1. ASPECTOS GENETICOS DEL
CANCER :

2. El cáncer se refiere de forma amplia a todas las variantes de neoplasias malignas
que pueden originarse en diferentes tejidos, en consecuencia, no es una enfermedad
única sino una categoría genérica de enfermedad, lo que se refleja en el hecho de que a
pesar de sus diferentes sitios de origen, manifestaciones clínicas, evolución y pronóstico
tienen en común ciertas características biológicas fundamentales que las diferencian
de otros tipos de enfermedad .
El cáncer se considera la segunda causa más común de muerte después de las
enfermedades cardiovasculares, en los países con elevada esperanza de vida, pues la
frecuencia de muchas de las neoplasias malignas aumentan con la edad, de ahí que
mientras más longeva sea la persona mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.
Algunos mecanismos moleculares involucrados en la génesis de las neoplasias,
se han podido dilucidar gracias a lo cual se sabe que transformaciones
moleculares desencadenan que una célula hasta un momento normal devenga en
cancerosa, no obstante se conoce popularmente como “penosa o terrible enfermedad",
por su elevada letalidad y los limitados recursos terapéuticos de que se dispone
para su curación, además del sufrimiento humano, representa una enorme carga
para la sociedad.

3. Existen algunos aspectos que determinan la participación de los factores genéticos en la
oncogenesis:
1- Enfermedades Asociadas:
Los grupos sanguíneos están genéticamente determinados y , por lo tanto ,la asociación entre
un grupo sanguíneo especifico con una determinada enfermedad sugiere una posible contribución
genética a la etiología. Un gran numero de estudios procedentes de varios países han demostrado
una asociación entre el grupo sanguíneo A y el cáncer de estomago.
A partir de estos estudios , se ha estimado que personas del grupo sanguíneo A tienen un 20%
mas de riesgo de padecer cáncer de estomago que la población general.
Se ha demostrado también que el cáncer de estomago esta asociado a la gastritis crónica y a la
anemia perniciosa. El grupo sanguíneo A esta asociado a la anemia perniciosa, que a su vez lo
esta con la gastritis crónica.

4. 2- Factores Bioquímicos:
Pueden determinar la susceptibilidad hacia los carcinógenos ambientales.
Algunos ejemplos se muestran en la asociación entre el lento estado de acetilacion y la
predisposición del cáncer de vejiga , como también el estado metabolizador de la debrisoquina
( antihipertensivo) y la actividad del glutatione S transferasa , que influye en el riesgo de
desarrollar cáncer de pulmón en los fumadores.

5. 3- Factores Virales:
Existen virus de ADN humano implicados en la carcinogenesis , entre ellos se encuentran:
Familia de Virus Tipo Tumor
Papova Papiloma Verrugas ( plantares
( HPV) y genitales), canceres
genitales ( cervical , vulvar
y del pene) , cancer de piel
Herpes Epstein-Barr Linfoma de Burkitt,
( EBV) carcinoma nasofaringeo,
linfomas en pacientes
inmunodeficientes.
Hepadna Hepatitis B Carcinoma hepatocelular.
( HBV)

6. Se han encontrado además retrovirus oncogénicos como son: virus del sarcoma de Rous ,
virus de leucosis en aves , virus del sarcoma murino y en humanos : virus linfotropicos de las
células T humanas y el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi.
El estudio de virus tumorales ha revelado la presencia de genes humanos , llamados oncogenes ,
que están involucrados en la carcinogenesis mediante la alteración de los mecanismos de control
celular.
El 5% de los canceres comunes , como el de mama y el de intestino, se desarrollan como
resultado de una susceptibilidad heredada al cáncer.
La susceptibilidad familiar al cáncer puede darse como una susceptibilidad heredada para un solo
tipo de cáncer o para un numero determinado de diferentes tipos como parte de un síndrome de
predisposición al cáncer familiar.

7. Desde la primera mitad del siglo los datos experimentales que se han acumulado sugieren
que los cambios neoplásicos del fenotipo celular son consecuencias directas de las
alteraciones del genoma de la célula. La carcinogénesis es un proceso de pasos múltiples
tanto en el ámbito fenotípico como genotípico.
Una neoplasia maligna adquiere de forma progresiva diferentes características
(crecimiento excesivo, capacidad de infiltración local, produciendo una metástasis
a distancia) es la progresión tumoral, y que en el ámbito molecular dicha
progresión es consecuencia de la acumulación de lesiones genéticas .
La base más firme de la teoría del origen genético del cáncer procede de la
conservación de que los agentes que se sabe que lesionan al ADN (mutágenos)
actúan como carcinógenos. La correlación de las potencias mutágenicas y carcinogénicas
de estos compuestos sugieren que todos ellos pueden producir cáncer debido a
su capacidad de lesionar el ADN .
A partir de estas reflexiones surgió el concepto de que los progenitores de las
células tumorales sufren distintas alteraciones genéticas productoras de genes mutante,
los que al expresarse dictan el fenotipo maligno de la célula.

