Profilaxis antitrombótica en Fibrilación Auricular (2)

Profilaxis antitrombótica en FA

Nuevos anticoagulantes orales

DRA ELENA GONZÁLEZ
SERVICIO DE HEMATOLOGÍA HSLL

20 octubre 2011

Conclusiones profilaxis traumatologia

Indicación profilaxis en cirugia traumatológica

 Rivaroxaban: resultados de gran eficacia.
Habrá que confirmar la seguridad en la práctica clínica

 Dabigatrán: igualdad en eficacia y seguridad a HBPM

 Coste económico asumible
 Poblacion limitada. Tiempo de tratamiento 5 semanas

 Importante papel de los traumatólogos en conseguir
adherencia para no perder eficacia
y evitar errores de toma

Fibrilación auricular ( no valvular )
comparación con warfarina

 Dabigatrán: Estudio Re-ly

 Rivaroxabán: Estudio Rocket-AF
 Apixaban: Estudios Aristotle- Averroes

Comparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes
con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictus

Connolly SJ., et al. NEJM 30 de agosto de 2009.

RE-LY® – diseño del estudio

Fibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgo
Ausencia de contraindicaciones

A

Warfarina Dabigatrán etexilato Dabigatran etexilato
1 mg, 3 mg, 5 mg 110 mg dos 150 mg dos
(INR 2,0-3,0) veces al día veces al día
N = 6.000 N = 6.000 N = 6.000

 Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina
 Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Cocientes acumulados de riesgos instantáneos Tiempo hasta el primer ictus/ES

RR 0,91
0,05 (IC del 95%: 0,74-1,11)
p < 0,001 (NI)
p = 0,34 (Sup)
0,04
RRR
34%
Warfarina
0,03 Dabigatrán etexilato 110 mg
Dabigatrán etexilato 150 mg
RR 0,66
0,02 (IC del 95%: 0,53-0,82)
p < 0,001 (NI)
p < 0,001 (Sup)
0,01

0,0

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Años
RR, riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; NI, no inferior; Sup, superior
DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Tasas de hemorragias mayores

RR 0,80 (IC del 95%: 0,69-0,93)
p = 0,003 (sup) RR 0,93 (IC del 95%: 0,81-1,07)
3,50
p = 0,31 (sup)
RRR
3,36
3,00 20%
3,11

2,50 2,71
% por año

2,00

1,50

1,00

0,50

0,00
D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina
322 / 6.015 375 / 6.076 397 / 6.022
Connolly SJ., et al. NEJM

Ictus hemorrágico

RR 0,31 (IC del 95%: 0,17-0,56)
p < 0,001 (sup)
RR 0,26 (IC del 95%: 0,14-0,49)
50
p < 0,001 (sup)

45
40 0,38%
RRR RRR
Número de episodios

69% 74%
30

20

10 14
12
0,12% 0,10%

0
D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina
6.015 6.076 6.022
DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Tasas de hemorragias intracraneales

RR 0,31 (IC del 95%: 0,20-0,47)
p < 0,001 (sup) RR 0,40 (IC del 95%: 0,27-0,60)
90 p < 0,001 (sup)

80 87
0,74%
70
Número de episodios

60 RRR RRR
69% 60%
50
40
30 36
27 0,30%
20
0,23%
10
0
D 110 mg 2 x día D150 mg 2 x día Warfarina
DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Tiempo hasta la primera hemorragia intracraneal
Cocientes acumulados de riesgos instantáneos

0,02

Warfarina
RRR RRR
60% 69%
0,01 RR 0,40
(IC del 95%: 0,27-0,60)
p < 0,001 (Sup)

RR 0,31
(IC del 95%: 0,20-0,47)
0,0
p < 0,001 (Sup)

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Años

RR, Riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; Sup, superior

DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Acontecimientos adversos más frecuentes

Dabigatrán Dabigatrán
Warfarina
110 mg 150 mg
%
% %
Dispepsia* 11,8 11,3 5,8
Disnea 9,3 9,5 9,7
Mareos 8,1 8,3 9,4
Edema periférico 7,9 7,9 7,8
Cansancio 6,6 6,6 6,2
Tos 5,7 5,7 6,0
Dolor torácico 5,2 6,2 5,9
Artralgia 4,5 5,5 5,7
Dolor de espalda 5,3 5,2 5,6
Nasofaringitis 5,6 5,4 5,6
Diarrea 6,3 6,5 5,7
Infección de las vías urinarias 4,5 4,8 5,6
Infección de las vías
4,8 4,7 5,2
respiratorias altas
*Se produjo con más frecuencia con dabigatrán p < 0,001
DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Hemorragia mayor y componentes

Valor p Valor p
D D
Característica Warfarina 110 frente 150 frente
110 mg 150 mg
aW aW
Núm. de pacientes (n) 6.015 6.076 6.022
Hemorragia importante 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31

- Potencialmente mortal 1,22 1,45 1,80 < 0,001 0,037
- No potencialmente mortal 1,66 1,88 1,76 0,56 0,47
- Digestiva 1,12 1,51 1,02 0,43 < 0,001

