる
→CYP3A4で代謝される薬剤（たくさん！）との併用に注意
• 重症化リスクの高い高齢者，基礎疾患のある患者は多剤を服用
している可能性が高く，投与したい人に投与しにくいジレンマ

ソトロビマブ（ゼビュディ®）
二重盲検プラセボ対照ランダム化試験
COMET-ICE
• P：18歳以上で，Covid-19が確定し，症状があ
り，1つ以上の重症化リスクのある，発症5日間以
内の外来患者
• I：ソトロビマブ500mg，点滴静注
• O：29日目までの入院（24時間以上）または死亡
Gupta A, Gonzalez-Rojas Y, Juarez E, Crespo Casal M, Moya J, Falci DR, et al. Early Treatment for
Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab. N Engl J Med 2021;385:1941‒50.

プライマリーアウトカム：24時間以上の入院または死亡
アウトカム
ソトロビマブ
N=291
プラセボ
N=292
29日目までの全入院
3(1%) 21(7%)
相対リスク減少 85％
(97.24%CI 44-98; P=0.002)
29日目までの全死亡 0 1

有害事象（安全性解析集団）
イベント
ソトロビマブ
N=430
プラセボ
N=438
何らかの有害事象 73 (17%) 85 (19%)
重篤な有害事象 7 (2%) 26 (6%)
infusion reaction 6 5

オミクロンに対して
ロナプリーブ®はほぼ活性がないが
ゼビュディ®（ソトロビマブ）の活性は維持されている
10-2 10-1 100 101 102 103 104
-20
0
20
40
60
80
100
120
Regeneron
Casirivimab Imdevimab RonapreveTM
10-2 10-1 100 101 102 103 104
-20
0
20
40
60
80
100
120
10-2 10-1 100 101 102 103 104
-20
0
20
40
60
80
100
120
Regdanvimab
Celltrion
10-2 10-1 100 101 102 103 104
-20
0
20
40
60
80
100
120
Sotrovimab
GlaxoSmithKline
10-2 10-1 100 101 102 103 104
-20
0
20
40
60
80
100
120
Adintrevimab
Adagio
10-2 10-1 100 101 102 103 104
-20
0
20
40
60
80
100
120
Concentration (ng/mL)
Concentration (ng/mL)
Neutralization
(%)
Neutralization
(%)
緑：デルタ
赤：オミクロン
Planas D, et al. Considerable escape of SARS-CoV-2 variant Omicron to antibody neutralization.
bioRxiv 2021:2021.12.14.472630. https://doi.org/10.1101/2021.12.14.472630.

ベクルリー®添付文書
• 効能又は効果：SARS-CoV-2による感染症
• 効能又は効果に関連する注意：
臨床試験等における主な投与経験を踏まえ、
SARS-CoV-2による肺炎を有する患者を対象に
投与を行うこと。
• 作用機序からすると，発症早期から開始した方が効
果が期待できそうだけど･･･

発症早期，軽症患者へのレムデシビル投与
二重盲検プラセボ対照ランダム化試験
PINETREE試験
• P：発症7日以内で，Covid-19確定，重症化リスク
（60歳以上，肥満，その他基礎疾患）が1つ以上ある
外来患者
• I：レムデシビル初日200mg，2-3日目100mg点滴
• O：28日間のCovid-19関連入院または全死亡
Gottlieb RL, et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients.
N Engl J Med 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116846.

Patients
(%)
100
80
90
70
60
40
30
10
50
20
0
0 4 8 12 16 20 28
Days since Randomization
Hazard ratio, 0.13 (95% CI, 0.03–0.59)
P=0.008
Placebo
Remdesivir
283
279
272
272
2
280
276
265
271
10
264
268
6
271
272
264
268
14
263
268
262
264
18
261
264
261
264
22
260
264
24
256
260
26
10
8
9
7
6
4
3
1
5
2
0
0 4 8 12 16 20 28
2 10
6 14 18 22 24 26
250
252
227
226
Placebo
Remdesivir
No. at Risk
Covid-19関連入院または全死亡
5.3％
0.7％
Gottlieb RL, et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients.
N Engl J Med 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116846.
発症から初回投与まで中央値5日間（四分位範囲3ー6日間）

レムデシビル投与に関する推奨
米国感染症学会（IDSA）のガイドライン(2021/12/23改訂)
• （NEW）重症化リスクがあり，発症7日間以内の軽症外来
患者へ3日間(初日200mg，以降100mg）投与を提案
• SpO2 ≤94％の入院患者へ使用することを提案
• 人工呼吸器，ECMO患者へのルーチン投与は反対を提案
• 酸素吸入を行っているが，人工呼吸器，ECMOを使用して
いない患者へは5日間の投与を提案
• 酸素吸入の必要がなく，SpO2 >94%の入院患者へのルー
チンの投与は反対を提案
IDSA Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/ (accessed December 28, 2021).

軽症Covid-19の治療薬のまとめ20211229

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