8. La información que codifica el comportamiento canceroso puede pasar de célula a
célula a través de las moléculas de ADN, por lo que se sabe que existen varios genes
inductores de cáncer, los llamados “oncogenes” , los cuales surgen de un gen celular
normal y con estructura muy semejante, los “protooncogenes” , termino que
implica la capacidad de un gen normal para adquirir capacidad oncogénica, después
de sufrir las mutaciones de la secuencia de ADN.
La presencia de los oncogenes refleja que cumplen una misión fundamental en la
fisiología celular normal ,lo que ha asegurado su conservación a lo largo de la
evolución. Su participación en el cáncer se produce únicamente como consecuencia a
accidentes genéticos.

9. Teniendo en cuenta que las alteraciones en el DNA son la causa del cáncer, es fácil
de entender que los genes que codifican proteínas responsables de reparar dichas
alteraciones, los llamados genes de reparación del DNA, tienen un papel fundamental en el
cáncer. Su mal funcionamiento o mutación conduce a que las mutaciones que se producen
en todos los genes, incluidos naturalmente los oncogenes y genes supresores, no sean
adecuadamente corregidas y se acumulen rápidamente.
La existencia de genes implicados en la aparición de cáncer puede deducirse a partir de
varios hechos:
a) La existencia de virus que producen tumores, que fue precisamente el origen del
descubrimiento del primer oncogén.
b) La existencia de cánceres hereditarios.
c) La presencia de alteraciones cromosómicas en las células cancerosas.
d) La relación entre el potencial mutagénico y la carcinogenicidad de diversos agentes.

10. Se conocen alrededor de 50 oncogenes. Los siguientes son bien conocidos:

11. Resumen de Oncogenes:
1. Identificados como los genes transformantes de los retrovirus.
2. Una forma activada de un gen celular (proto-oncogén).
3. Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo.
4. Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan (excepto para RET).
5. Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no son una causa significativa
de cáncer humano.
6. Son reguladores positivos del crecimiento celular.

12. Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de
inhibir la proliferación celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los
productos de oncogenes.
Estos genes con actividad supresora se denominan :
“ Genes supresores de tumores ”

13. GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS
Gen supresor Síndrome Tumores asociados
Rb1 Retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcoma
p53 Li-Fraumeni Sarcoma, cáncer de mama, gliomas
Poliposis adenomatosa
APC Adenoma y adenocarcinoma de colon
familiar
WT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma

14. NF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas, gliomas
NF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas
Cáncer renal, feocromocitoma,
VHL von Hippel-Lindau
hemangioblastoma
BRCA-1 Cáncer mamario Cáncer de mama
BRCA-2 familiar
TSC-2 Esclerosis tuberosa Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma
Melanoma familiar
p16 Melanoma, cáncer de páncreas
Cáncer pancreático

15. La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al
desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal
puede evitarlo, de ahí que también se hable de oncogenes recesivos.
En resumen, la transformación de una célula normal en neoplásica es un proceso
complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparición de
un clon de células que escapa al control normal de la proliferación.
Este control estaría dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los
oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado
que puede haber activación de oncogenes y mutaciones de genes supresores.
Por lo tanto, el fenómeno neoplásico se entendería básicamente como un trastorno
del control genético de la proliferación celular.

16. La mayoría de los genes supresores de tumores se identificaron a través de
síndromes dominantes autosómicos, poco frecuentes, de la "familia del cáncer".
Posteriormente se ha encontrado que los genes mutados en la línea germinal de
esos escasos individuos a menudo están mutados somáticamente (es decir, en el tumor)
en los casos más comunes, esporádicos (es decir, no heredados) del mismo tipo de tumor.
Se conocen numerosos síndromes de la familia del cáncer; aquí se discuten unos
pocos de ellos, ejemplos típicos.

17. Retinoblastoma:
En el 10% de los casos hereditarios tienen una deleción constitutiva de al menos
parte del cromosoma 13q14 , como caso de mutacion.

