Clavulanato di potassio: storia ed indicazioni

1. Acido clavulanicoAcido clavulanico
dalle origini ad oggidalle origini ad oggi
Dr. Dino Sgarabotto
Malattie Infettive e Tropicali
Azienda Ospedaliera di Padova

2. Fleming e la penicillinaFleming e la penicillina

3. La scoperta della penicillinaLa scoperta della penicillina
• Nel 1929 a Londra Alexander Fleming scopre le proprietà della
penicillina prodotta dal Penicillum notatum
• Ma è a Howard Florey e Ernest Boris Chain a Oxford che dal 1939 al
1940 si deve la purificazione della penicillina utilizzata per la prima
volta nell’uomo nel 1941.
• Florey a Chain migrarono negli USA per trovare un’azienda
farmaceutica (Lilly) disposta col sostegno del governo e
dell’esercito disposta a ricercare la maniera di produrla su vasta
scala
• Nel 1942 Fleming guarisce utilizzando la penicillina un suo amico
affetto da meningite . Dopo venne convocata una conferenza
aperta alle industrie farmaceutiche Glaxo, Wellcome, Boots e
Baker per produrre penicillina in fretta ed in abbondanza.
• Nel 1943 la regina lo nomina Sir Alexander Fleming e nell’ottobre
1945 riceve il premio Nobel insieme a Florey e Chain

4. Mortalità per malattie infettive eMortalità per malattie infettive e
parassitarie nel mondo industrializzatoparassitarie nel mondo industrializzato
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
0
20
40
60
80
100
120
140
160
?
cefpiroma
ceftriaxone
aciclovir
imipenem
aztreonam
cefalotina
eritromicina
ampicillina
streptomicina
benzilpenicillina
clorochina
sulfanilamide
Malattie infettive e parassitarie
del mondo industrializzato
mortalità/100.000abitanti
anno

5. Le 10 più importanti cause di morte negli Stati Uniti nelLe 10 più importanti cause di morte negli Stati Uniti nel
1900 e 19971900 e 1997

6. Streptomyces clavuligerusStreptomyces clavuligerus
• Nel 1971 Higgens CE e Kastner RE lo isolarono
da un campione di un terreno del Sud America
• Lo chiamarono così per la forma delle ife
sporigene a forma clava
• Descrissero oltre 20 metaboliti prodotti da
questo Streptomyces fra cui Cefamicina,
Penicillina ed Acido Clavulanico

7. Acido clavulanicoAcido clavulanico
• Nel 1974-6 Reading Charles e Cole Mark della
Beecham Pharmaceuticals studiarono la
caratteristica dell’acido clavulanico come una
beta-lattamina in grado inibire le beta-
lattamasi batteriche
• Descrissero il processo chimico di isolamento
dell’acido clavulanico dal sovranatante delle
colture di Stretomyces clavuligerus. Ottennero
il brevetto (US Patent): 1981 1985

8. Dal 1848 al 1989Dal 1848 al 1989
• Negli anni 60 avevano sviluppato meticillina,
ampicillina e cloxacillina
• Nel 1972 l’amoxicillina
• Nel 1973 il dentifriscio Aquafresh
• Nel 1981 l’Augmentin (amoxicillina/acido
clavulanico): GENERICO da Dicembre 2002
• Nel 1982 il dopobarba Acqua Velva

9. Dal 2000Dal 2000
Dal 1989 al 2000Dal 1989 al 2000

10. Oggi Sandoz Industrial Products è uno dei maggiori produttori al mondo di
antibiotici e altri principi attivi (dalla semplice molecola agli intermedi, dal
principio attivo farmaceutico al prodotto in forma finita).
Le attività produttive di Sandoz Industrial Products sono concentrate
nell’insediamento di Rovereto, in provincia di Trento.
Lo stabilimento produce clavulanato di potassio (principio attivo utilizzato
in combinazione con amoxicillina per potenziarne l’azione).

