FISIOLOGIA BACTERIANA y mecanismos de acción (1).pptx
Dr. javier saavedra belmonte diabesidad sep14 la paz
1. DIABESIDAD
V CURSO LATINOAMERICANO DE
DIABETES MELLITUS
VIII CURSO INTERNACIONAL DE MANEJO DE PACIENTES
CON DIABETES MELLITUS
Dr. Javier Saavedra Belmonte La Paz, 10 de septiembre 2014
Endocrinologo
3. La Obesidadesconsideradacomoun complejosistemade retro-alimentacionneuro-hormonal controladodesdeel Hipotálamodondese encuentranlos centrosdel apetito. A travésde la LEPTINA, controlannuestrasreservascorporalesde grasa. La integracionde estainformaciónpermiteregular la informaciónsobreel consumode alimentosy el balance energético
BastarracheaRA, et al. Revistade Endocrinoy NutriciónVol12 No 2; abril- junio2004.
Obesidad
5. La circunferencia de cintura es un marcador sustituto de la grasa visceral
Mujeres
>80 cm = Riesgo aumentado1
Hombres
>94 cm = Riesgo aumentado1
IDF 14 de abril 2005 Berlin
8. I Encuesta Nacional de Diabetes, Hipertensión, Obesidad y Factores de riesgo asociados ---Bolivia 1998 Estimar la prevalencia de: * Diabetes Mellitus, * Obesidad* Hipertensión Arterial* Factores de riesgo asociados, en las cuatro mayores áreas urbanas del paísEstudio en 2948 personas. Participación total del 86% con variaciones en cada ciudad: El Alto= 76%, La Paz= 80%; Cochabamba y Santa Cruz= 94% cadauno
OBESIDAD (IMC mayor de 30) = 22,6% (20,9-24,3)
Masculino: 15,2 % (13-17,5)
Femenino: 29,8 % (27,4-32,2)
Sobrepeso (IMC mayor de 25) =
59.9 %
Masculino: 55,8 %
Femenino: 63.9 %
9.
10. Tipos de Herencia en Obesidad
•POLIGÉNICA O MULTIFACTORIAL
–Múltiples genes con efecto aditivo+ influencia de factores ambientales.
•MONOGÉNICA
–Genes dominantes o recesivos, cada uno individualmente importante.
Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glanduladel sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.
11. FACTORES AMBIENTALES
•NUTRIENTES
–ALIMENTOS
•COMBINACIONES
•PROCESOS METABÓLICOS
•¿CÓMO, CUÁNDO Y CUÁNTO?
•ESTILO DE VIDA
–SEDENTARISMO
–ACTIVIDAD
Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glanduladel sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.
12. FACTORES GENÉTICOS
•CONTROL DE LA INGESTA
–INSULINA
•REGULA LA GLUCOSA
•SEÑALA AL SNC PARA AUMENTAR O DISMINUIR EL HAMBRE
•ESTIMULA LAS HORMONAS INCRETINAS (GIP y GLP-1)
•GLUCAGÓN
Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glanduladel sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.
13. LEPTINA
•Gen: LEP. Locus: 7q31
•Producido por: Adipocitos blancos
•Relación directa con la cantidad de tejido adiposo (los obesos tienen MAS leptinacirculante)
•Las mujeres más que los hombres
Coleman DL: A historicalperpectiveonLeptine. NatureMedicine 2010;16:1097-99
14. FACTORES GENÉTICOS
•LEPTINA:
–PRODUCTO DEL GEN LEP EN EL TEJIDO ADIPOSO, a más grasa, más leptina, INHIBE LA INGESTA Y AUMENTA EL GASTO ENERGÉTICO.
–LOS STAT(SignalTransducersand Activatorsof Transcription) de la leptinamodulan su actividad.
–Los animales ob/ob, con hormona inactiva tienen hiperfagiay obesidad, diabetes e infertilidad.
