Instituto Nacional de Psiquiatría (México) Sesión Bibliográfica 22 de Mayo del 2009 Howren M. B., Lamkin D. M., Suls J.: Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: A meta analysis. Psychosomatic Medicine 2009;71:171-186. PRESENTA: Dr. José Antonio Jasso RII COORDINA: Dr. Manuel Muñoz Suárez

1. SESIÓN BIBLIOGRÁFICA
Howren B. Lamkin D. and Suls J.
Associations of Depression With C-Reactive Protein, IL-1, and IL-6: A Meta-Analysis.
Psychosom Med 2009, 71:171–186.
Instituto Nacional de Psiquiatría
―Ramón de la Fuente Muñiz‖
Presenta: Dr. José Antonio Jasso Molina R2.
Coordina: Dr. Manuel Alejandro Muñoz Suarez.
22 de mayo de 2009

2. DEPRESIÓN

3. “Melancolía”. Edvard Munch. 1892
''La melancolía'' Alberto Durero, 1514.

4. DIAGNÓSTICO - CLÍNICO
1- Síntomas o criterios.
2- El tiempo de duración.
3- El funcionamiento.
• Consenso mundial.

5. TEORÍAS DE LA DEPRESIÓN.
• TEORÍA PSICODINÁMICA.
• TEORÍA APRENDIZAJE-CONDUCTUAL.
• TEORÍA PSICOSOCIAL.
• TEORÍA BIOLÓGICA.
▫ Teoría de las aminas biogénicas.
▫ Teoría neuroendocrino-inmunológica.
•Schatzberg AF. Current status of managing depression is there a need for new treatment strategies? Program and
abstracts of the 153rd Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 13-18, 2000; Chicago.
•Kaplan B, Sadock V. Sinopsis de Psiquiatría. Ed. Waverly Hispánica. 2003. Novena edición. 534-543.

6. TEORÍA
MONOAMINÉRGICA

8. Teoría monoaminérgica
Schildkraut JJ. The cathecolamine hypothesis of affective disorders: a review for supporting evidence.
Am J Psychiat 1965; 122: 509-522.

11. Nemeroff C. and Sadek N. Update on the Neurobiology of depression. MedScape site. Articles from Clinical Update.

12. TEORÍA
NEUROENDOCRINO
INMUNOLÓGICA

13. De la Fuente J. y Ortega H. Fundamentos de neuroendocrinología. Fondo de cultura económica.
1993. Cap 11. 179-195.

14. El sistema inmune en la depresión
• Galeno (1800 B.P.):
―Las mujeres con
temperamento
melancólico son mas
propensas al cáncer
que las que tienen un
temperamento
sanguíneo‖.
Sternberg EM. Emotions and disease: from balance of humors to balance of molecules. Nat Med 1997; 3:264-7.
Cabezas grotescas. Leonardo Da Vinci. Royal Library, Windsor Castle

15. Sistema Respuesta
neuroendocrino inmunológica

16. PSICONEUROINMUNOLOGÍA
Psiquiatría
Inmunología
Endocrinología
Neurociencias
Leonard B. How important is psychoneuroimmunology? Salud Mental 2008;31:83-85

17. PSICONEUROINMUNOLOGÍA
• Hans Seyle (1930´) HOMEOSTASIS y el eje
HHA.
• 1980´s: ―Lesiones cerebrales específicas pueden
influenciar al sistema inmune‖.
• 1990´s: ―Existe un constante intercambio de
información entre los neurotransmisores, el
sistema inmune y endócrino‖.
Ballieux RE. Bidirectional communication between the brain and the immune system. Eur J Clin Invest 1992;22:6-9
Besedovsky HO, del Rey AE, Sorkin E. Immune-neuroendocrine interations. J Immunol 1985;135(suppl.1):750S-754S.

18. PSICONEUROINMUNOLOGÍA
1. El cerebro, el eje HHA y el sistema inmune están
estrechamente relacionados.
2. El estrés y los estados emocionales afectan
significativamente la función inmune y pueden
generar cambios físicos y psicológicos.
3. Las citocinas juegan el rol de inmunotransmisores
y coordinan la actividad en los sistemas
endócrino, inmune y de neurotransmisión.
Connor T, Leonard BE. Depression,stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders.
Life Sci 1998;62:583-606.

19. • Pacientes con cáncer.
• Pacientes con VIH.
• 85 pacientes tratados con IFN, mostró que el
37% desarrollo depresión.
• ―Muchos de los cambios psicológicos asociados
con procesos infecciosos están directamente
causados por citocinas proinflamatorias, que son
producidas por las células inmunes en respuesta
a activación por estrés o infección‖.
•Blumenthal, S.J., Mind-Body Interactions and Disease, Proceedings of a Conference Sponsored by the Reunion
Task Force of the National Institutes of Health. Health Dateline Press, Tampa, FL, 1995, pp 15-22.
•Otsubo T, et al: Depression during interferon therapy in chronic hepatitis C patients—a prospective study.
Seishin Shinkeigaku Zasshi 1997; 99:101–127

20. EL ESTRÉS
•Las citocinas proinflamatorias.
•El cortisol.
•Hormona liberadora de
corticotrofina (CRH).

22. CITOCINAS
o Se producen durante las fases de
activación y efectora de la inmunidad
innata y específica, y sirven para mediar y
regular las respuestas inflamatoria e
inmunitaria.
o Su secreción es un acontecimiento breve y
autolimitado.
o Son sintetizadas por múltiples tipos
celulares distintos.
o Actúan sobre diferentes tipos celulares
(Pleiotropismo).

