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- 1. FARMACOS ANTINEOPLASICOS! Neoplasias! • Alteración en los mecanismos de regulación de la división celular:! replicación excesiva e incontrolada de las células del propio organismo.! ! !! Cambios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos! ! !! Penetración en tejidos adyacentes! ! ! ! Compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos)! ! ! ! Migración y proliferación en otros territorios (metástasis)! ! ! Terapia antineoplásica! Objetivos: ! ! 1.-Erradicación completa de las células cancerosas! 2.-Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas! ! !• alivio de los síntomas! ! !• mejora de la calidad de vida! ! !• prolongación de la supervivencia! ! Aproximaciones terapéuticas:! ! ! • Cirugía! ! • Radioterapia! ! • Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)! Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos! Ciclo celular! ! ! !! (2n)! (4n)! • Fase-específicos! (fase S, fase M)! ! • Ciclo-específicos! ! • No específicos del ciclo celular! (alquilantes, antibióticos)! !
- 2. Velocidad de crecimiento del tumor! ! -Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses! Dependiente de ! • Duración del ciclo celular! ! ! ! ! • Fracción celular proliferante! ! ! ! ! • Mortalidad celular! ! -Fármacos antineoplásicos: ! !• Actuan preferentemente sobre la fracción tumoral! en fase de división! ! !• A mayor velocidad de crecimiento tumoral, ! mayor respuesta al tratamiento farmacológico! !! Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos! Cinética de destrucción del tumor! ! Una dosis determinada de un fármaco citotóxico destruye un fracción constante de células independientemente del tamaño del tumor (cinética de orden 1).! ! Ej: Un citostático es capaz de matar el 99 % de una población! !log eliminación = - log (fracción celular superviviente)! ! ! != - log 0.01= 2! ! !Tamaño tumor ! !Células supervivientes! !106 !! !10.000 = 104! !109 (1cm3, diagnóstico) !10.000.000 = 107! ! !! Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos! Ciclos de tratamiento!
- 3. Toxicidad! - Los fármacos antineoplásicos afectan a células no tumorales, ! en especial aquéllas con mayor tasa de replicación:! ! !• epitelios! ! !• médula ósea! ! !• células germinales! ! ! - Indice terapéutico = 1 = Dosis mínima tóxica! ! ! Dosis mínima eficaz! ! ! ! Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! Resistencia! ! -Resistencia natural! -Resistencia adquirida ! !• Modificación proteína diana! ! ! ! !• ! inactivación! ! ! ! !• " penetración! ! ! ! !• ! mecanismos salida! ! ! ! !• ! velocidad reparación ADN! ! ! ! !! ! Terapia combinada ! !• Criterios bioquímicos! ! ! ! !• Criterios de especificidad de fase! ! ! ! !• Criterios empíricos! ! ¡Formas de resistencia múltiple!: glicoproteína transportadora P! Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos! ! Principios generales en el uso de fármaco antineoplásicos! 1. Reducir en lo posible la masa tumoral inicial ! (cirugía, radioterapia)! 2. !Comenzar el tratamiento lo más precozmente posible.! 3. !Administrar la máxima dosis tolerada por el paciente. ! (el límite es la aparición de efectos adversos).! Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos!
- 4. Clasificación de fármacos antineoplásicos! ! 1.- Antimetabolitos! ! 2.- Antibióticos! ! 3.- Agentes alquilantes! ! 4.- Complejos de platino! ! 5.- Fijadores de la tubulina! ! 6.- Inhibidores de la topoisomerasa! ! 7.- Terapia hormonal! ! 8.- Otros! Antimetabolitos! - Específicos de la fase S! ! - Análogos estructurales de metabolitos celulares (falsos sustratos)! ! - " biodisponibilidad de precursores de nucleótidos de purina y pirimidina! # Interfieren con la síntesis de ARN y ADN! ! ! !• Metotrexato! !• 5-Fluorouracilo! !• Citarabina! !• 6-mercaptopurina; 6-tioguanina !! ác.dihidrofólico! ! !! !! ! ! ác. tetrahidrofólico! Antimetabolitos: Metotrexato! - Análogo del ácido fólico! ! !! pirimidinas purinas! ! Dihidropteroato! reductasa! 2NADPH! 2NAD+! -! - Vía oral (i.m., i.v., intratecal). No pasa BHE! ! Antimetabolitos: Metotrexato! - Mecanismos de resistencia! !• " mecanismos activos de entrada a la célula !! !• ! síntesis de dihidrofolato reductasa! !• Producción de una enzima con menor afinidad por el fármaco!! ! - Efectos adversos específicos:! !• Toxicidad pulmonar (niños)! !• Fibrosis hepática! !• Neurotoxicidad (intratecal)! !• A dosis altas: nefrotoxicidad! ! # terapéutica de rescate con leucovorina (N5-formil-FH4)! ! - Indicaciones: ! Espectro antitumoral amplio! !• leucemia linfocítica aguda! !• carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmón -células pequeñas-)!