Los datos representan %/año

DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RE-LY® – resumen de resultados

Dosis de 110 mg frente a warfarina
 Tasas comparables de ictus/embolia sistémica
 Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico
 Reducción estadísticamente significativa de las tasas de hemorragia mayor
 Reducción significativa de las hemorragias totales, potencialmente mortales e
intracraneales

Dosis de 150 mg frente a warfarina
 Reducción estadísticamente significativa del ictus/embolia sistémica
 Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico
 Reducción estadísticamente significativa de la mortalidad vascular
 Tasas comparables de hemorragia mayor
 Reducción significativa de las hemorragias totales, potencialmente mortales e
intracraneales

DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Conclusiones finales

Indicación en FA
Dabigatrán
 Beneficio en eficacia y seguridad por separado (según dosis)

Rivaroxaban
 no inferioridad.
Apixaban
Comparación con warfarina: no inferioridad
 Comparación con AAS. Superioridad en eficacia.
Igualdad en seguridad
 en población con insuf renal / con indicación de antiagregación

Impacto sociosanitario del ictus

 1ª causa de mortalidad en la mujer y 2ª causa
global en España.
 31.000 exitus en España (2009)
 1ª causa de discapacidady dependencia del adulto
 2ª causa de demencia tras Enf Alzheimer

 En Baleares 12.000 pac en trat ACO.
 7.000 con dg de FA

Nuevos problemas

1- ¿ a quien cambiamos ?
¿Qué dosis en los que inician?

2-Como conseguir adhesión

3- Control analítico ¿es necesario? ¿cuando ? ¿cómo?

4- Como revertir el efecto anticoagulante
5- Antídoto ?

¿a quien cambiamos?

Paciente candidatos al cambio
 Primeras visitas (servicios cardiologia, urgencias, AP)
 “razones humanitarias “
 Malos controles ACO a pesar de toma adecuada
 En riesgo trombótico y ¿ hemorrágico ?

Pac que no son candidatos al cambio
 Fallos habituales en el trat ACO
 Bien controlados y estables con ACO. Tiempo en rango > 65%

Características basales

Dabigatrán Dabigatrán
Característica Warfarina
110 mg 150 mg
Aleatorizados 6.015 6.076 6.022
Media de edad (años) 71,4 71,5 71,6
Varones (%) 64,3 63,2 63,3
Puntuación CHADS2
(media) 2,1 2,2 2,1
0-1 (%) 32,6 32,2 30,9
2 (%) 34,7 35,2 37,0
3+ (%) 32,7 32,6 32,1
Ictus/AIT previo (%) 19,9 20,3 19,8
IM previo (%) 16,8 16,9 16,1
ICC (%) 32,3 31,8 31,9
AAS basal (%) 40,0 38,7 40,6
Sin experiencia previa con
50,1 50,2 48,6
warfarina (%)
DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Comparación por grupos de warfarina

Intervalo terapéutico limitado con AVK

INR Ictus isquémico
objetivo Hemorragia intracraneal
80 (2,0-3,0)
Episodios / 1000 años-paciente

60 El efecto anticoagulante
de los antagonistas de la
vitamina K se optimiza al
mantener las dosis
40 terapéuticas dentro de un
intervalo muy limitado

20

0
< 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5
Índice internacional normalizado (INR)

LOS NUEVOS ACO NO TIENEN CONTROL INR

 No visitas mensuales
 No control analítico
 No traslado al hospital- Consulta de hematología
 No calendario con pauta de tratamiento

 No reconocimiento de buen o mal control INR

Problema de adherencia

 Estudio de adherencia en tratamientos crónicos:
 95%-65%-35%
 OMS: 50% cumplimiento en trat crónicos.

 Se pierde reconocimiento del fármaco controlado en los
servicios de hematología
 No precisa “examen “ mensual
 Abandonos por no haber mejoría clínica
 Abandonos por epigastralgia
 Rely: 1er año 15% 2º año (20%)

 Mayor riesgo trombótico por olvidos en nuevos ACO respecto
AVK

Técnicas de adherencia. NEJM 2006

 Encuestas para conocer adherencia
 Test Morinsky-Green, Test de Haines-Sackett
 Dosis más simple (24 /12h )
 Promover sistemas de dispensación (frascos con
alarma)
 Implicar a familiares, cuidadores, residencias etc
 Implicación activa del paciente
 Estrategias informativas (aulas de pacientes)
 Intervenciones conductuales: recordatorios,
recompensas

Técnicas de adherencia

 Los sistemas de recordatorio consiguen la máxima
efectividad
 Llamadas telefónicas automatizadas
 Alertas electrónicas
 Se debe buscar actitud activa del paciente

 Técnicas informáticas >>> técnicas clásicas

 La consulta en farmacia es el lugar + eficaz para la
revisión de la adherencia. (Culthrone et al. Ann J M 2010)

CONTROL COAGULACIÓN

 Dabigatran
 Efecto sobre distintas pruebas de coagulacion
Thrombosis and haemostasis 103. 6/2010

FICHA TECNICA PARA INDICACION DE FA

Dabigatran. FA

 Aprobación por EMEA en agosto 11 .

