1. Évaluation du risque génotoxique chez les infirmiers
manipulant les cytostatiques
Genotoxic risk assessment of nurses handling antineoplastic drugs
Aïcha Brahem Boughattas1
Sana Bouraoui2
Faten Debbabi1
Hatem El Ghazel2
Ali Saad2
Néjib Mrizak1
1
Service de médicine du travail
et pathologie professionnelle,
CHU Farhat Hached,
Sousse, Tunisie
<brahemaicha@yahoo.fr>
2
Service de cytogénétique,
CHU Farhat Hached,
Sousse, Tunisie
Article reçu le 13 avril 2010,
accepté le 4 juin 2010
Résumé. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’exposition aux cytostatiques
par le calcul de l’indice de contact cytostatique et biométrologie (tests de
génotoxicité) afin de proposer une stratégie de prévention adéquate. Il s’agit
d’une étude analytique, portant sur 20 infirmiers du service de carcinologie du
CHU Farhat Hached de Sousse-Tunisie, exposés aux cytostatiques, comparés
à 20 témoins non exposés. Les deux populations de l’étude ont été appariées
selon le sexe, l’âge et le tabagisme. L’évaluation du risque génotoxique a été
réalisée par la recherche des aberrations chromosomiques et par le test des
micronoyaux. La détermination du niveau de l’exposition aux cytostatiques a
été faite par le calcul de l’indice de l’exposition à ces drogues. L’âge moyen
des exposés était de 36 ans. Une prédominance féminine (80 %) a été notée.
L’ancienneté moyenne de l’exposition aux cytostatiques était de 6,1 ans.
L’indice de contact cytostatique moyen calculé pour l’ensemble des infirmiers,
pendant un jour normal, était de 1,5. Cependant cet indice devient plus élevé
(> 3) lorsque l’infirmier est affecté à l’hôpital de jour. Le taux des lympho-
cytes binucléés micronucléés (9,40 ‰ vs 4,35 ‰) ainsi que la fréquence des
cassures chromosomiques (1,85 % vs 0,30 %) étaient significativement plus
élevés dans la population des exposés par rapport aux témoins. En conclusion,
dans notre étude, l’application des tests de génotoxicité a permis de détecter
chez ces employés la présence des effets mutagènes d’un environnement
professionnel potentiellement cancérogène. Ces constatations nous incitent à
appuyer la demande de la mise en place des moyens de prévention.
Motsclés : génotoxicité, exposition professionnelle, cytostatiques, test de
micronoyaux, cassures chromosomiques
Abstract. The aim of this study is to assess the genotoxic effect of occupatio-
nal exposure to antineoplastic drugs on oncology nurses in order to propose a
strategy for adequate safety. The study included 20 oncology nurses from the
Farhat Hached university hospital-Sousse (Tunisia) exposed to antineoplastic
drugs compared to 20 controls. The two groups were paired according to sex,
age, and smoking habits. The genotoxic risk assessment was carried out by
the micronucleus test and chromosomal abnormalities. The search for the
clinical effects of cytostatic drugs was based on a questionnaire. Determination
of the level of the exposure to cytostatic was performed by calculation of the
index of the exposure to these drugs. The median age of nurses was 36 years.
A female prevalence (80%) was noted. The exposed period to cytostatic was
6.1 years. The middle index of cytostatic contact calculated for the whole of the
nurses, was of 1.5. However this index becomes higher (>3) in nurses working
at day care. A significant increase in frequencies rates for both micronucleus
article original
Ann Biol Clin 2010 ; 68 (5) : 545-53
doi:10.1684/abc.2010.0464
Tirés à part : A. Brahem Boughattas
Ann Biol Clin, vol. 68, no
5, septembre-octobre 2010 545

2. (9.40‰ vs 4.35‰) and chromosome abnormalities (1.85% vs 0.30%) were
noted in exposed group more than controls. In conclusion, application of geno-
toxic tests may be useful to detect cytogenetic damage related to occupational
exposure to a potentially cancerogenic environment. Results of the present
biomonitoring study emphasize the need for developing safety programs.
Key words: genotoxicity, occupational exposure, antineoplastic drugs,
micronucleus test, chromosome abnormalities
Les médicaments anticancéreux, encore appelés cytostati-
ques, antimitotiques, cytotoxiques prennent une place de
plus en plus importante dans le traitement des cancers.