–Los humanos con defectos en leptinao sus activadores padecen OBESIDAD MÓRBIDA DE INICIO TEMPRANO. Existen muy poco casos de ello,
–El obeso tiene exceso de LEPTINA
Coleman DL: A historicalperpectiveonLeptine. NatureMedicine 2010;16:1097-99
15. «DE UN EXCESO DE GRASA LA DIABETES COMIENZADE UN EXCESO DE GRASA EL DIABETICO MUERE»
E P JOSLIN 1927
16. Fisiologiamolecular de la liporegulacion. Antiesteatosissecundaria a una adecuada señalización de la Leptina
17. Leptina
Antiesteatosis
Membrana Celular
P
Jack (+)
Receptor de LeptinaOB_R
STAT-3(+)
SREBP-1c
AMPK
*
ACC
MalonilCoA
FA-CoA
TG
Antiesteatosis
Sensibilidad a la Insulina Adecuada
Normoglicemia
NUCLEO
ACC
FAS
ACO
CPT-1
(+)
Mitocondria
CPT-1
OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
CO2 + H20
PGC-1alfa
(+)
UngerRH. Minireview: weaponsof lean bodymassdestruction: therole of
Ectopiclipidsin themetabolicsyndrome. Endocryn2003;144(12):5159-5165
18. FISIOPATOLOGIA MOLECULAR DE LA LIPOREGULACION. RESISTENCIA A LA LEPTINA COMO FACTOR CENTRAL ENEL DESARROLLO DE DIABESIDAD A TRAVES DE PRECURSORESQUE DAN LUGAR A GENERADORES PRIMARIOS COMO……… HIPERLEPTINEMIA, HIPERTRIGLICERIDEMIA, RESISTENCIA ALA INSULINA, LIPOTOXICIDAD, HIPOADIPONECTINEMIA YLIPOAPOPTOSIS
19. Resistencia a la Leptina
Antiesteatosis
Membrana Celular
Jack (-)
Receptor de LeptinaOB_R
STAT-3(-)
SREBP-1c
AMPK
ACC
MalonilCoA
FA-CoA
TG
HiperleptinemiaHipertrigliceridemia
Resistencia a la Insulina Lipotoxicidad
HipoadiponectinemiaLipoapoptosisDIABESIDAD
NUCLEO
ACC
FAS
ACO
CPT-1
Mitocondria
CPT-1
OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
CO2 + H20
PGC-1alfaX
(+)
(+)
(+)
Lee Y, UngerRH et al. Liporegulationin dietinducedobesity. Theantiesteatotic
Role of hiperleptinemia. J BiolChem2001; 276(8):5629-5635.
20. Tej. Adip. ABDOMINAL E INSULINORRESISTENCIA
AGL
Hiperinsulinemia
Insulinorresistencia
Resistina ??
Factor Necrosis Tumoral Alfa
InterLeukina-6
Leptina
Adiponectina
S. METABÓLICO
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Efecto Randle
Hígado
Músculo
Valenzuela A. Obesidad Editorial Mediterráneo, 2001.
TG Intramuscular
Tejido Adiposo Abdominal
Vía Porta
21. Tejido
adiposo
(visceral)
Hígado
Griffin BA. Proceedingsof NutrSociety1999;58:163-169
GinsbergHN. J ClinInvest, Agosto 2000;106:453-458
GoldbergI. J ClinEndocrinolMetab, Marzo 2001;86:965-971
SnidermanAD et al. Ann InternMed, Septiembre 2001;135:447-459
VLDL1*
TG
EC
Apo B
Lipólisis
Acidos
grasos
libres
TG >133 mg/dl
VLDL1:
Tamaño >35 nm
Densidad <1.006 g/ml
Sf 60-400
Resistencia a la Insulina
Mecanismos de la Hipertrigliceridemia
LPL
X
IDL
Apo
C-III
Unión de
LPL a LRT
y a HSPG
Apo
C-III
X
LRP
22. I-R
Algún grado de Intolerancia a la GlucosaAlteraciones Ácido ÚricoDislipidemiaAlteraciones HemodinámicasAlteraciones Hemostáticas PAI-1 FibrinógenoDisfunción EndotelialAlteraciones ReproductivasSíndrome Ovario PoliquísticoGlucosa en ayunas alteradaIntolerancia a la glucosa
Ac Úrico plasmático
ClearanceÁc. ÚricoAlteraciones Inflamatorias
Mol de adhesión
Adhesión mononuclear
Dimetilargininaasimétrica
Vasodilatación TG HDL LDL densas y pequeñas Lipemia postprandial Tono simpático Reabsorción renal Na Presión sanguínea
23. L A D I A B E T E SSelvinE, et al. Trendsin prevalenceand control of Diabetes Mellitus in USA1988-1994 and 1999 –2010. Ann InternMed2014; 160: 517 -525
•VALORES NORMALES
•Sobre 43 mil pacientes > 20 años
•Valores Normales:
–DxDM. = HbGlicA1c= >6.5%
–Pre DM = HbA1c= 5.7% -6.4%
–DxDM = Glucemia: > 126 mg%
•Control Metabolico:
–HbA1c < 7% -8%
RESULTADOS (1988-1994)
•PREVALENCIA:
–Obesidad:
•Mex-Am 21% (1988-1994)
•33% (2005-2010)
–Diabetes Mellitus: HbA1c
•Subio..6% al 10%
•c/ Glucemia: 7% al 11%
•CONTROL METABOLICO:
–HbA1c <7% = 40% 55%
•DM diagnosticados: 16% 11%
25. DIABESIDAD
….EN BUSCA DEL TRATAMIENTO ADECUADO.
