Farmacología reacciones adversas a los medicamentos 2007

Reacciones adversas al
medicamento
y
Farmacovigilancia

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www.CapacitacionesOnline.com
René Castillo Flores
Licenciado Universidad de Chile
Docente Universidad Santo Tomás
Diplomado Salud Familiar de la UFRO
Diplomado en Docencia Universitaria de la UST
Diplomado Investigación Clínica y MBE U. de Chile
Diplomado Geriatría y Gerontología de la PUC

Historia

“Antibióticos, drogas
A diferencia de los
cardiovasculares,
medicamentos del primer
Desde mediados de los neurológicas,
cuarto de siglo, estos
cuarenta la práctica médica antineoplásicas,
pueden modificar
ha cambiado radicalmente: psiquiátricas, respiratorias,
profundamente la fisiología
cutáneas,AINE, ansiolíticos
del organismo.
e hipnóticos”.

EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación

Historia

Se emplean en el mundo más de 10.000 productos
farmacéuticos con finalidades terapéuticas.

El consumo de medicamentos a nivel mundial se ha triplicado
estos últimos 10 años.

La explosión terapéutica a llevado a grandes avances, pero
este progreso se ha acompañado también de accidentes,
obligando a una mayor seguridad en la administración.


Historia

47 años para descubrir que la Amidopirina
era capaz de producir RAM graves
(depresor de la medula osea).

A principios de los 70 el desastre
terapéutico con la Talidomida, provocó una
epidemia de focomelia entre las madres que
la tomaron durante el embarazo.


Focomelia por Talidomida


Historia

Nueva percepción respecto al riesgo de los medicamentos.

Modificación de la legislación de los diferentes países.

Formación de los “Comités de seguridad de Medicamentos”.

La OMS crea el “Centro Mundial de Monitoreo de Medicamentos”,
centralizando la información sobre seguridad de estos.


¿Cómo definimos reacción adversa?

“RAM es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras
la administración de un fármaco a las dosis normales
utilizadas en la especie humana, para la profilaxis, el
diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o
para la modificación de una función fisiológica”


¿Cuál es la Importancia de las RAM?

Deterioran la
Frecuente
Disminuyen Aumento de Aumentan la calidad de
causa de
la adhesión los costos duración y el vida, la
abandono de
al económicos costo de la relación
la
tratamiento. globales. internación*. médico
medicación.
paciente

(*) JAMA 1997; 277 : 301-306


¿Cuál es la Importancia de las RAM?

10 al 20% de los
Incidencia creciente
pacientes ingresados 0,24% al 0,9%
pacientes presentan
al hospital presentan muertes por RAM
algún tipo de RAM
RAM


Factores de riesgo de RAM

Patologías
previas o
Edades concomitantes:
Historia previa extremas hepáticas,
Polifarmacia Dosis empleada.
de RAM. (neonatos, renales,
ancianos) cardíacas
(afectación del
clearance).


Factores de riesgo de RAM

Factores genéticos: Relación entre
polimorfismo y las RAM.

Glucosa 6 Fosfato deshidrogenasa (G6PD)
y N-Acetiltransferasa

Polimorfismo de los transportadores de
medicamentos

Polimorfismo de las enzimas
metabolizadoras

Polimorfismo en los receptores o blanco de
los medicamentos

Género


Medicamentos más frecuentes de RAM

Drogas
cardiovasculares

AINES Antimicrobianos


Clasificación de las RAM

Existen dos tipos de reacciones adversas:

Reacción Reacción
adversa tipo adversa tipo
A B



Reacción adversa tipo A:

El episodio se debe al mecanismo de acción del medicamento.

Si se trata la HTA y el efecto es que el paciente se desmaya
o sufre un infarto agudo de miocardio por baja de la presión
en los vasos cardíacos.

Alrededor de 75% de todas las reacciones adversas se deben
a este tipo de mecanismo.

Estas reacciones se reconocen con mayor facilidad.



