2. Conflicto de Intereses
• Declaro:
No tener conflicto de intereses
en esta presentación
International Committee of Medical Journal Editors. JAMA 2004;292:1363-1364
4. Definición
• El SM es un estado patológico,
multifactorial cuya característica principal
es la Resistencia a la Insulina.
• Secundariamente se desarrolla
hiperinsulinemia que influye directamente
en la aparición de ciertas condiciones
clínicas como Diabetes, Dislipemia, HTA y
Obesidad.
Venus de Willendorf
2300 AC
5. Importancia
• Su prevalencia varía entre 15% y 40% de la
población mundial siendo mayor en la población
de origen hispano y los mayores de 60 años.
• La edad promedio ha disminuido dramáticamente
de los 50 a los 35 años.
• El síndrome metabólico se asocia con 3 a 4 veces
más de riesgo de muerte por enfermedad
coronaria.
JAMA 2002, 288: 2709-16
7. Preocupación
• El valor del concepto de síndrome metabólico
ha estado rodeado por la polémica desde su
formulación.
• Múltiples Denominaciones.
• Múltiples Definiciones.
• Criterios ambiguos o incompletos.
• El riesgo CV asociado no es mayor que el de la
suma de sus componentes.
• Pocas concordancias con nuestra realidad
demográfica.
8. Satisfacción
• Sus componentes mayoritarios son de los
principales factores de riesgo cardiovasculares
identificados.
• Asociación clara e indiscutible con todas las
manifestaciones clínicas de arteriosclerosis,
obesidad y diabetes.
9. Disgusto
• No existe un tratamiento único y específico.
• Se deben tratar en forma individual a cada uno de
sus integrantes.
• Se duda de su capacidad predictiva futura
especialmente más allá de los factores de riesgo
clásicos.
• Recientes trabajos clínicos ponen en duda tanto la
importancia de algunos de los factores de riesgo
como la efectividad de algunos de los tratamientos
convencionales mayoritariamente aceptados.
10. Múltiples Denominaciones
• Síndrome de Klin (1923)
• Síndrome de Welborn (1966)
• Síndrome de Reaven (1988)
• Síndrome de
Insulinorresistencia
• Síndrome Metabólico X.
• Síndrome X plus
• Cuarteto Mortífero
• Síndrome Plurimetabólico…
11. Múltiples Criterios Diagnósticos
1998 1999 2001 2003 2005 2005
WHO EGIR ATP III AACE IDF AHA/NHLBI
Criterio +2 +2 3 +1 +2 3
Resistencia Insulina
Cintura
Peso Cintura Cintura BMI Cintura Cintura
BMI
TG TG TG TG TG TG
Lipidos
HDL HDL HDL HDL HDL HDL
Presión Arterial 140/90 140/90 130/85 130/85 130/85 130/85
Glucosa
Otros Microalb. Varios
WHO, World Health Organisation; EGIR, European Group for Study of Insulin Resistance;
ATP III, National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III;
AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; IDF, International Diabetes Foundation;
AHA, American Heart Association (AHA) and (NHLBI) National Heart, Lung, and Blood Institute
12. Criterios diagnósticos
ACTUALES:
Comprenden 3 de los siguientes:
Circunferencia de cintura: > 90 cm en hombres y
> 80 cm en mujeres.
Triglicéridos: > 150 mg/dl.
HDL-C: < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en
mujeres.
Presión arterial: > 130 mm Hg o > 85 mm Hg.
Glucemia: > 100 mg/dl.
Scott M. Grundy, et al,Circulation 2005, 112:e285-e290:
15. Condiciones Asociadas
Intolerancia a la Glucosa
DiabetesTipo 2
Obesidad Central Hipertensión
Dislipidemia Hiperinsulinismo
Actividad Fibrinolítica
Resistencia Síndrome de
Disminuida a la Ovario Poliquístico
Insulina
Esteatosis Hepática
Aterotrombosis No Alcohólica
Inflamación Vascular
Disfunción Endotelial
Hiperuricemia Hiperferritininemia
Microalbuminuria
Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997
Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999
18. Obesidad
• La grasa visceral es un factor
de riesgo independiente de
resistencia a la insulina,
intolerancia a la glucosa,
dislipemia e HTA.
• Más del 80% de obesos tiene RI.