MECANISMOS DE ACCIÓN QUE DEPENDAN DE ACCIONES FISIOLOGICAS
SECRETAGOGOS DE INSULINA MEDIADOS POR LA GLUCOSA
PERDIDA DE PESO A EXPENSAS DEL TEJIDO GRASO
POR LA BIOLOGIA MOLECULAR DESARROLLAR PRODUCTOS PROTEICOS CUYA EXPRESIÓN INFLUYE EN LAS VÍAS METABÓLICAS INVOLUCRADAS EN LA GÉNESIS DEL SINDROME METABÓLICO Y LA OBESIDAD.
26. FARMACOS PARA DISMINUIR LA ADIPOSIDAD Y CORREGIR LA LIPOTOXICIDAD
1.Agonistas del receptor de MelanocortinaMC4R
2.Agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT2C
3.Agonistas de la colecistokinina(CCK-A)
4.Fármacos antiobesidadvisceral (ligandosPPAR-g)
5.Liporegulaciónfarmacologica(antiesteatosis)
6.Analogosde la Adiponectina
La Leptinaestimula la expresión de la POMC en el hipotálamo
Con aumento de la a-MSH que actuasobre su receptor MC4R
Que inhibe la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético
Las terapias basadas en actividad agonista sobre los receptores serotoninergicos
Requieren de una alta selectividad. El subtipo del receptor de serotonina 5-HT2C
Inhibe profundamente la ingesta de alimentos
La Colecistoquininaes un neurotransmisor endógeno secretado por el intestino en
respuesta a la ingestión de alimentos. Existen 2 subtipos de receptores CCK-A y
CCK-B , que promueven saciedad e inducen a terminar la ingesta.
Los PPARsson factores de transcripción activados pertenecientes a la familia de re-
ceptoresnucleares. PPAR-g es el objetivo de acción de la tiazolinedionas. Su rol en
el tejido adiposo, el músculo, el hígado y el pancreases blanco de tratamiento
molecular. Activan la expresión de enzimas que regulan las alteraciones en el SM.
Han surgido novedosos e impactantes conceptos que postulan a la LEPTINA como
la principal hormona Liporeguladora, al mantener una homeostasis lipídica intra-
celular normal, de la misma manera que la INSULINA en la glucoregulación.
La Adiponectinaes una Adipocitoquinaexpresada especificamenteen el tejido
Adiposo. Tiene efectos anti-diabeticos; antiinflamatorios y antiateroescleroticos.
Los niveles de Adiponectinadisminuyen con el aumento del Tejido Graso visceral
Inhibe la expresiondel TNF-a, disminuyendo la adhesión endotelial y la proliferación
de las células del músculo liso.
27. FARMACOS REDUCTORES DE LA PRODUCCIÓN EXCESIVA DE GLUCOSA HEPÁTICA
1.Antagonistas del receptor del Glucagon
2.Inhibidores de la foforilasahepática de glucogeno
3.Inhibidores de la glucosa 6 fosfatasa
4.Antagonistas selectivos del receptor hepático de glucocorticoides
28. FARMACOS QUE INCREMENTAN LA SECRECIÓN DE INSULINA ESTIMULADA POR GLUCOSA
1.Agonistas del péptido semejante al glucagon(GLP-1) (Exendin4)
2.Inhibidores de la Dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-4)
3.Inhibidores de la piruvatodeshidrogenasa kinasa(PDHK)
4.Activadores de la glucokinasa(GK)
29. FARMACOS ESPECIFICOS PARA OBJETIVOS MOLECULARES EN LA VIA DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA
1.Inhibidores de la proteinatirosina-fosfatasa 1B (PTP-1B)
2.Inhibidores de la glucógeno sintetasakinasa-3 (GSK-3)
3.Activadores no peptídicos del receptor de insulina
4.Antagonistas de la proteinakinasaCº(PKC-º)
30. CIRUGIA METABOLICA
•Dr. Walter Pories 1995
–608 pctes Obesos operados BPG.
•54% Diabeticos
•A los 14 años = 91% estables
•META ANALISIS Dr. Henry Buchwald
–2004 (periodo 1990 –2002)
–22,094 pctes = Mejoria y Control de la DM.
–47% Banda; 83% BPG; 97% DBP/CD
Pories WJ, et al. Annals of Surgery 1995;222(3) 339-352
Buchwald H, et al. JAMA 2004; 292: 1724-1737
31. The Finnish Diabetes Prevention Study: Lifestyle Modifications
0
20
40
60
80
Control (n=250) Diet intervention (n=256)
Incidence of diabetes
(cases/1000 person-years)
Tuomilehto et al. N Engl J Med. 2001;344:1343.
58%