Reacción adversa tipo B:

La reacción tiene su origen en que el medicamento estimula el sistema
inmune.

Al estimular el sistema inmune, ocurre una serie de episodios que pueden
llevar a la destrucción del cuerpo. (shock anafiláctico).

Numerosas enfermedades se originan en el sistema inmune estimulado
por medicamentos.

Todos saben que la formación de leucocitos, eritrocitos, monocitos se
puede medir en sangre, pero la misma reacción ocurre también en el
pulmón y lleva a fibrosis, a síndrome de distrés respiratorio agudo.

A nivel cardíaco, se puede producir miocarditis, pericarditis; en el cerebro
se puede presentar encefalitis; en el tejido conectivo puede aparecer
miositis, etc.


Clasificación y Mecanismo de las RAM

Frecuencia 75% 25%


Reacciones adversas no relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunológicos

Clásicamente se diferencian cuatro tipos:

Reacciones de tipo I
De carácter anafiláctico o de
hipersensibilidad inmediata.

Reacciones de tipo II
De carácter de carácter citotóxico.

Reacciones de tipo III
Por inmunocomplejos

Reacciones de tipo IV
Hipersensibilidad diferida.


a) Reacciones de tipo I
De carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata.

El fármaco reacciona con anticuerpos IgE
fijados a células, en general mastocitos o
leucocitos basófilos.

Esta reacción provoca mecanismos de
liberación de mediadores endógenos:
histamina, 5-HT, cininas y derivados
eicosanoides (prostaglandinas,
leucotrienos, etc.).

Clínicamente se manifiestan en forma de
urticaria, rinitis, broncospasmo,
angioedema o shock anafiláctico.


a) Reacciones de tipo I
De carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata.

Algunos fármacos, como los contrastes
radiológicos, desencadenan reacciones
clínicamente idénticas a las reacciones
alérgicas, sin que exista un mecanismo
inmunológico en su producción.

Penicilina Vacunas


b) Reacciones de tipo II
De carácter de carácter citotóxico.

Los anticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA)
interactúan con el hapteno farmacológico que se
encuentra unido a la membrana de una célula, por lo
general un hematíe, una plaqueta o un leucocito

Se suma el complemento que es
activado y produce la lisis celular.

Se producen, por consiguiente, hemólisis,
trombopenia o agranulocitosis.

Penicilina Quinidina Sulfonamidas Metildopa.


c) Reacciones de tipo III
Por inmunocomplejos

El anticuerpo IgG- IgM se combina con el hapteno
farmacológico en la propia circulación

Puede aparecer desde unas horas después de la
administración del fármaco hasta varias semanas
después, lupus eritematoso, vasculitis, anemia
hemolítica, (agranulocitocis, púrpura
trombocitopénica).

Enfermedad del suero

Penicilina. Hidralazina. Procainamida Isoniacida. Fenitoina.


c) Reacciones de tipo IV
Hipersensibilidad diferida.

Mediada por linfocitos T

El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos
que se infiltran en los tejidos.

Cuando el linfocito entra en contacto con el
antígeno, desencadena una reacción inflamatoria
tisular.

A éste pertenecen las dermatitis por contacto y
fotodermatitis.


Otras reacciones a medicamentos
Reacciones dermatológicas retardadas

Penicilinas.
Ejemplos de
agentes
causales:
Sulfonamidas.

Exantema macropapular, Dermatitis exfoliativa. Reacciones de Eczema.
morbiliformeo fotosensibilidad.
eritematoso.


Otras reacciones a medicamentos.

Reacciones de
hipersensibilidad
hepática

Reacciones de
necrosis Reacciones
hepatocelular o de colestáticas.
hepatitis.

Ejemplos de
agentes
causales

Halotano Sulfonamidas Fenotiacinas Fenitoina Isoniacida



Reacciones de Ejemplos de
hipersensibilidad agentes
pulmonar: causales:

Neumonitis
alveolar o Nitrofurantoina.
intersticial.