Ils ont été utilisés dès la fin des années 1940, et leur
usage connaît un développement conséquent depuis les
30 dernières années. Cependant, leur activité thérapeutique
paraît encore indissociable de leur toxicité qui constitue un
risque indiscutable. Les risques liés à leur manipulation par
le personnel soignant sont connus depuis longtemps [1].
Certains effets sont immédiats, alors que d’autres peuvent
apparaître après une exposition chronique.
Dans ce contexte, le médecin du travail en milieu hospitalier
est amené à évaluer les risques générés par la manipulation
des cytostatiques pour mieux en prévenir les éventuelles
conséquences. La mise en évidence d’une corrélation,
voire d’un lien de causalité, entre l’exposition aux cytosta-
tiques et les signes d’intoxication est difficile et l’interpré-
tation des résultats l’est également. De plus, le professionnel
de santé s’expose à de faibles doses de cytostatiques sur
de longues périodes. Cet état des lieux sur l’emploi des
cytostatiques à l’hôpital met en évidence la nécessité de
disposer d’une surveillance biométrologique [2].
Un éventail des tests de génotoxicité est actuellement
employé pour la détection des premiers effets biologiques
des agents « ADN-préjudiciables » dans les catégories
professionnelles : l’analyse de « comète », la technique des
échanges entre chromatides sœurs, la recherche des aberra-
tions chromosomiques [3, 4]. Actuellement, la prévention
du risque cancérogène reste une préoccupation particulière-
ment importante en médecine du travail. Elle demeure
cependant de mise en œuvre délicate car une juste apprécia-
tion de ce risque devrait prendre en compte, sur des périodes
de plusieurs années, la chronicité des expositions le plus
souvent multiples et complexes. L’application des tests de
génotoxicité à la surveillance du risque cancérogène des
travailleurs exposés à des agents génotoxiques n’est pas
une pratique courante en Tunisie.
L’objectif de la présente étude était d’évaluer l’exposition
aux cytostatiques par l’utilisation des tests génotoxiques,
afin d’optimiser les mesures de prévention nécessaires.
Matériels et méthodes
Il s’agit d’une étude transversale réalisée sur une popula-
tion exposée (composée des infirmiers du service de
carcinologie du CHU Farhat Hached de Sousse-Tunisie
qui ont accepté de participer à cette étude) et d’un groupe
témoin constitué des individus travaillant dans le secteur
administratif (parmi les consultants du service de méde-
cine du travail), supposés n’avoir jamais été profession-
nellement exposés à des agents génotoxiques et vivant
dans la même zone géographique que les sujets exposés.
Les sujets des deux populations ont été appariés sur le
sexe, l’âge, la catégorie socioprofessionnelle et le taba-
gisme. Les sujets considérés comme non fumeurs
n’avaient jamais fumé ou avaient cessé de fumer depuis
dix ans au moins. Pour chacun des sujets inclus dans
l’étude, des données concernant son histoire personnelle
et familiale de cancer, ses habitudes tabagiques, sa
consommation d’alcool et médicamenteuse ont été
recueillis au moyen d’un questionnaire. En raison du test
de génotoxicité prévu, des critères d’exclusion complé-
mentaires ont été définis : antécédents de chimiothérapie
et/ou radiothérapie, traitements en cours à base de médi-
caments connus mutagènes et/ou toxiques.
Les sujets inclus dans l’étude ont été tous informés des
objectifs de l’étude et ont accepté à cette fin un prélève-
ment du sang périphérique. Le comité d’éthique médicale
de l’hôpital Farhat Hached de Sousse a donné son accord
pour la réalisation de cette étude.
Evaluation de l’exposition aux cytostatiques
Pour évaluer cette exposition, le calcul de l’indice de contact
cytotoxique (ICC) a été effectué : cet indice quantitatif est
défini comme la somme du nombre des reconstitutions et
administrations effectuées par un sujet au cours d’une
période définie, rapportée au nombre d’heures de présence
de ce sujet pendant la même période [5, 6]. Cet indice définit
trois niveaux croissants d’exposition de type qualitatif :
article original
546 Ann Biol Clin, vol. 68, no
5, septembre-octobre 2010

3. – Niveau I (ICC ≤ 1) : préparation et administration
occasionnelles, nécessitant des mesures de prévention
individuelles ;
– Niveau II (1 < ICC < 3) : préparation et administration
en quantités modérées, nécessitant la mise en place d’une
prévention collective (poste de sécurité cytostatique) ;
– Niveau III (ICC ≥ 3) : préparation et administration de
façon intensive, mise en place d’une unité de reconstitu-
tion centralisée.