Estudio de beneficio neto en las 2 dosis
 Dosis en ficha técnica 150mg /12h

FDA. Dosis 150 mg /12h

 Si ictus y hemorragia tuvieran mismo valor clinico, las 2 dosis
serían similares

 Ictus tiene más valor que hemorragias no fatales.

 No hay ningún subgrupo de población que el perfil beneficio-
riesgo mejore con dosis bajas

 El miedo a hemorragia puede comportar indicar tratamientos
insuficientes

FICHA TECNICA PRADAXA

Indicaciones terapéuticas
 Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes
adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más de
los siguientes factores de riesgo:
 - Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica (ES) previos
 - Fracción de eyección ventricular izquierda < 40%
 - Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart
Association (NYHA)
 - Edad ≥ 75 años
 - Edad ≥ 65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus,
enfermedad coronaria o hipertensión

Contraindicaciones
 • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los
excipientes
 • Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr <30 ml/min)
 • Hemorragia activa clínicamente significativa
 • Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia
 • Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia
 • Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la
supervivencia
 • Tratamiento concomitante con ketoconazol por vía
sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus

Posología

 La dosis recomendada de Pradaxa es de 300 mg
administrados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día.
Pacientes de edad avanzada
 Los pacientes entre 75-80 años deben tratarse con una dosis
diaria de 300 mg, tomados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al
día. A criterio del médico, se puede considerar
individualmente una dosis de 220 mg administrada en 1
cápsula de 110 mg dos veces al día cuando el riesgo
tromboembólico es bajo y el riesgo de hemorragia es alto
 Los pacientes de 80 años de edad o más deben tratarse con
una dosis diaria de 220 mg administrados en una cápsula de
110 mg dos veces al día debido al mayor riesgo de hemorragia
en esta población

Posologia

Pacientes con riesgo de hemorragia
 Para sujetos con gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal, se puede
considerar la dosis de 220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día
debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave
 Insuficiencia renal
 pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min) está contraindicado
 No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve
(ACr 50-≤ 80 ml/min).
 En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30-≤ 50 ml/min) la dosis
recomendada de Pradaxa es también de 300 mg tomados en una cápsula de 150
mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se
debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 220 mg tomados en
una cápsula de 110 mg dos veces al día

 En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorización
clínica.

Peso
 En base a los datos clínicos y farmacocinéticos
disponibles, el ajuste de dosis no es necesario pero se
recomienda una estrecha monitorización clínica en
pacientes con peso corporal < 50 kg

Interferencias con fármacos que potencian

Interferencias con fármacos que inhiben

Cambio del tratamiento

Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral
 Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de
dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral
Anticoagulantes parenterales a Pradaxa
 Dabigatrán etexilato se debe administrar 0-2 horas antes del momento previsto
para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en
el momento de discontinuación en caso de tratamientos continuos (p. ej.
heparina no fraccionada intravenosa (HNF))

AVK a Pradaxa
 Los AVK deben suspenderse.
 Se puede administrar dabigatrán etexilato (INR) sea < 2,0.

Tratamiento con Pradaxa a antagonistas de la vitamina K (AVK)
 Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ACr de la siguiente
forma:
 • ACr ≥ 50 ml/min, iniciar AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato
 • ACr ≥ 30-< 50 ml/min, iniciar AVK 2 días antes de suspender dabigatrán
etexilato

Situaciones especiales

Dosis olvidada
 Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrán
etexilato hasta 6 horas antes de la próxima dosis
programada.
A partir de 6 horas antes de la próxima dosis
programada, se debe omitir la dosis olvidada.

Cardioversión
 Los pacientes pueden continuar con dabigatrán
mientras están siendo cardiovertidos

Ficha técnica. Control analítico

 El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) es un
test ampliamente disponible y es un indicador aproximado de
la intensidad de la anticoagulación alcanzada con dabigatrán.
 En pacientes con sangrado o con riesgo de sangrado, el TTPA
puede ser de utilidad para ayudar a determinar un exceso de
actividad anticoagulante. Sin embargo, el TTPA posee una
sensibilidad limitada y no es adecuado para la cuantificación
precisa del efecto anticoagulante, especialmente a
concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán.
 Los valores altos del TTPA deben interpretarse con
precaución.
 Si es necesario, deben emplearse tests cuantitativos más
sensibles tales como el tiempo de trombina diluida (TTd)

Conclusiones

 Los nuevos ACO son el futuro de la anticoagulación
 No debemos precipitarnos en el inicio : los pacientes
deben ser bien escogidos, evitando los de riesgo.
 No incluir a pacientes que no tengan indicación
 Recordar la ausencia de antídoto y control analítico
 Previstos más episodios trombóticos por mala
adherencia: importancia en la coordinación desde
todos los puntos de asistencia
 La experiencia será fundamental para corregir
situaciones confusas en la actualidad

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