Neumonitis con
fiebre,
Sulfasalazina.
exentema y
eosinofilia.



Generalmente desaparece en menos de 48 hrs. de
haber suspendido el agente causal.

Meningitis aséptica

AINES.

Agentes causales: Medios de contrastes
Radiológicos.

Anti-CD3.


Manifestaciones Clínicas Cutáneas

Erupciones exantemáticas

Urticaria y Angioedema

Dermatitis por Contacto

Exantema fijo

Eritema multiforme
• Síndrome de Stevens-Johnson.



Dermatitis exfoliativa

Fotosensibilidad

Erupciones purpúricas

Vasculitis

Necrólisis epidérmica tóxica

Erupciones tipo eritema nodoso.



ERUPCIONES FIJAS

• Pirazolonas o barbitúricos

• Barbitúricos

• Sulfamidas
21
• Pirazolonas
20
• Tetraciclinas 16
• Pirazolonas o sulfamidas 11
8
• Meprobamato
1
1


EXANTEMA FIJO


FOTODERMATITIS

POR VIA TÓPICA: POR VIA SISTEMICA:

• Prometazina • Sulfamidas

• Sulfamidas • Tetraciclinas

• Furocumarinas • Grupo <<para amino>>

• Griseofulvina
• Grupo <<para amino>>
• Antihistamínicos
• Nitrofurazona-propilenglicol

• Medicación desconocida


FOTODERMATITIS


DERMATITIS DE CONTACTO

 Grupo <<para amino>>
 Sulfamidas
 Algyospray
 Antizona spray
 Neomicina
 Cloramfenicol
 Danilon spray
 Linitul
 Cohortan pomada


DERMATITIS DE CONTACTO


SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE

Pirazolonas o barbitúricos

Pirazolonas o meprobamato

Barbitúricos

Sulfamidas


SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE


FARMACOVIGILANCIA


Fases de desarrollo de un medicamento

I,II y III: Pre-comercialización IV: Postcomercialización

• Número pequeño de pacientes, 2.500 • El número de pacientes expuestos

ptes es mayor

• Útiles para establecer eficacia • Población heterogénea

• Establecen seguridad: condiciones • Farmacovigilancia

ideales.

• NO detectan RAM poco frecuentes


ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

EVALUACIÓN PRE-MARKETING APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING

FASE I FASE II FASE III FASE IV-A FASE IV-B FASE IV-C
3 AÑOS 3 AÑOS 4 AÑOS 2 AÑOS 8 AÑOS > 10 AÑOS
VOLUNTARIOS PACIENTES ECC EXPERIENCIA USO EN EFECTOS
SANOS SELECCIONADOS PRELIMINAR
POBLACIÓN CRÓNICOS
GENERAL

Efectos adversos esperados Dosis
dependientes
Efectos no esperados en
algunos pacientes Eventos de hipersensibilidad Cáncer y otras
patologías
Idiosincráticos


¿Por qué es necesario realizar fármaco-vigilancia?

Los estudios clínicos no permiten establecer con certeza el perfil de seguridad de un
fármaco ya que participa un número limitado de pacientes

Generalmente oscila entre 500 y 3.000, en circunstancias que las RAM severas tipo B
habitualmente son de frecuencia baja, alrededor de 1 en 2.000 a 1 en 100.000
expuestos, de forma tal que si bien los fenómenos dosis dependiente son bien
estudiados

Para que se detecte una RAM tipo B es necesario exponer a alrededor de 5.000 sujetos,
lo que se alcanza luego de la comercialización del producto.



Por otra parte, los estudios clínicos se realizan en condiciones
altamente restrictivas: generalmente en sujetos jóvenes, sanos, o a lo
sumo con una patología, y que no están tomando otros medicamentos.

Las condiciones de uso una vez que el medicamento se comercializa
cambian radicalmente, y así se comienza a utilizar con otras
indicaciones, se emplea en niños y ancianos, y en pacientes con otras
patologías y tratamientos intercurrentes.