• Incrementa la morbi-mortalidad
global.
The World Health Report 2002 and International Cardiovascular Disease Statistics 2003; AHA.
20. Obesos “sanos”
• La obesidad per se no parece incrementar el
riesgo de morbimortalidad CV y global.
• Solo los obesos con síndrome metabólico
tienen riesgo aumentado de enfermedades CV
y muerte precoz por todas las causas.
Pero….
• Los obesos metabólicamente sanos presentan
los mismos riesgos que los individuos con
peso normal.
Mark Hamer and Emmanuel Stamatakis, J Clin Endocrinol Metab, 16 abril, 2012
21. Hipertensión Arterial
• La relación entre la HTA y el riesgo CV es fuerte, continua,
gradual, consistente, independiente y predictiva para aquellos
pacientes con o sin enfermedad coronaria.
• Factor de riesgo directo de:
• ACV hemorrágico
• HVI
• Insuficiencia Cardíaca
• Nefroesclerosis
• Disección aórtica
• Factor de riesgo indirecto de:
• Aterosclerosis
• Este riesgo comienza desde: PA >115/75 mm Hg.
• Cada incremento de 20 mm Hg en la presión sistólica o 10 mm
Hg en la presión diastólica, duplica el riesgo CV.
CARDIOLOGÍA. Marso, Griffin y Topol Ed. Marbán 2002 p:464
Haïat R, CARDIOVASCULAR THERAPEUTICS, 1999; p:17
JAMA, Vol 289, Nº 19, 2560- 2572, Mayo 2003
22. Relación entre Diabetes 2 & SM
Diabetes 2
Síndrome
Metabólico
87%
Diabetes 2 +
Síndrome
Metabólico
Alexander CM et al. Diabetes. 2003;52:1210-1214.
24. Tríada Dislipémica del SM & DM2
HDL-C Bajo
LDL-C
TG Altos
Pequeñas y Densas
ADA. Diabetes Care 2001; 24(suppl 1): S33 – S 43
25. Los componentes de la
tríada dislipémica se
relacionan y potencian
entre si y con los
demás factores de
riesgo CV,
incrementando el
desarrollo de
aterotrombosis
26. Niveles de LDL-C y HDL-C &
Riesgo de Cardiopatía Isquémica
LDL-C HDL-C
DESCENSO DEL 1%
REDUCE RIESGO
1% INCREMENTO DEL 1%
REDUCE RIESGO
3%
Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm
27. Bajo HDL-C
• Esta asociado y empeora marcadamente el
pronóstico en múltiples patologías:
– Aterotrombosis en todas sus manifestaciones.
– Diabetes.
• Complicaciones macro y microvasculares.
– Cáncer.
• Mama, Colon, Pulmón.
– Enfermedades infecciosas.
HDL-C: MEDIADOR O MARCADOR ?
Congreso de European Atherosclerosis Society (EAS), Milán, 29 de Mayo 2012
28. Hígado graso no alcohólico
Glucosa
VLDL
HDL
ALT
Fibrinógeno
Obesidad CRP
Predisposición genética
Grasa en la dieta? PAI-1
Fructosa?
FVII
Produce múltiples FR cardio-metabólicos
Marja-Riitta Taskinen, MD, May 05, 2011 , www.myhealthywaist.org
29. Componentes deldel SM &
Componentes Sindrome
Metabolico y Incidencia de Eventos
Incidencia de Eventos CV
Cardiovasculares
12 Com ponentes
0
Eventos Coronarios (%)
10 1
2
8 3
4 /5
6
4
2
0
0 1 2 3 4 5
Años
Sattar N et al.Circulation..2003;108:414-419.
30. Tratamiento
• Tratamiento no farmacológico
– Modificación del estilo de vida
• Tratamiento farmacológico
– Hipoglicemiantes
– Hipolipemiantes
– Hipotensores
– Antiagregantes plaquetarios
31. Modificación Estilo de Vida
• Suspensión del tabaquismo
• Restricción calórica
• Reducir ingesta de grasas
saturadas
• Alcanzar peso corporal
óptimo
• Ejercicio en forma regular
• Reducir la ingesta de sal
• Mayor consumo de frutas y
verduras
• Antioxidantes naturales
32. Mayores cambios dietéticos globales
• Incremento del consumo de bebidas gasificadas y
azucaradas.