23. CITOCINAS
o Presentan efectos diferentes sobre las mismas
células diana.
o Sus acciones son con frecuencia redundantes.
o Influyen en la síntesis de otras citocinas.
o Influyen en la acción de otras citocinas.
o Inician su acción uniéndose a receptores
específicos en la superficie celular.

24. Kronfol Z. and Remick D.Cytokines and the Brain: Implications for Clinical Psychiatry
Am J Psychiatry, May 2000; 157: 683 - 694.

25. IL-1
Estrés IL-6 10
nM
TNF
alfa

26. 10 nM
Neuroinmunológicos:
Activan la liberación de citocinas en el cerebro mismo.
Neuroquímicos:
Inician con la liberación de neurotransmisores como
la NA y la 5HT.
Neuroendócrinos:
Inician con la secreción de CRH y activan el eje HHA.
(Cortisol y dehidroepiandrosterona [DHEA]).
Cambios conductuales:
Denominados ―conducta de enfermedad‖ (sickness
behavior)

27. “Comportamiento de enfermedad”
Este síndrome incluye:
• Fatiga.
• Anorexia. • Anhedonia.
• Talante depresivo. • Concentración pobre.
• Desesperanza. • Aislamiento social.
• Malestar. • Ideación suicida.
Myint A. et al. Neuropsychiatric disorders related to interferon and interleukins treatment. Metab Brain Dis (2009) 24:55–68

28. IL-6 TNF-alfa
INF
IL-1 Fiebre gamma
Alteraciones en el
sueño
Hiporexia
Disminución en la
libido
Aislamiento social

29. CITOCINA SECRETADA EN EL RECEPTORES
CEREBRO CEREBRALES
INF alfa Si Si
INF beta Si Si
INF gamma Si Si
TNF alfa Si Si
TNF beta Si Si
Factor estimulante de Si ¿?
colonias granulocíticas
IL-1 alfa Si Si
IL-1 beta Si Si
IL-2 Si Si
IL-3 Si Si
IL-4 Si ¿?
IL-5 Si ¿?
IL-6 Si Si
IL-8 Si Si
IL-10 Si Si
IL-12 Si ¿?

30. Miller A. et al. The Role of Cytokines in the Pathophysiology of Major Depression. Biol Psychiatry 2009.
Volume 65, Issue 9, Pages 732-741

31. Citocinas
proinflamatorias
Citocinas
Anti-
inflamatorias

33. Efectos del estrés agudo y crónico en
los niveles de cortisol
Efecto
Concentración respuesta
Estrés cortisol
Periodo Efecto
inmunológica cerebro
Agudo Baja Corto + Sensibilización
Crónico Alta Prolongado
- Apoptosis
Pavón L., et al. Interacci0nes neuroendocrinoinmunológicas. Salud Mental, Vol. 27, No. 3, 19-25. junio 2004

34. Raison, C. et al. The Role of Insufficient Glucocorticoid Signaling in the Pathophysiology of Stress-Related Disorders.
Am J Psychiatry 160:1554-1565, September 2003

35. DHEA CORTISOL
Th1 Th2
Il-1, Il-6 y
TNF alfa Il-4, Il-10, e Il-13
Pavón L., et al. Interacci0nes neuroendocrinoinmunológicas. Salud Mental, Vol. 27, No. 3, 19-25. junio 2004

36. Kronfol Z. and Remick D.Cytokines and the Brain: Implications for Clinical Psychiatry
Am J Psychiatry, May 2000; 157: 683 - 694.

37. Dr. Lenin Pavón Romero.
Laboratorio de Psicoinmunología.
Dirección de investigaciones en
Neurociencias. INPRF.

44. CONTROLES W0 W52 DISMINUCIÓN
CORTISOL 5.88 15.8129 10.931 30%
IL-4 N.D. 33.3 34.09 43%
IL-13 1714 3658.59 1124.81 69%
IL-10 542 777.23 345.8 55%

45. Howren B. Lamkin D. and Suls J.
Associations of Depression With C-Reactive
Protein, IL-1, and IL-6: A Meta-Analysis.
Psychosomatic Medicine 2009, 71:171–186.
Instituto Nacional de Psiquiatría
“Ramón de la Fuente Muñiz”
Presenta: Dr. José Antonio Jasso Molina R2.
Coordina: Dr. Manuel Alejandro Muñoz Suarez.
22 de mayo de 2009

46. OBJETIVO
PCR
Clínicas
DEPRESIÓN IL-1 Comunidad
IL-6

47. •Diseño del estudio:
▫Meta-análisis

48. MÉTODO
• Se realizó una revisión sistemática .
• Enero 1967 – enero 2008.
• Idioma inglés.
• PubMed y PsycINFO.
• El tamaño del efecto fue calculado como:
▫ d estandarizada y se usaron modelos de efecto
aleatorio.