Tests de génotoxicité
L’évaluation du risque génotoxique des cytostatiques sur les
lymphocytes sanguins a été réalisée par la recherche des
aberrations chromosomiques et par le test des micronoyaux
après culture des lymphocytes sanguins avec blocage de la
cytodiérèse selon Fenech [7, 8]. Les micronoyaux sont des
entités nucléaires indépendantes du noyau principal, prove-
nant de la perte de fragments chromosomiques, voire de
chromosomes entiers, au cours de l’anaphase. Ils sont
recherchés et quantifiés dans les cellules bloquées en fin
de mitose en interphase, juste après une mitose complète
en culture. Un blocage de la division cytoplasmique est
réalisé de manière à enregistrer les micronoyaux dans la
population de cellules binucléées, c’est-à-dire dans la popu-
lation de cellules qui a conservé l’aptitude à se diviser [9].
Les cassures de chromosomes, c’est-à-dire les événements
clastogènes, sont dues à des cassures doubles brins
induites directement ou consécutives à la conversion de
cassures simple brin en cassures doubles brins au cours
de la réplication de l’ADN. Le pourcentage de cassures
chromosomiques est défini comme étant le rapport du
nombre de mitoses contenant des cassures chromoso-
miques, chromatiniennes ou des images radiales sur le
nombre total des mitoses analysées [10].
Présentation du service de carcinologie
Le service de carcinologie est divisé en trois secteurs :
– Secteur d’hospitalisation comportant : un côté hommes,
composé de 8 lits qui peuvent s’étendre à 11 lorsque
l’effectif est plus important ; un côté femmes, composée
de 11 lits devenant 16 après extension ; un côté pédiatrie,
comportant 6 lits ;
– Secteur soins intensifs et réanimation, comportant
4 lits ;
– Secteur hôpital de jour : son effectif peut atteindre en
moyenne 20 malades par jour.
Le service prend en charge presque tous les types de can-
cers : gynécologiques et mammaires, colorectaux, urolo-
giques, lymphomes extraganglionnaires et nasorespiratoires.
Les différents anticancéreux utilisés dans le service de
carcinologie sont : acide folinique, adriamycine, aracytine,
bléomycine, cisplatine, cyclophosphamide, docetaxel,
epirubicine, étoposide, fluorouracile, gemcitabine, gem-
zar, ifosfamide, irinotécan, mercaptoéthane, methotrexate,
oxiplatine, paclitaxel, vincristine, vinblastine.
Dans le secteur d’hospitalisation, il existe une salle des
soins équipée d’une hotte à flux laminaire (installée
en 2002) où se font généralement les reconstitutions
des antinéoplasiques, alors que l’hôpital de jour reste
dépourvu d’une hotte aspirante et les infirmiers font les
reconstitutions près du malade ou dans les couloirs.
La reconstitution et l’administration des cytostatiques se
font habituellement par le même infirmier.
Analyse statistique
L’analyse statistique a été faite à l’aide d’un logiciel Epi
info pour la comparaison de la distribution des variables
quantitatives entre les deux populations. La distribution
des variables qualitatives a été comparée par le test chi-2
de Pearson corrigé selon Yates. La recherche de corréla-
tion entre deux variables quantitatives a été testée à l’aide
du test de T Student et pour Anova. Le seuil de significa-
tivité est fixé à 5 % (p < 0,05).
Résultats
Caractéristiques générales des deux populations
Parmi les infirmiers du service de carcinologie du CHU
Farhat Hached de Sousse exposés aux cytostatiques
(n = 22), 20 ont accepté de participer à notre étude soit
un taux de participation de 91 %. Notre population a été
donc composée de 40 personnes : 20 sujets étaient expo-
sés aux cytostatiques et 20 sujets témoins ne l’étaient pas.
Les deux groupes étaient appariés selon le sexe, l’âge et
les habitudes tabagiques et alcooliques (tableau 1).
Caractéristiques générales de la population
des sujets exposés
L’âge moyen de la population des sujets exposés était de
36 ans avec un écart type de 8 ans (26-57 ans) ; un pic de
fréquence au niveau de la tranche d’âge de 31 à 40 ans a été
noté. L’ancienneté professionnelle correspondant à l’ancien-
neté de l’exposition aux cytostatiques, varie de 1 à 16 ans
avec une moyenne de 6,1 ans. La majorité des sujets
exposés avait une ancienneté professionnelle inférieure à
10 ans. 80 % des sujets exposés portaient des équipements
de protection individuelle qui se limitent essentiellement au
port des gants et parfois à des bavettes. Les résultats détaillés
du test des micronoyaux et des cassures chromosomiques
figurent dans le tableau 2.