11. Acido clavulanicoAcido clavulanico
Anello beta lattamico

12. Formula di struttura della Penicillina GFormula di struttura della Penicillina G
Anello beta lattamico
Punto di idrolisi dalle beta-lattamasi
(resistenza batterica)
Gli antibiotici beta-lattamici inibiscono la sintesi del
peptidoglicano, e bloccano la sintesi della parete batterica.
Sono antibiotici battericidi. Hanno pochi effetti sui batteri a
riposo, sono letali per i batteri in fase di moltiplicazione, poichè le
pareti batteriche non ben sintetizzate non permettono la vita dei
batteri in condizioni ipotoniche.

13. CH
C
S
C
CHN
CH
O
NHC
O
R
CH3
CH3
COOH
N
S
O R2
COO
-
NHCR1
O
ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICIANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI
Anello tiazolidinicoAnello tiazolidinico
Anello beta-lattamicoAnello beta-lattamico
Sede d’azione dellaSede d’azione della
penicillinasipenicillinasi
Sede d’azioneSede d’azione
dell’amidasidell’amidasi
B
AB
1
2
2
1
A
CEFALOSPORINECEFALOSPORINE
PENICILLINEPENICILLINE
Attività antibattericaAttività antibatterica
Variazioni farmacocineticheVariazioni farmacocinetiche
1
7

14. Antibiotici betalattamici eAntibiotici betalattamici e
betalattamasi batterichebetalattamasi batteriche
• Gli antibiotici betalattamici fra cui spiccano la
penicillina e le cefalosporine hanno una
struttura chimica comune che ricorda quella di
un anello a 4 atomi
• Le betalattamasi batteriche sono in grado di
rompere questa struttura ad anello rendendo
l’antibiotico inattivo e incapace di distruggere
i batteri

15. Le betalattamasi batteriche e gliLe betalattamasi batteriche e gli
inibitoriinibitori suicidisuicidi delle betalattamasidelle betalattamasi
• Le beta-lattamasi sono enzimi prodotti da alcuni
batteri che idrolizzando l’anello beta-lattamico
dell’antibiotico inattivandone le proprietà
antibatteriche
• Gli inibitori suicidi delle betalattamasi sono
delle molecole sprovviste di attività antibiotica
che si legano alle betalattamasi batteriche
inattivandole
• L’acido clavulanico è il capostipite degli inibitori
suicidi delle betalattamasi

16. N
S
O COOH
CH3
CH3
O O
N
S
O
CH3
O O
COONa
CH2 N N
N
TAZOBACTAM
(triazosulbactam)
SULBACTAM
(solfone dell’acido penicillanico)
N
O
O
CH
CH2OH
COOH
ACIDO CLAVULANICO
Inibitori delle betalattamasiInibitori delle betalattamasi

17. • L’acido clavulanico si lega in maniera definitiva alle
betalattamasi batteriche annullando il sistema di
difesa dei microrganismi ma senza alterarne la
patogenicità e la capacità di replicazione
• Ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina
NON SONO attivi in presenza di betalattamasi
batteriche
• Gli inibitori delle betalattamasi come l’acido
clavulanico reintegrano l’efficacia di questi
antibiotici quando usate in associazione
Inibitori “suicidi”delle betalattamasiInibitori “suicidi”delle betalattamasi

18. L’associazione amoxicillina e acido clavu-
lanico (Augmentin) consiste nell’unione di
una penicillina con un inibitore delle be-
talattamasi.
L’acido clavulanicoL’acido clavulanico da solo non ha
un’attività antibatterica significativa
ma, inattivando le betalattamasi, non
per-mette la degradazione degli
antibiotici che normalmente sono un
substrato di questo enzima.
L’associazione dovrebbe essere riservata
al trattamento di infezioni probabilmente
o certamente causate da ceppi resistenti
all’amoxicillina produttori di betalattamasi.
AssociazioneAssociazione
amoxicillina e acido clavulanicoamoxicillina e acido clavulanico

19. Unasyn®
(ampicillina/sulbactam) ev
Augmentin®
(amoxicillina/acido clavulanico
orale (compresse e sciroppo) e ev
Tazocin®
(piperacillina/tazobactam) ev
Timentin®
(ticarcillina/acido clavulanico) ev
*βL/iβL = β-lattamico/inibitore delle β-lattamasi
CombinazioniCombinazioni ββL/iL/iββL*L*