• Incremento del consumo de snacks, salados y ricos
en grasas poliinsaturadas trans.
• Incremento del consumo de grasas y alimentos de
origen animal.
• Incremento del consumo de alimentos procesados y
carbohidratos refinados.
• Disminución del consumo de frutas, verduras y
leguminosas.
• Incremento del consumo de alimentos pre-cocidos,
de rápida preparación y con conservantes y aditivos.
Barry Popkin, PhD, 19 agosto 2011, www.myhealthywaist.org
33. Beneficios del ejercicio:
10,000 pasos /día x 36 semanas.
Peso IMC % Grasa Circunferencia
Corporal abdominal
% Cambio (0–36 semanas)
1 0,32 0,31 0
0
-1
-2 -1,12
-3
-2,9
-4
-5 -4,5
*
-4,8
-6 * *
-7
-8 *p<0.05 vs. basal -7,9
*
Adhererentes (n=19) No-adherentes (n=19)
Schneider PL et al. Am J Health Promot 2006;21:85-9.
34. Dieta + Ejercicio ≠ Pérdida de peso
Reducen la grasa abdominal y visceral.
Incrementan la masa muscular esquelética.
Mejoran la resistencia a la insulina.
Mejoran la capacidad cardio-respiratoria.
Disminuyen el hígado graso no alcohólico.
Beneficios aún SIN una reducción de peso
Davidson LE et al. Arch Intern Med 2009;169:122-31
35. Tratamiento Farmacológico
• Comprende el tratamiento individual de
cada uno de los elementos que componen
el Síndrome Metabólico.
• No hay un fármaco que los englobe a todos.
• Algunas drogas promisorias han quedado
por el camino….
39. Efectos secundarios
• Aumento de peso.
• Fracturas óseas.
• Retención de líquido, edemas.
• Empeoramiento de insuficiencia cardíaca.
• Incremento del cáncer de vejiga.
Pero…
• Dos meta-análisis han demostrado, que el riesgo de sufrir un
IAM e ICC era entre un 30 y un 80% superior entre los
pacientes que tomaban Rosiglitazona vs. placebo.
• Aumento del riesgo de mortalidad CV.
• Por cada 60 pacientes tratados se produjo un evento CV.
• Por cada 200 pacientes tratados se produjo una muerte .
Nissen S, Wolski K. Arch Intern Med. 2010;170(14):1191-1201.
Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MacurdyTE, et al. JAMA 2010;304(4):411-8.
41. Normolipemiantes
• Hipercolesterolemia:
• Estatinas
• Resinas de Intercambio Iónico
• Fibratos (Fenofibrato)
• Hipertrigliceridemia:
• Control de la glicemia, restricción hidratos de carbono
• Fibratos (Fenofibrato, Gemfibrozil)
• Ácido Nicotínico
• Ácidos Grasos Ω3
• Estatinas
• HDL-C Bajo:
• Pérdida de peso, actividad física, cesación tabaquismo
• Ácido Nicotínico
ADA. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S83-S86.
42. Estatinas
• Potentes agentes reductores de LDL-C.
• Menor efectividad en la reducción de TG y el aumento
del HDL-C.
• Disminuyen más de 50 % el LDL-C.
• Titular dosis hasta alcanzar metas del NCEP III para
pacientes de alto riesgo (70-100 mgs %).
• Reducen la morbimortalidad cardiovascular en prevención
secundaria en hombres.
Pero…
• Hay poca evidencia en prevención primaria y en mujeres.
• Hay evidencia de riesgos en Diabéticos.
43. Estatinas aumentan el riesgo
de Diabetes ?
• Según lo demuestran recientes metaanálisis , las
estatinas aumentan el riesgo de diabetes más de
un 10 %, sobre todo cuando se emplean dosis altas
y por varios años.
• En total incluyen a 91.140 pacientes seguidos
hasta 4 años.
Por lo tanto…
• Tratar a 255 pacientes con estatinas por 4 años
supone un caso extra de Diabetes.
Sattar N:The Lancet 2010, 375; 9716, 735 - 742
Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. JAMA 2011; 305:2556-2564
44. • Basados en el meta-análisis de Sattar et al. y
otros datos epidemiológicos publicados en la
literatura (JUPITER), sobre información
concerniente a efectos de las estatinas en
nuevos casos de diabetes y el incremento de
HbA1c y/o glucosa plasmática se agregan
advertencias a los prospectos de las estatinas.