Risque ge´notoxique des cytostatiques
Ann Biol Clin, vol. 68, no
5, septembre-octobre 2010 547

4. Evaluation du niveau de l’exposition
aux cytostatiques
L’ICC moyen calculé pour l’ensemble des infirmiers
pendant un jour normal était de 1,5 et l’exposition était
donc de niveau II. Cependant, cet indice devient plus
élevé (> 3) lorsque l’infirmier est affecté à l’hôpital de jour.
Résultats du test des micronoyaux
Le taux des lymphocytes binucléés micronucléés était signi-
ficativement plus élevé dans la population exposée que dans
la population témoin (9,40 ± 2,76 ‰ vs 4,35 ± 1,28 ‰ ;
p = 0,001) (tableau 3). Ce taux était statistiquement plus
élevé chez les sujets ayant un niveau d’exposition aux
cytostatiques élevé. Par contre, aucune corrélation statisti-
quement positive n’a été retrouvée entre les résultats du
test des micronoyaux et les autres variables : âge, sexe,
tabagisme, ancienneté de l’exposition, port ou non des
équipements de protection individuelle (tableau 4).
Résultats de la recherche des cassures
chromosomiques
La fréquence des cassures chromosomiques était nette-
ment supérieure dans la population des sujets exposés
aux cytostatiques par rapport à la population témoin
(1,85 ± 1,52 % vs 0,30 ± 0,57 %) avec une différence sta-
tistiquement significative (p = 0,001) (tableau 5). Aucune
corrélation statistiquement significative n’a été trouvée
entre le taux de cassures chromosomiques et l’âge, le
sexe, la durée de l’exposition, l’ICC, l’utilisation ou non
des moyens de protection, le tabagisme et les antécédents
familiaux et personnels de néoplasie.
Discussion
La contamination des ambiances de travail se fait de
différentes manières. Elle a lieu essentiellement lors de la
reconstitution des cytostatiques en dehors de la hotte à flux
laminaire, qui était utilisée par 75 % des infirmiers pendant
les jours ordinaires et par seulement une minorité des sujets
lors du travail dans l’hôpital de jour. Le risque principal est
celui de la projection d’un aérosol lors de l’insertion ou du
retrait de l’aiguille du flacon, ou pendant l’expulsion de l’air
de la seringue lors de l’injection. Cet aérosol peut alors être
article original
Tableau 1. Caractéristiques générales des deux populations
étudiées.
Population te´moin
(N = 20)
Population expose´e
(N = 20)
Sexe (femme) 16 (80 %) 16 (80 %)
Age (ans) 43,0 ± 9,3 35,8 ± 8,1
Tabagisme Non = 18 (90 %)
Oui = 2 (10 %)
Non = 18 (90 %)
Oui = 2 (10 %)
Alcoolisme Non Non
Prise d’un me´dicament
ge´notoxique
Non Non
Tableau 2. Résultats du test des micronoyaux et des cassures
chromosomiques chez les sujets exposés.
Cas Test de micronoyaux
(‰)
Cassures chromosomiques
(%)
1 9 2
2 9 3
3 14 0
4 11 1
5 9 1
6 6 1
7 8 3
8 6 1
9 15 4
10 10 1
11 13 3
12 9 1
13 5 1
14 9 2
15 10 1
16 12 1
17 9 2
18 5 1
19 8 1
20 11 7
Tableau 3. Distribution du taux de lymphocytes binucléés micro-
nucléés dans les populations exposée et témoin.
Population te´moin
(N = 20)
Population expose´e
(N = 20)
Taux moyen (‰) 4,35 9,40
Ecart type (‰) 1,28 2,76
Taux minimal (‰) 3 5
Taux maximal (‰) 6 15
Signification P = 0,001
Tableau 4. Corrélation entre la fréquence des lymphocytes
binucléés micronucléés et les différentes variables.
Variables inde´pendantes Significativite´
Test de micronoyaux Age P = 0,09
Sexe P = 0,56
Tabagisme P = 0,50
ATCD de ne´oplasie P = 0,69
ICC P = 0,013
Anciennete´ de l’exposition P = 0,27
Port des moyens de protection P = 0,35
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5, septembre-octobre 2010

5. inhalé. La dispersion du médicament sous forme liquide
peut se produire aussi de manière accidentelle lors de
l’ouverture d’ampoules cassables.