- 5. Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)! -Análogo de pirimidinas! ! -Profármaco !! dUMP ! ! ! ! dTMP Síntesis de ADN! Timidilato sintetasa! 5-FU! ! ! ! ! 5-FdUMP! -! 5-FdUTP! Incorporación! al ARN! Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)! - Vía i.v. Pasa BHE! ! - Toxicidad específica: neurotoxicidad! ! - Indicaciones: ! !• Adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, páncreas)! !• Adenocarcinoma de mama !! ! - La administración previa de metotrexato aumenta su actividad! !! - Otros análogos del fluorouracilo: floxuridina, capecitabina, tegafur! Antimetabolitos: Citarabina (Ara-C)! -Análogo de pirimidinas! ! -Profármaco! (vía i.v.) !! ! - Leucemia mielobástica aguda! Linfoma no Hodgkin! ! ! ! ! -Resistencia:! • deficiencia CdR quinasa! • !dCTP endógeno! • incapacidad de retener el ara-CTP! Ara-C! ! Ara-CMP! ! Ara-CDP! ! Ara-CTP! -! Incorporación! al ADN! CdR quinasa! Antimetabolitos: 6-mercaptopurina; 6-tioguanina! -Análogos de purinas! ! !! 6-mercaptopurina! 6-tioguanina! Ácido tioinosínico (T-IMP)! Ácido tioguanílico (6-tio-GMP)! hipoxantina-guanina-! fosforribosiltransferasa! (HGFRT)! Síntesis de adenina y guanina! -! - Leucemias agudas! ! - Resistencia:! !• "actividad HGFRT! !• !degradación T-IMP, 6-tio-GMP! ! - Metabolismo por XO hepática (Interacción con alopurinol)! ! - Toxicidad específica: ictericia colestásica!
- 6. Antibióticos: Antraciclinas! - Daunorubicina (S. peucetius) y Doxorubicina (derivado 14-OH)! ! - Mecanismo de acción:! !• Intercalado en el ADN! ! ! inhibición topoisomerasa II! ! • Producción de radicales libres! ! ! rotura ADN! ! - Resistencia:! !• proteína transportadora P170! !• modificaciones de topo-II! ! - Amplio espectro antitumoral! ! - Toxicidad específica: cardiotoxicidad (¿radicales libres?)! ! ! reducida con el quelante desrazoxano! ! - Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona! Antibióticos: Bleomicina! - Familia de glucopéptidos (S. verticillis) asociados a Fe2+! ! - Mayor actividad fase G2-M >> G1! ! - Mecanismo de acción:! !• Intercalado en el ADN! # generación radicales libres! # rotura específica de ADN ! (no de ARN o proteínas)! !! - Vía i.v. (infusión continua)! ! - Carcinoma testicular y de ovario; linfomas (Hodgkin); otros carcinomas! ! - Toxicidad específica: lesiones cutáneas y pulmonares! ! ! Antibióticos: Dactinomicina (actinomicina D) ! - Derivada de Streptomyces! ! - Mayor eficacia en fase G2-M >> G1! ! - Mecanismo de acción:! !• Fijación al ADN! ! # inhibición de la síntesis de ARN! # rotura de ADN ! ! - Vía i.v. ! ! - Rabdomiosarcoma, coriocarcinoma, teratomas malignos! ! - Altamente tóxica! Toxicidad específica: efecto sensibilizante sobre la acción radioterápica! ! ! Agentes alquilantes! - Compuestos muy reactivos! ! - Formación de enlaces covalentes entre! grupos alquilo y moléculas nucleófilas :! ! Bases nitrogenadas !N7 de guanina! ! ! !N1 y N3 de adenina! ! ! !N3 de citosina! !! # • desapareamiento de bases! • enlaces cruzados! • desprendimiento de guanina! # alteración de transcripción y replicación! ! - Mayor eficacia al final de fase G1 y S! ! - Resistencia: ! reparación ADN; " transporte; inactivación de ag. alquilantes!