FDA Drug Safety Communication:
Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs, 28-2-2012
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
45. Fibratos
• Son agonistas de PPARα.
• Regulan la dislipemia diabética aumentando la
depuración de VLDL y LDL-C, aumentando la
producción de HDL-C.
• Reducen la progresión de lesiones coronarias.
Pero …
• Escasa evidencia en la reducción de eventos CV y
mortalidad CV y Total.
FIELD Study Investigators. Lancet 2006;366:1849-1861
46. Ácidos Grasos Ω3
• 3-4 gramos diarios de Omega 3, reducen 25-35 %
los TG y aumentan 1-5 % el HDL-C.
• Disminuyen la síntesis de VLDL-C y TG hepáticos y
aumentan el catabolismo de quilomicrones.
Pero…
• Aumentan 5-10 % el LDL-C.
• Aumentan levemente glicemia y Hg A1C.
• Un reciente meta-análisis * de 14 ensayos aleatorios
concluyó que los suplementos de Omega 3
no previenen las enfermedades cardiovasculares.
* Kwak SM, Myung SK, Lee YJ, et al. for the Korean Meta-analysis Study Group. Arch Intern Med. 2012 Apr 9
47. Orlistat
• Inhibidor de las lipasas, inhibe la absorción intestinal
de las grasas.
• Mejora el colesterol total, el nivel de LDL, la presión
sanguínea y las concentraciones plasmáticas de
glucosa e insulina.
• Autorizado para todos los pacientes mayores de
12 años.
Pero…
• Hay poca evidencia de reducción morbimortalidad CV.
48. Hipotensores
• Cualquiera de los grupos farmacológicos es eficaz
en tanto sea capaz de descender los niveles de
presión arterial.
• Algunos estudios sugieren que los pacientes
diabéticos se benefician más con el uso de IECAs.
• Pero no hay evidencias definitivas de que los
pacientes con SM se beneficien con el uso de
algún fármaco en especial.
• El objetivo es reducir la cifras a menos de 130/80 y
ello se logra generalmente con más de una droga.
Romero CE et al, Rev Med Urug 2006; 22: 108-121
50. IECAs VS. ARAs II
• Mientras que los IECAs han demostrado definitivamente
prevenir la muerte y el IM, estudios con ARAs II en
poblaciones similares no lo han demostrado.
• En ensayos clínicos que incluían a pacientes con falla
cardíaca, post-IAM, diabetes e HTA, los ARAs II no previenen
el IM ni prolongan la supervivencia en comparación con los
IECAs, otros antihipertensivos, o placebo.
• Dos recientes meta-análisis * confirman totalmente estos
hallazgos.
Epstein BJ and Gums JG, The annals of Pharmacotherapy,2005; 39: 470-480
* Bangalore S, et al. BMJ 2011; DOI:10.1136/bmj.d2234
* van Vark LC, et al. Eur Heart J 2012;DOI:10.1093/eurheartj/ehs075
51. Resultados negativos de los ARAs II
Incremento del IM:
VALUE, CHARM-alternative (S), SCOPE e IDNT (NS)
Detenidos por exceso de mortalidad:
RESOLV y OPTIMAAL
Efectos secundarios importantes:
CHARM- added, VALUE y Val-HeFT
No reducción eventos CV:
SCOPE, LIFE, RENAAL, OPTIMAL, CHARM, IDNT, IRMA 2,
VALIANT y VALUE
No reducción mortalidad total y CV:
Val-HeFT, CHARM, SCOPE, LIFE, IDNT, IRMA 2, RENAAL,
VALIANT, VALUE y ELITE II
Modificado de: Epstein BJ and Gums JG, The annals of Pharmacotherapy, 2005; 39: 470-480
52. Comentarios
Pocos estudios comparan IECAs vs. ARAs II.
Los que lo hacen no muestran superioridad.
La combinación IECA + ARA II no es superior.
Ningún estudio con IECAs mostró aumento de IAM, ni de
mortalidad CV, ni fue detenido por efectos secundarios
peligrosos.