Un autre mode de contamination peut être observé lors de
la manipulation d’excrétas des patients traités par chimio-
thérapie ou lors de l’élimination des déchets des cytosta-
tiques dans des poubelles non spécifiques.
Des erreurs de manipulations et/ou une insuffisance de
rigueur peuvent toujours être évoquées. Toutefois, les
gants en latex ont été portés par 75 % des infirmiers,
mais il est reconnu qu’après une heure d’utilisation tous
les gants sont plus ou moins perméables. Les bavettes
ont été portées par seulement 35 % des sujets. Elles ne
constituent pas cependant une barrière suffisante contre
l’inhalation d’aérosols [5].
Les voies d’absorption évoquées par différents auteurs
sont : la voie respiratoire, la pénétration transcutanée la
voie digestive par manuportage et par le fait de manger,
boire et fumer dans les salles de soins [11, 12].
Pour évaluer le degré de l’exposition professionnelle aux
cytostatiques nous avons calculé l’ICC sur une période
d’une semaine afin d’apprécier la fréquence du contact.
Cet indice ne tient pas compte de la toxicité propre des
produits utilisés ni du niveau d’une éventuelle contamina-
tion. Sa valeur est uniquement indicative et peut varier en
fonction de la période utilisée en référence [1]. En effet,
pour nos infirmiers, cet indice était très variable d’une
personne à l’autre et d’une période à l’autre, car les
personnels font un roulement entre le service d’hospitali-
sation et l’hôpital de jour, où la charge du travail et
l’effectif des patients étaient plus importants et donc la
manipulation des cytostatiques plus intense ; l’ICC peut
alors atteindre des chiffres plus élevés (niveau III).
De nombreuses études ont évalué le degré de l’exposition
non pas par le calcul de l’ICC mais après recours à des
prélèvements et des analyses atmosphériques des lieux de
travail. Cependant, les données sont très partielles et ne
permettent qu’un aperçu sur quelques molécules utilisées.
Il existe de grandes variations dans les résultats, qui
peuvent provenir des méthodes de prélèvement (ambiance
ou personnelle) ou des lieux de prélèvement (industrie, local
de préparation, chambre de patient) [11]. De ce fait, afin
d’évaluer le degré de l’exposition aux cytostatiques, nous
avons eu recours dans cette étude à la biométrologie
basée sur les tests de génotoxicité (test de micronoyaux et
recherche des cassures chromosomiques).
Plusieurs études de cohorte ont clairement prouvé que la
fréquence des cassures chromosomiques est prédictive du
risque de cancer. Une étude de cohorte historique a été
effectuée dans un groupe de 1 455 sujets au cours des
20 dernières années en Italie. Une augmentation statisti-
quement significative du rapport de mortalité standardisé
pour tous les cancers a été trouvée chez les sujets ayant
des niveaux élevés des cassures chromosomiques dans les
lymphocytes périphériques (SMR = 178,5) [13].
Les cassures de chromosomes, c’est-à-dire les événements
clastogènes, sont dues à des cassures doubles brins indui-
tes directement ou consécutives à la conversion de cassu-
res simple brin en cassures doubles brins au cours de la
réplication de l’ADN. Notre étude a permis de montrer
que la fréquence des cassures chromosomiques était net-
tement supérieure dans la population des sujets exposés
aux cytostatiques (1,8 %) comparativement à la popula-
tion témoin (0,30 %). Nos résultats étaient comparables
à ceux de Rekhadevi et al. [14], qui ont objectivé un
taux significativement plus élevé des cassures chromo-
somiques chez 60 infirmiers exposés aux cytostatiques
(13,8 %) comparativement à une population témoin
(6,2 %, p < 0,05), ainsi que de ceux de Kopjar [15] et de
Cavallo et al. [16] (tableau 6).
La présente étude n’a trouvé aucune association statistique-
ment significative entre l’âge, le sexe, la catégorie profes-
sionnelle, l’ancienneté d’exposition, l’ICC, le port des
moyens de protection individuelle, le tabagisme et le taux
des cassures chromosomiques, ce qui n’était pas le cas dans
l’étude de Kopjar [15] concernant la durée de l’exposition.
Ceci peut être expliqué par le fait que 55 % des sujets ont
une ancienneté inférieure à 5 ans et que seulement 25 % ont
une ancienneté supérieure à 10 ans.