18. Sindrome de Li- Fraumeni y p53:
-p53 (17p13): Regula el ciclo celular, es una proteína que se une al DNA,
su expresión está inducida por el daño del DNA.
Se encuentra mutado en numerosos tumores.
-Síndrome de Li-Fraumeni: Herencia de muchas enfermedades, especialmente
cáncer de mama, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, tumores
cerebrales, leucemia y carcinoma adrenocortical. Incidencia: 2 x 10-5.
Posteriormente se ha identificado p53 como el gen responsable.
- Al igual que RB, p53 está mutado somáticamente en muchas enfermedades,
especialmente cáncer de colon y cáncer pulmonar de células pequeñas, que no son
característicos del síndrome de Li-Fraumeni.

19. Sindrome de Von - Hippel- Lindau:
- Incidencia: 3 x 10-5.
- Hemangioblastoma del cerebro, feocromocitoma, cáncer de células renales.
- 3p25, molécula de superficie celular implicada en adhesión celular y transducción
de señales.
- Carencia de heterocigosis frecuente en el cáncer esporádico de células renales.

20. Resumen de Genes Supresores de Tumores:
1. Identificados como los genes responsables de los síndromes de
tumores humanos.
2. Recesivos a nivel celular, lo que significa que se requiere la inactivación
de ambos alelos.
3 Los casos esporádicos de tumor de línea germinal muestran a menudo
también mutación, especialmente deleción que produce carencia
de heterocigosis.
4. Reguladores negativos del crecimiento celular.

21. Genes de reparación del DNA
y del ciclo celular

22. Síndromes de deficiencia en la reparación del DNA.:
Lo siguiente es una colección de síndromes infrecuentes de enfermedad, en la mayoría de
los casos cáncer de piel fotosensible y enfermedad hematológica. Todos ellos están
caracterizados por una deficiencia celular o bioquímica en la reparación del DNA.
Cada desorden es heterogéneo y se han definido varios "grupos de complementación"
celulares. Se han identificado varios genes responsables, la mayoría mediante estudios
de complementación en cultivo celular o análisis bioquímico (no de ligamiento).
Como grupo, el estudio de estos genes ha sugerido algunos vínculos interesantes entre
transcripción y reparación del DNA, entre otras cosas.

23. 1- Sindrome de Bloom: helicasa
2- Xeroderma Pigmentosa: diversos factores de trancripción y nucleasas
3- Ataxia Telangiectasia : "ATM" - reconoce cromosomas rotos y detiene el
ciclo celular para dar tiempo a que se repare el DNA.
4- Anemia de Fanconi.
5- Sindrome de Cockayne.

24. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA :
El 95% de los casos de leucemia mieloide crónica (LMC) se encuentran asociados al cromosoma
Philadelphia (Ph). Se considera que a lo largo de la evolución clonal de la LMC, en 86% de los
casos aparecen cambios citogenéticos adicionales al cromosoma Ph.
Con frecuencia en las crisis blásticas de la LMC aparece una trisomía 8, y siempre como cambio
adicional al cromosoma Philadelfia.

25. La leucemia mieloide crónica es una enfermedad cancerosa de la sangre caracterizada
por la proliferación descontrolada de cierto tipo de glóbulos blancos (leucocitos)
llamados granulocitos o neutrófilos. Fue el primer cáncer asociado de manera casi
universal con una alteración genética.
La traslocación entre el material genético de 2 cromosomas, el 9 y el 22, a esto se le
conoce como el cromosoma Filadelfia. Aunque esta enfermedad se presenta principalmente
en pacientes entre 50 y 60 años, existen variedades infantiles y juveniles de la enfermedad.
Los hallazgos más habituales al inicio de esta enfermedad son el aumento en el número
de los glóbulos blancos y el crecimiento del bazo. También, pero menos frecuentemente
puede existir crecimiento del hígado, anemia, cansancio y sangrados. En muchos casos el
paciente esta absolutamente asintomático y el diagnóstico se realiza de manera "incidental"
al realizar un estudio de sangre de rutina.

26. Las LMC Ph+ como única anomalía, pueden estar situadas en un escalón inferior
de malignidad (ya que la negatividad del cromosoma Ph se considera como factor de
mal pronóstico); pero este evento primario es capaz de activar por sí mismo a toda una
cascada de expresiones génicas que juegan un papel importante en la biología de la
enfermedad.
Es evidente que la aparición de cualquier cambio cromosómico secundario al Ph,
conduce a una forma más agresiva de leucemia, con un curso clínico en declive.

28. INMUNOGENETICA :

29. ASPECTOS GENERALES DE LA INMUNOGENETICA:
Una célula precursora linfoide en desarrollo puede evolucionar por uno de estos dos procesos:
inmunidad celular o inmunidad humoral. La inmunidad celular implica la glándula timica como
el primer órgano linfoide y al bazo y las regiones corticales de los nódulos linfáticos como
segundo órgano linfoide.
Los responsables de este tipo de inmunidad son los linfocitos T , los cuales pueden ser:
- Linfocitos Asesinos o citotóxicos.
- Linfocitos Cooperadores.
- Linfocitos supresores.