20. Combinazioni βL/iβLCombinazioni βL/iβL
• Tutte efficaci contro gli Enterococci sensibili
all’ampicillina
• Tutti hanno un’eccellente attività contro gli anaerobi:
– Bacteroides fragilis, Prevotella spp.
• Unasyn®
and Augmentin®
non sono attive contro lo
Pseudomonas
• L’aggiunta di iβL aggiunge attività contro:
– Bacteroides (anaerobi), batteri Gram negativi
produttori di β-lattamasi (Escherichia coli, Klebsiella,
Serratia) e cocchi Gram positivi (Enterococci, MSSA)

21. AugmentinAugmentin®®
(amoxicillina/acido clavulanico)(amoxicillina/acido clavulanico)
• Copertura contro i cocchi Gram + simile ad Unasyn®
• Talvolta più attivo dell’ Unasyn®
contro patogeni
Gram – conme Escherichia coli and Klebsiella spp.
• Unico con l’opzione della via orale per cui si può
passare da ev in ospedale alla via orale
ambulatoriale
• Tolleranza gastrointestinale scarsa
• Indicazioni: diverticolite, cellulite

22. UnasynUnasyn®®
(ampicillina/sulbactam)(ampicillina/sulbactam)
• Buono per Gram +
– MSSA/Strep spp./Enterococcus spp.
• Indicazioni: ulcere del piede diabetico, cellulite,
polmonite di comunità, diverticolite di media
intensità
• Copertura variable contro i batteri Gram -
– Resistenza diffusa per l’Escherichia coli
– Potenzialmente attivo contro Acinetobacter (se
l’isolato è sensibile)

23. • Copertura più ampia rispetto all’Unasyn®
• Simile al Timentin®
 può essere leggermente più attivo
contro alcuni ceppi batterici (E. coli)
• Buona attività contro Pseudomonas
– L’aggiunta del tazobactam alla piperacillina NON aggiunge
ulteriore attività contro lo Pseudomonas
– Per infezioni confermate da Pseudomonas, aumentare la
dose a 4.5g EV ogni 6h (funzione renale permettendo) per
massimizzare per proprietà farmacodinamiche contro lo
Pseudomonas
TazocinTazocin®®
(piperacillina/tazobactam)(piperacillina/tazobactam)

24. • Usi clinici: gravi infezioni intra-addominali,
infezioni nosocomiali, come polmoniti e polmoniti
da ventilatore
• Dovrebbe essere riservato per pazienti con fattori
di rischio per germi resistenti o nosocomiali:
– Lungodegenti non autosufficienti di case di
riposo, pregressa uso di altri antibiotici, pazienti
immunocompromessi
TazocinTazocin®®
(piperacillin/tazobactam)(piperacillin/tazobactam)

25. TimentinTimentin®®
(ticarcillina/acido clavulanico)(ticarcillina/acido clavulanico)
• Come nella precedente diapositiva, con
spettro d’azione molto simile al Tazocin
• Può essere usato come antibiotico
alternativo nelle infezioni da
Stenoptrophomonas maltophilia

26. • Nei test microbiologici ed in particolare
per l’E-Test associato cefotaxime
ceftazidime per la conferma della
resistenza tipo ESBL
• come associazione amoxicillina/acido
clavulanico Synulox,
• Clavaseptin, Kesium,
• Clavobay 50, 250, 500 mg
Altri impieghiAltri impieghi
dell’acido clavulanicodell’acido clavulanico

27. Nuove indicazioni per l’acidoNuove indicazioni per l’acido
clavulanico in monoterapia?clavulanico in monoterapia?
• Col nome di Zoraxel alla dose di 5-10-15 mg
compresse della Rexahn Pharmaceuticals cioè
Acido clavulanico a basso dosaggio:
completati gli studi di fase 2 per la
depressione e la disfunzione erettile
• Forse è per questo che si sta così bene dopo
una cura con Augmentin? Ed è l’antibiotico più
frequentemente prescritto dal medico di
famiglia???

28. Grazie per l’attenzione