- 7. Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas! -Ciclofosfamida; fosfamida! Profármacos; vía oral; cistitis hemorrágica, carcinoma de vejiga! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! - Mecloteramina; Muy irritante; vía i.v.; linfomas !! - Melfalán: vía oral; cáncer de ovario,mieloma !! - Clorambucilo: vía oral; linfomas! Agentes alquilantes! Nitrosoureas: Carmustina (i.v.), ! ! Lomustina (oral)! ! ! - Muy liposolubles. Atraviesan BHE! - Actúan incluso en fase de reposo (Go)! - Linfomas (Hodgkin y otros),! mielomas, tumores cerebrales! ! ! ! ! Alquilsulfonatos: Busulfán! - Acción específica sobre médula ósea. Leucemia mielocítica crónica.! ! Alquilantes atípicos: Procarbazina! - Metabolismo por P450: acción alquilante y generación de radicales libres! Acción esterilizante, mutagénica, carcinogénica. Linfomas (Hodgkin)! ! alquilante! carbamoilación! de proteínas! (no enzimática) ! Complejos de platino! Cisplatino! Carboplatino ! Oxaliplatino! ! - Acción similar a agentes alquilantes! ! - Inhibición de replicación y transcripción ! ! - Mayor actividad en fase S! ! - Actividad mutágena, carcinógena y teratógena! Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad! (Carboplatino: menor nefrotoxicidad)! ! - Carcinoma de testículo y ovario, otros carcinomas! ! Fijadores de la tubulina: Alcaloides de la vinca (fase M)! Vincristina, Vinblastina! Vindesina (análogo semisintético)! ! - Específicos de fase M! (detienen la mitosis en metafase)! ! - Resistencia:! • " transporte al interior celular! • " capacidad de fijación a tubulina! ! ! - Relativamente poco tóxicas! Tox. específica: neuropatía periférica,! íleo paralítico! ! - Amplio espectro antitumoral:! linfomas, leucemia linfobástica aguda ! (niños), carcinomas! Vinca rosea! Tubulina! ! ! ! ! ! Polimerización! Formación de microtúbulos! Formación de huso mitótico! -!
- 8. Fijadores de la tubulina: Taxanos (fase M)! Paclitaxel o Taxol (Taxus brevifolia)! Docetaxel (derivado semisintético: Taxus baccata)! ! ! - Unión a la subunidad $ de la tubulina! # Polimerización! # Formación de microtúbulos poco funcionales! ! - Resistencia:! • " transporte al interior celular! • " capacidad de fijación a tubulina! ! - Alteraciones dermatológicas, neuropatía! ! - Paclitaxel: cáncer de ovario y mama (metastásico)! ! Taxus brevifolia! Inhibidores de la topoisomerasa (fase S-G2)! Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN! ! ! durante la replicación y transcripción ! ! Camptotecina (Camptotheca acuminata)! Irinotecán, Topotecán (análogos)! ! - Inhibibidores de topoisomerasa I! - En general, relativamente poco tóxicos! - Amplio espectro antitumoral! ! ! Etopósido, Tenipósido! (derivados semisintéticos; Podophyllum peltatum)! ! - Inhibibidores de topoisomerasa II! - Inhibición de la función mitocondrial! - Cáncer de pulmón de célula pequeña,! carcinoma testicular! Camptotheca acuminata! Podophyllum peltatum! Terapia hormonal! Glucocorticoides! - " proliferación leucocitaria. Leucemias, linfomas! ! ! Hormonas sexuales! - Antiestrógenos: Tamoxifeno, Raloxifeno (prevención)! ! ! Cáncer de mama.! ! - Inhibidores de aromatasa: (-) síntesis de estrógenos. Formestano.! ! ! ! Cáncer de mama! ! - Antiandrógenos: Flutamida, Ciproterona. Cáncer de próstata.! ! - Inhibidores de 5%-reductasa: Finasterida. Cáncer de próstata.! ! - Agonistas de GnRH: (-) secreción de FSH y LH. Goserelina, Buserelina! ! ! Cáncer de próstata y de mama! Otros fármacos! - L-asparraginasa (crisantaspasa)! • L-asparragina ! ! ác. aspártico + amoniaco! • " el aporte de L-asparragina a cél. neoplásicas incapaces de sintetizarla.! • Leucemia linfoblástica aguda! ! - Inhibidores de quinasas! Imatinib. (-) quinasa c-Abl/c-kit asociada al receptor de PDGF$! ! vía oral; leucemia mieloide crónica (cromosoma Filadelfia)! Otros: dasatinib, nilotinib, erlotinib! ! - Anticuerpos monoclonales! Trastuzumab frente al receptor HER2 (EFGR). Cáncer de mama! Rituximab frente al antígeno CD20. Linfomas no Hodgkin de linfocitos B! Bevacizumab frente a VEGF, inhibiendo la angiogénesis! ! - Modificadores de la respuesta biológica! Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja! !• Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)! !
- 9. Pautas del tratamiento antineoplásico! ! Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociación de dos o más compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos. El intervalo entre ciclos está condicionado por la recuperación del organismo de los efectos adversos causados. ! ! Se trata de PROTOCOLOS de intervención pre-establecidos cuyos resultados se evalúan estadísticamente.! ! La asociación de los fármacos en los protocolos se realiza en función de criterios bioquímicos, citocinéticos y empíricos.!