30. La inmunidad humoral implica la diferenciación de las células precursoras en células
plasmáticas o en linfocitos B , que producen anticuerpos , también llamadas inmunoglobulinas.
Esto ocurre en los centros germinales de los nódulos linfáticos de hematopoyesis general ,
en el hígado fetal , bazo y mas tarde en la medula ósea.
Enfermedades por inmunodeficiencia heredada:
Las enfermedades por inmunodeficiencia heredada son poco comunes , pero normalmente
están asociadas a una severa enfermedad y mortalidad.
Pueden presentarse como una primera y aislada anormalidad o como una segunda o como un
hecho asociado.

31. ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA:
Una inmunidad celular anormal esta asociada con una aumentada susceptibilidad a las
infecciones virales , pudiéndose demostrar experimentalmente en animales por la supervivencia
prolongada de homoinjertos en la piel.
Una síntesis deficiente de inmunoglobulinas ( Ig) esta asociada a una resistencia reducida a las
infecciones bacterianas que puede conducir a la muerte en la infancia.

32. Se conocen algunos ejemplos de este tipo de inmunodeficiencia:
1- Inmunodeficiencia Severa Combinada:
Como su nombre lo indica , esta asociada con una susceptibilidad aumentada a las
infecciones bacterianas y víricas ,debido a la profunda anormalidad de la inmunidad célular y
humoral. Normalmente origina la muerte en la infancia a causa de una infección
generalizada ,a menos que se lleve a cabo un transplante de medula ósea.
Es genéticamente heterogénea y puede heredarse como un trastorno ligado al cromosoma X ,
o como un trastorno autosomico recesivo.
El trastorno ligado al X es la forma mas frecuente de esta enfermedad en los varones ,
debiéndose a mutaciones en la cadena ganma.
Los niños con la forma autosomica recesiva de la enfermedad , conocida como digenesis
reticular , tienen inmunidad celular y humoral anormal , además de tener deficiencia de
granulocitos.

33. 2- Hipogammaglobulinemia de tipo Bruton:
Los varones con inmunodeficiencia ligada al cromosoma X desarrollan con frecuencia
multiples infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio y de la piel después de los
primeros meses de vida , habiendo estado protegidos inicialmente por la IgG materna que
atravieza la placenta.
El diagnostico de este tipo de inmunodeficiencia se confirma al hallarse los niveles deficientes
de inmunoglobulinas y la ausencia de linfocitos B.
Se ha demostrado que la enfermedad se debe a mutaciones en una especifica tirosina quinasa
de las celulas B.
El tratamiento con antibióticos y el uso de inmunoglobulinas intravenosas de las infecciones
que amenazan sus vidas ha mejorado las perspectivas de supervivencia de estos pacientes.

34. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS O ASOCIADAS:
Existen numerosas enfermedades hereditarias en las que aparecen anomalias inmunológicas
como una mas de las numerosas características asociadas a un síndrome:
1- Síndrome de DiGeorge :
Los niños se presentan con enfermedades viricas recurrentes , encontrándose que tienen una
marcada anomalia en su inmunidad celular caracterizada por una severa reducción ( o incluso
la ausencia) de linfocitos T.
Esto se debe a que su glandula timica esta ausente. También muestran algunas anomalias
congenitas características entre las que se encuentran la enfermedad cardiaca congenita y la
ausencia de las glandulas del paratiroides , por esta causa pueden presentar tetania en el periodo
perinatal , por el bajo nivel serico de calcio.
La enfermedad se produce por una delecion particular en el brazo largo del cromosoma 22.

35. 2- Ataxia telangiectasia:
Es un trastorno autosomico recesivo en el que el niño presenta en su temprana infancia dificultad
en el control del movimiento y del equilibrio ( ataxia cerebelar) , vasos sanguíneos dilatados
de la conjuntiva ocular , orejas y cara.
Tienen niveles sericos muy bajos de IgA e IgG y anomalías cromosomicas características
encontradas en cultivos de linfocitos de sangre periferica , lo que se conoce como inestabilidad
cromosomica.
3- Síndrome de Wiskott- Aldrich:
Es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X ; afecta a niños que muestran eccema , diarreas,
infecciones recurrentes , niveles bajos de plaquetas (trombocitopenia) y normalmente niveles
sericos bajos de IgM. Antes de practicarse los transplantes de medula ósea , estos niños morían
en la temprana adolescencia a causa de hemorragias.