Nos résultats obtenus avec le test des micronoyaux montrent
que des remaniements chromosomiques de nombre et/ou de
structure ont lieu au niveau des lymphocytes périphériques
des sujets travaillant dans le service de carcinologie, avec
une différence statistiquement significative en comparaison
de la population des témoins. Ces résultats sont en accord
avec divers travaux menés sur les cellules épithéliales et les
lymphocytes périphériques (tableau 7).
Le test des micronoyaux est le seul test qui permet
d’objectiver des mutations chromosomiques et génomi-
ques, donc d’objectiver l’action de substances clastogènes
(altération structurale des chromosomes) et/ou aneugènes
(perte de chromosomes entiers) [26]. Buono-Michel et al.
ont évalué l’impact cytogénotoxique de l’exposition chro-
nique aux cytostatiques (durée moyenne d’exposition :
Risque ge´notoxique des cytostatiques
Tableau 5. Distribution de la fréquence des cassures chromoso-
miques dans les populations exposée et témoin.
Population te´moin
(N = 20)
Population expose´e
(N = 20)
Taux moyen (%) 0,30 1,85
Ecart type (%) 0,57 1,56
Taux minimal (%) 0 0
Taux maximal (%) 2 7
Significativite´ P < 0,001
Ann Biol Clin, vol. 68, no
5, septembre-octobre 2010 549

6. 10 ans) sur une population de 16 infirmières, 8 travaillant
dans un service de chirurgie, 8 autres dans un service de
médecine et portant régulièrement des moyens de protec-
tions individuels, comparée à une population témoin
constituée de 14 sujets non exposés à des produits
génotoxiques. La fréquence de lymphocytes binucléés
micronucléés était de 12,4 ‰ et celle correspondant à la
population témoin était de 6,4 ‰ avec une différence
statistiquement significative (p = 0,004) [5].
Cavallo et al. [16] ont évalué la fréquence de micro-
noyaux sur les lymphocytes sanguins et sur les cellules
buccales de 25 infirmières assurant l’administration des
antinéoplasiques et de 5 techniciennes de pharmacie assu-
rant la reconstitution des cytostatiques dans une unité
spécialisé comparés à 30 sujets non exposés. Une aug-
mentation de la fréquence des micronoyaux a été observée
au niveau des cellules exfoliatives buccales plus accentuée
chez les infirmières par rapport aux techniciennes, mais
aucune augmentation statistiquement significative de la
fréquence des micronoyaux dans les lymphocytes périphé-
riques n’a été retrouvée comparativement aux témoins
(p = 0,4) ; ce résultat était en accord avec celui d’autres
études récentes portant sur le personnel de soins manipu-
lant les drogues antinéoplasiques dans les conditions
recommandées [27, 28].
Les différences significatives des résultats du test de micro-
noyau au niveau des cellules buccales exfoliées entre les
infirmières et les techniciennes indiquent que l’administra-
article original
Tableau 6. Résultats des différentes études sur l’effet génotoxique (recherche des aberrations chromosomiques) des cytostatiques.
Anne´e Auteurs Pays Effectif
(expose´s/te´moins)
Cassures chromosomiques
(expose´s/te´moins) (%)
Re´fe´rences
2010 Notre e´tude Tunisie 20/20 1,85/0,30
2009 Kopjar et al. Croatie 50/50 4,48/0,86 15
2007 Rekhadevi et al. Inde 60/60 13,66/6,21 14
2005 Cavallo et al. Italie 30/30 10,4/0,4 16
2003 Xu et al. Chine 60/60 6,38/1,25 17
1998 Fucic et al. Croatie 38/38 P < 0,05 18
1994 Anwar et al. Egypte 20/20 6,1/2,6 19
1992 Bertollo Goloni et al. Bre´sil 15/15 5,33/1,46 20
1991 Kraus Milkovic et al. Yougoslavie 42/42 2,11/1,56 21
1990 Sarto et al. Italie 12 0,92/0,25 22
1990 Krepinsky et al. Canada - P < 0,05 23
1986 Stuker et al. Paris 17/25 p > 0,05 24
1981 Waksvik et al. - 10/10 P < 0,05 25
Tableau 7. Résultats des différentes études sur l’effet génotoxique (test des micronoyaux) des cytostatiques.