Finalmente el tiempo de observación es bastante corto, y existen
reacciones adversas que se manifiestan a largo plazo, como los
trastornos degenerativos o neoplasias que se hacen evidentes luego de
10 años o más de exposición.



Quizás la última razón que justifique la implementación de un Programa Nacional de
Farmacovigilancia, es que en la actualidad es muy poco lo que conocemos acerca de la
respuesta de la población chilena.

La genética influye en forma considerable tanto en la respuesta terapéutica como en el
desarrollo de RAM, y evidentemente en nuestro país, el hábito prescriptor de los
médicos, los hábitos culturales y sociales de los pacientes y nuestra realidad
económica país pueden ser muy diferentes e influir notoriamente en estos dos
factores.


¿Para qué realizar la farmacovigilancia?

El objetivo principal de la farmacovigilancia es la detección
de RAM tipo B severas en forma precoz, de forma de evitar
desastres como el de la talidomid

También la detección de interacciones desconocidas por no
existir información acerca de uso conjunto con otros
medicamentos en la fase de pre marketing.


¿Para qué realizar la farmacovigilancia?

Además se puede detectar un aumento en la frecuencia de RAM
conocidas motivándonos a estudiar la causa que puede estar en una
susceptibilidad aumentada determinada genéticamente o en alguna
circunstancia implique un problema en la calidad de un producto.

Otro beneficio que aporta el mantener una vigilancia estrecha de las
RAM es que permite identificar y evaluar factores de riesgo para el
desarrollo de determinadas reacciones adversas, lo que finalmente
lleva a contribuir a un uso racional y seguro de los medicamentos.


Realidad Chilena

En Chile el “Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia”
CENIMEF, fue creado por resolución Nº 1093 de 1 de octubre de 1993 del ISP.

Inició la extensión a provincias en 1998, con un lento pero sostenido aumento en el
número de reportes, lo que es concordante con la experiencia internacional, de que una
vez implementados los Programas Nacionales,

Es necesario un trabajo incesante de difusión y motivación con los profesionales de la
salud, y también incorporar estos contenidos en la enseñanza de pregrado para obtener
generaciones de profesionales que incorporen la notificación en su práctica diaria.


771

429

187 190

77 80
63

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Número de reacciones adversas notificadas entre enero 1995 y diciembre de
2001, CENIMEF -Chile.


RAM notificadas entre 1995 y 2000 al Programa Nacional
de Farmacovigilancia del ISP, según sistema afectado


¿Cómo participar?

Notificando las sospechas de reacción adversa al Centro Nacional de Información de
Medicamentos y Farmacovigilancia (CENIMEF) que funciona en el ISP,

Se puede contactar vía teléfono (56-2) 239 8769 o fax (56-2) 239 8760, o enviando el
formulario tipo por correo que tiene pre-franqueo y por lo tanto es gratuito para el
notificador.


¿Qué debemos notificar?

Idealmente en una primera etapa y como desconocemos nuestra realidad
local, debiéramos notificar toda sospecha de RAM, considerando lo limitado
del recurso humano en salud.

Consideramos notificaciones de interés especial todo efecto adverso
observado en medicamentos de reciente introducción al mercado (se
considera reciente para estos fines los primeros 8 años de comercialización).


Notificaciones de interés especial

Efectos observados en medicamentos de reciente introducción al mercado
Todas las sospechas de RAM graves que sean mortales o que pongan en peligro
la vida
Provoquen ingreso hospitalario o prolonguen la estadía

Originen baja laboral o escolar

Presenten secuelas o malformaciones

Los aumentos de frecuencia de un efecto en particular

Las RAM que tengan un valor científico o educativo


Bibliografía

 Florez J 3ra. ed. Farmacología humana. Barcelona: MASSON S.A.;1997:155 -164.

 Farmacovigilancia en Chile y el mundo, Rev. chil. infectol. v.19 supl.1 Santiago
2002

 El Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia –
CENIMEF, http://www.ispch.cl/ctrl/cenimef/cenimef.html


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