En enero de 2002 la ADA incluyó los ARAs II en primera
línea de tratamiento de hipertensos con diabetes.
En 2003, luego de los fracasos, los retiró.
Por lo tanto…
Los IECAs y los ARAs II no deberían considerarse como
intercambiables, incluso entre pacientes con antecedentes
confirmados de intolerancia a los IECAs.
53. Atenolol en HTA ?
• Los -bloqueantes tradicionales, como el
Atenolol, pueden ser efectivos en el
descenso de la presión arterial.
Pero …
• No reducen en forma significativa ni los
eventos cardiovasculares, ni la mortalidad
total o cardiovascular.
Atenolol in hypertension: is it a wise choice?
Bo Calberg, Ola Samuelsson et al. Lancet 2004; 364: 1684 – 89
Are beta-blockers efficacious as first – line therapy for hypertension in the elderly?: a systematic review
Messerli FH, Grossman E et al. JAMA 1998; 279:1903-07
ASCOT-BPLA
Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Lancet 2005;366:895-906
55. AAS en Prevención Primaria
& Diabéticos ?
• El AAS produce un beneficio neto en prevención secundaria.
• La reducción relativa de eventos coronarios mayores y
mortalidad CV es significativa en prevención secundaria.
Pero…
• La reducción de la morbimortalidad CV (-10%) no es
significativa en la prevención primaria.
• Incremento significativo de hemorragia (cerebral,
gastrointestinal) en prevención primaria que anula totalmente
cualquier beneficio potencial.
• La ADA, ACA y SING han reducido sus recomendaciones.
Seshasai SRK, et al,. Arch Intern Med 2012; DOI:10.1001/archinternmed.2011.628
Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration.Lancet 2009; 373: 1849–60.
Fowkes FG, et al . JAMA 2010 Mar 3; 303(9):841-8.
59. Poly-pill
• AAS
• Ramipril
• Simvastatina
• HCTZ
• Atenolol
• ± Metformina
Podría reducir más de un 80 % las enfermedades CV
TIPS, Yusuf S. et al, Lancet. 2009. Apr 18;373(9672):1341-51.Epub 2009 Mar 30.
61. Anti-PCSK9:
(Proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9)
• PCSK9 es una enzima responsable de reducir los
receptores hepáticos de LDL-C.
• Produce aumento de LDL-C, TG, Glucosa e IMC.
• Incrementada en obesos y en pacientes con SM.
• La inyección de150 mg s/c de este anticuerpo nonoclonal
anti-PCSK9 (REGN727) c/2 semanas:
Reduce 70 % LDL-C, permitiendo alcanzar metas del LDL
en más del 80% de los pacientes con HCF Ho.
Sijbrands E J G.Lancet 2012; DOI:10.1016/S0140-736(12)60814-9.
Congreso de European Atherosclerosis Society (EAS), Milán, 29 de Mayo 2012
62. Inhibidores de MTP
(Proteína microsomal de tranferencia de TG)
• Actúa inhibiendo la liberación VLDL/LDL hepáticas.
• Reduce 50-70 % el LDL-C en pacientes con HCF Ho
• Reduce la producción Lp (a)
• Reduce casi 40 % el contenido adiposo del Hígado
Graso No Alcohólico.
Congreso de European Atherosclerosis Society (EAS), Milán, 29 de Mayo 2012
64. • El SM se caracteriza principalmente por la RI.
• Lo integran la Obesidad, HTA, Dislipemia y Diabetes.
• El HGNA es un Factor de Riesgo emergente.
• El incremento de la circunferencia abdominal
predispone al aumento de la grasa visceral.
• Solo los obesos con trastornos metabólicos tienen
riesgo CV.
• La tríada dislipémica aterosclerótica esta formada por
LDL-C pequeñas y densas, HDL-C descendido y TG
aumentados.
65. • El rol protector del HDL-C esta en discusión.
• El ejercicio es beneficioso aún sin disminución de peso.
• Las estatinas pueden incrementar el riesgo de Diabetes.
• Los fibratos reducen TG y LDL-C pero no disminuyen
eventos.
• El Atenolol disminuye la PA pero no evita eventos
ni salva vidas.
• Los ARAs II no son equivalentes a los IECAs.
• Esperamos los resultados con nuevas drogas para el
tratamiento integral del SM.