Anne´e Auteurs Pays Effectif
(expose´s/te´moins)
Cellules buccales
(expose´s/te´moins)
(‰)
Lymphocytes
pe´riphe´riques
(expose´s/te´moins) (‰)
Re´fe´rences
2009 Notre e´tude Tunisie 20/20 nd 9,4/4,35 -
2009 Kopjar et al. Croatie 50/50 nd 16,32/7,14 15
2008 Cornetta et al. Italie 83/73 nd 13,11/6,7 33
2007 Rekhadevi et al. Inde 60/60 2,66/1,86 6,53/3,11 14
2007 Cavallo et al. Italie 23/20 0,92/0,45 10,9/7,5 29
2005 Cavallo et al. Italie 30/30 0,89/0,46 10/9,8 16
2003 Xu et al. Chine 60/60 nd 15,06/4,56 17
2001 Hessel et al. Allemagne 100/60 nd 10/9 27
2000 Maluf et al. Bre´sil 12/12 nd 13,5/11,08 28
2000 Buono-Michel et al. France 16/14 nd 12,4/6,4 5
1999 Kasuba et al. Croatie 20/20 nd P < 0,05 40
1998 Kevekordes et al. Allemagne 10/10 nd 15,5/11,3 41
1998 Fucic et al. Croatie 38/38 nd P < 0,05 18
1994 Machado-Santelli et al. Bre´sil 25 P < 0,01 nd 42
1994 Anwar et al. Egypte 20/20 nd 10,05/4,42 19
nd : non déterminé.
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7. tion des drogues antinéoplasiques peut induire des domma-
ges génétiques plus importants lors de la préparation que
lors de l’administration des cytostatiques. Ceci peut être
expliqué par la présence des conditions plus sûres pendant
le procédé de préparation et, par conséquent, des niveaux
d’exposition plus bas, qui ont été en effet trouvés chez le
personnel de pharmacie. Le test de micronoyaux sur les cel-
lules buccales exfoliées a été employé dans plusieurs études
pour évaluer l’effet génotoxique des basses doses des
mélanges cancérogènes inhalables, y compris les drogues
antinéoplasiques [14, 16, 29].
L’ICC était très variable dans notre étude. Il était d’envi-
ron 0,33 chez certains infirmiers et supérieur à 3 chez
d’autres. Les résultats de test de micronoyaux étaient
eux-mêmes très divers par rapport à cet indice avec une
relation statistiquement positive (p = 0,013). Néanmoins,
ce résultat est considéré comme non concluant étant
donné que les infirmiers n’étaient pas stables dans leurs
postes et que cet indice était variable d’une période à
l’autre, alors que les tests de génotoxicité reflètent géné-
ralement une exposition ancienne. Cette constatation a été
établie par Buono-Michel et al. qui ont objectivé la
présence d’un dommage génétique chez les 16 infirmières
exposées aux cytostatiques depuis en moyenne 10 ans
avec un ICC inférieur à 1 [5].
Pour l’induction d’un effet génotoxique, l’exposition
maximale en association avec le point optimal de temps de
réparation de cellules pourrait être décisive. En effet, les
lymphocytes ont un renouvellement régulier et rapide, une
accumulation des effets génotoxiques n’est observée
qu’après une longue durée d’exposition. Cette hypothèse
n’a pas été validée par notre étude. Il n’existait pas une
corrélation statistiquement positive entre le taux des lym-
phocytes binucléés micronucléés et la durée de l’exposition
aux cytostatiques.
Dans la présente étude, l’ancienneté moyenne d’exposition
était de 6,1 ans ; elle était de 8,1 ans pour la population de
Cavallo et al. [29], de 52,7 mois pour les infirmiers
d’oncologie dans la série de Hessel et al. [38] et très
variable dans l’étude de Rekhadevi et al. avec une
influence statistiquement positive de la durée de l’exposi-
tion sur les résultats du test de micronoyaux. Leurs taux
étaient de 6,82 ‰ pour ceux ayant une ancienneté supé-
rieure à 10 ans et de 5,95 ‰ pour ceux ayant une durée
d’exposition inférieure à 10 ans avec p < 0,05 [14].
Certes, le port des moyens de protection individuelle est
indispensable pour se protéger contre les agressions et
les effets néfastes des cytotoxiques. Cependant, la non-
utilisation des moyens de prévention générale surtout
lorsque la charge du travail est importante (dans l’hôpital
de jour), rend son efficacité limitée. De ce fait, on n’a pu
mettre en évidence aucune corrélation statistiquement
significative entre le port des équipements de protection
individuelle (qui se limite essentiellement au port des
gants et parfois à des bavettes) et les résultats des tests
de génotoxicité.