49. Antagonista del receptor IL-1 (IL-1ra)
• Altamente relacionada con IL-1 ya que actúa
contraregulando sus efectos.
• La IL-1ra es mas fácil de detectar en la
circulación.
• Frecuentemente analizada como marcador
sustituto de IL-1.

50. Búsquedas separadas se realizaron con las siguientes
palabras:
• Proteína C-reactiva
• Depresión • PCR
• Depresión mayor • Proteínas de fase
• Depresión menor aguda
• Melancolía • IL-6
• Distimia • IL-1
• Ánimo depresivo • IL-1ra
• Síntomas depresivos • Interleucinas
• Citocinas
• Inflamación
• Marcadores
inflamatorios

51. • La elección de los artículos fue elegida
independientemente por 2 de los autores.
• Muestras de pacientes deprimidos con
enfermedades coronarias o con cáncer fueron
incluidas.
• La evaluación de la depresión podía estar
asesorada por entrevistas clínicas
estandarizadas y los síntomas depresivos con
instrumentos psicométricos estandarizados.
• Solo se incluyeron los estudios en donde los
marcadores inflamatorios estuvieran valorados
en sangre periférica.

52. SELECCIÓN DE
ESTUDIOS Y
EXTRACCIÓN DE
DATOS

54. a) Autores y citas.
b) Diseño del estudio.
c) Características de la muestra.
d) Método utilizado para medir la depresión.
e) Resultados de interés.
f) Ajuste de covariables.
g) Breves resultados.

55. CÁLCULO Y
AGREGACIÓN DE LA
MAGNITUD DE LOS
EFECTOS

56. • Se utilizó un modelo de efectos aleatorios.
• Todas las magnitudes de efecto que fueron
calculadas como positivas representan niveles
mas altos de marcadores de inflamación en
depresión.
• La heterogeneidad entre las magnitudes de los
efectos de los estudios fue evaluada calculando
una Q estadística.

57. • Se llevaron a cabo análisis de subgrupos –
(siempre y cuando existiera evidencia de
heterogeneidad significativa).
• Para evaluar el probable sesgo de publicación se
calculó una muestra segura (fail-safe N) para
cada magnitud de efecto y se trazaron graficas de
embudo (funnel-plots).
• Variables categóricas se analizaron como
variables de los grupos en el cálculo de tamaño
del efecto.
• Variables continuas se evaluaron usando meta-
regresión.

58. • Las variables categóricas incluyeron:
a) Género de los participantes
b) Método para evaluar la depresión
c) Muestras de la comunidad versus clínicas
d) Estadístico/experimental ajuste para IMC
e) Estadístico/experimental ajuste para uso de
medicamentos

60. n/S

69. DISCUSIÓN
• La revisión cuantitativa mas grande que analiza
la relación entre depresión y marcadores
inflamatorios.
• Confirma que la PCR, la IL-6 y la IL-1 están
positivamente asociados con depresión.
• Esta pauta se presenta en muestras clínicas y de
la comunidad.
• La magnitud de la asociación entre depresión e
inflamación fue mayor en muestras clínicas.

70. DISCUSIÓN
• Aunque estadísticamente significativa, la
magnitud de estas asociaciones se atenuó
cuando se ajustaron los datos para IMC.
• Entre los pacientes con enfermedades cardiacas
y cáncer la depresión y la inflamación estuvieron
positivamente asociadas.

71. EVALUACIÓN DE LA DEPRESIÓN
• El tipo de evaluación para la depresión da
diferencias significativas para la relación entre
inflamación y depresión.
• Esto puede ser resultado de la gran sensibilidad
de las entrevistas clínicas estandarizadas para
detectar la depresión y/o el gran rango de
sintomatología depresiva en pacientes de
muestras clínicas.

72. EDAD
• La relación entre IL-6 y depresión se debilita
conforme la edad del paciente avanza.
• Evidencia de alteraciones en la regulación
inflamatoria en individuos de edad avanzada.

73. ÍNDICE DE MASA CORPORAL
• La asociación de depresión y PCR/IL-6 fue
sustancialmente mas pequeña cuando los
estudios se ajustaron para IMC con respecto a
los que no lo hicieron.
• Tejido adiposo es una importante fuente de IL-1
e IL-6 y por lo tanto PCR.
• La leptina promueve la liberación de IL-6.

74. MEDICAMENTOS
• No se observó un patrón claro en cuanto a la
toma de medicamentos.
• Sin embargo, para PCR e IL-6 la magnitud de la
asociación fue mayor en estudios que regularon
la toma de medicamentos.
GÉNERO
• El rol del género en los estudios no concluyó
datos significativos.

75. LIMITACIONES
• Existe una marcada heterogeneidad entre los
estudios evaluados.
• Se evaluaron estudios transversales.
• La asociación positiva entre depresión, IL-1 e IL-
1ra, aunque poco significativa, fue basada en
pocos estudios.

76. •GRACIAS