La contradiction dans les résultats cytogénétiques a été
notée depuis que nombreux études [24, 30] ont rapporté
des résultats négatifs chez des infirmiers n’utilisant pas
des moyens de prévention, alors qu’une étude des ouvriers
qui ont indiqué utiliser quelques mesures de protection ont
donné des résultats positifs [20, 25]. Par conséquent, la
régularité d’utilisation et l’efficacité des mesures de pré-
vention pendant la manipulation de la drogue devraient
également être évaluées.
Plusieurs sujets exposés avaient été identifiés comme
travaillant sans protection, bien qu’ils aient précédemment
prétendu l’employer. D’ailleurs, les équipements protec-
teurs n’ont pas été employés selon la réglementation en
vigueur [31, 32]. Récemment, Corneta et al. ont mené une
étude pour évaluer la présence des dommages génétiques
chez 83 infirmières exposées professionnellement à des
cytostatiques, utilisant les moyens de prévention adéquat
afin de démontrer l’influence du polymorphisme génétique
sur la susceptibilité individuelle. Le taux des lymphocytes
binucléés micronucléés était sensiblement plus élevé chez
les sujets exposés que chez les témoins (p = 0,001). Corneta
a également rapporté que la réponse individuelle aux dom-
mages de l’ADN induits par les agents exogènes est condi-
tionnée par l’efficacité des mécanismes de réparation de
l’ADN ; la présence de polymorphismes génétiques dans
les gènes impliqués dans ces processus pourrait affecter
leur exécution, notamment, les gènes XRCC1 et XRCC3
impliqués dans la réparation, l’excision et la recombinaison
homologue de l’ADN [33].
La fréquence de lymphocytes binucléés micronucléés est
un paramètre biologique qui n’a, à ce jour, aucune valeur
individuelle.
D’une manière générale, bien que cette approche biogéno-
toxicologique nous permette de déterminer des événements
biologiques contemporains de l’exposition, dont la nature
est parfaitement connue pour être à l’origine de l’initiation
des cancers, ces événements biologiques quantifiés ne sont
pas systématiquement associés au développement d’un
processus carcinogénique.
Dans les études de biomonitorage, il est important de tenir
compte de l’influence des facteurs confondant majeurs
tels que le sexe, l’âge et les habitudes tabagiques. En
effet, les connaissances actuelles sur l’effet du sexe sur
les dommages génétiques montrent une augmentation de
la fréquence de micronoyaux de 1,5 fois chez les femmes
par rapport aux hommes [34], ce qui n’était pas le cas
dans notre étude. L’influence du sexe sur le test des
micronoyaux peut être expliquée par les phénomènes
Risque ge´notoxique des cytostatiques
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8. aneugènes impliquant le chromosome X [35, 36]. Par
ailleurs, notre étude a montré que les fréquences de micro-
noyaux n’augmentent pas avec l’âge : ceci est contradic-
toire à d’autres travaux qui ont montré l’augmentation
progressive de l’instabilité spontanée des chromosomes
et la perte de l’efficacité dans les mécanismes de répara-
tion de l’ADN avec l’âge, ayant comme conséquence
l’accumulation des lésions génétiques [37, 38].
Le tabagisme est un facteur confondant important dont on
doit tenir compte dans les études de génotoxicité car la
fumée de tabac contient un nombre élevé de substances
génotoxiques et cancérogènes. Le tabac est considéré
maintenant comme l’exemple-type d’un mutagène systé-
mique pour l’homme [39]. En revanche, la présente étude
n’a pas mis en évidence de corrélation statistiquement
significative entre les marqueurs de génotoxicité (micro-
noyaux et cassures chromosomiques) et le tabagisme.
Conclusion
L’application des tests de génotoxicité a permis de détecter
chez les employés étudiés la présence des effets mutagènes
d’un environnement professionnel potentiellement cancéro-
gène. Ces différentes constatations nous incitent à appuyer
la demande de mise en place des mesures de prévention et
de protection individuelle et collective adaptées dans le
service de carcinologie. Elles se basent essentiellement sur
la bonne conception des locaux du travail, la mise en place
d’un système d’aspiration adéquat (hotte à flux laminaire),
ou mieux la centralisation de la reconstitution, l’utilisation
des équipements de protection individuels, le respect des
règles d’hygiène et la bonne formation et information des
salariés sur le risque encouru dans leur activité profession-
nelle. Ces mesures associées à une surveillance régulière du
danger par métrologie d’ambiance et à une biosurveillance
du risque mutagène devraient permettre aux personnels
d’effectuer leurs manipulations dans les meilleures condi-
tions de sécurité.
Conflit d’intérêts : aucun.
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