2. Epidemiologija depresivnog
poremećaja
• Incidenca 6,7 novih slučajeva na 100 000 stanovnika
• Prevalenca 17 na 100 000 stanovnika
• Životni rizik za razvoj depresivnog poremećaja između 15 i 18%
• Starosni opseg za pojavu prve depresivne epizode je širok
Najeprevalentnija pojava između 22. i 42. godine života
Srednja vrednost je 25 +- 13
Polovina gerijatrijskih pacijenata iskusi I epizodu posle 60. godine života
• Nema standardne distribucije; trokomponentni model
4. • Životna prevalenca nekoliko puta prevazilazi dvanaestomesečnu
• 31-35% iskusi ponovljenu epizodu tokom života
• Verovatnoća relapsa se povećava sa svakom narednom epizodom
• Ranija pojava prve epizode povećava
Trajanje bolesti
Verovatnoću relapsa
Težinu simptoma
• Povišen rizik od razvoja major depresivnog poremećaja kod osoba
Ženskog pola
Nezaposlenih zbog somatske bolesti
Pušača
Alkoholičara u apstinenciji
Koje žive u uslovima socijalne deprivacije
Kod razvedenih osoba i osoba koje nemaju bliske interpersonalne odnose
Kod osoba nižeg socioekonomskog statusa u detinjstvu
Kod osoba sa nižim stepenom edukacije i češća je u ruralnim sredinama
5. Razlike u polu
• Značajno (1,5-3x) češći kod žena
• Major depresivni poremećaj
20.3% u odnosu na 11.4% tokom života
• Distimija
2,6% u odnosu na 1,6%
• BAP
Bez značajnih polnih razlika
6. Razlog polnih razlika
• Biološki faktori
Polne razlike u epidemiološkom smislu tek nakon adolescencije i traju ceo životni vek
Estrogen -> reaktivnost HPA osovine -> veća reaktivnost na stres
• Psihološki faktori
Ruminativni stil reagovanja u interpersonalnim relacijama kod žena (internalizacija)
Izbegavajući stil reagovanja kod muškaraca (eksternalizirajući)
• Socijalni faktori
Dvojna uloga žene
Kulturološke razlike
7. • YLD: Years of healthy life Lost due to Disability
Izgubljene godine života usled nesposobnosti određene težine
1 YLD=1 godina „zdravog“ života izubljena zbog nesposobnosti
• YLL: Years of Life Lost due to premature mortality
Izgubljene godine života usled prerane smrti
• DALY: disability adjusted life years
DALY=YLD+YLL
Godine života korigovane u odnosu na nesposobnost
1 DALY=1 izgubljena godina „zdravog“ života (2019. godine na 18. mestu)
• Vodeći uzrok opterećenja društa bolestima
Godine života sa nesposobnošću (8,2% YLD, 2019. na petom mestu)
• Glavni uzrok u broju godina života korigovanih u odnosu na nesposobnost (2,5% DALY)
• 16 miliona DALY zbog suicida u svetu u odnosu na 6 miliona DALY usled ishemijske bolesti srca
globalno (2010.)
Indikatori opterećenja društva
depresivnim poremećajem
8. Srbija (2000.)
• Depresivni poremećaji u prvih 5 uzroka opterećenja društva bolestima
• 70% ukupnog opterećenja bolestima
Ishemijska bolest srca
Depresivni poremećaji
Ca pluća
DM
9.
10. Troškovi
• Direktni
Troškovi lečenja i medicinske nege
• Indirektni
Gubici resursa
• Na 3. mestu ekonomskog tereta poremećaja CNSa u UK
Uz demencije i psihotične poremećaje
Najmanje troškova po pojedincu
11. Monoaminska hipoteza
• Joseph Schildkraut (1965.) - The catecholamine hypothesis of affective
disorders: neke, ako ne i sve forme depresije su udržene sa apsolutnim ili
relativnim deficitom monoamina na funkcionalno značajnim receptorskim
mestima u mozgu
• Indirektni dokazi dobijeni iz farmakoloških studija sa rezerpinom, amfetaminom i
monoamino oksidazom koji su doveli do promena raspoloženja
• Neurotransmiteri: noradrenalin, dopamin i serotonin
• Studije koje su zasnovane na dejstvu antidepresiva
12. • Hipoteza deficita monoamina dokazana je kao klinički najrelevantnija
neurobiološka teorija depresije
Meta-analize su dokazale ograničenje ove teorije uzevši u obzir da antidepresivi imaju
efekat samo simptomatski najintezivnijim depresivnim epizodama
Potrebno je oko 2 nedelje da antidepresivi ispolje efekat uprkos rapidnom povišenju
nivoa slobodnih monoamina
• Disfunkcija centralnog noradrenergičkog i dopaminergičkog sistema ima ulogu u
patofiziologiji depresije
• 2012.-2015. godine pažnja se usmerava na značajan uticaj GABA i glutamata
13. Uloga serotonina
• Prva veza između sniženog nivoa serotonina i pojave depresivnog poremećaja u
1960.-im godinama
• Najpopularnija neurohemijska teorija tokom 1990.-ih godina
• Više od 80% opšte populacije veruje da je depresija posledica hemijskog
disbalansa u mozgu
• Teorija bazirana na dejstvu SSRI antidepresiva
• The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence
(Joanna Moncrieff, 2022.): nema ubedljivih dokaza da je depresija povezana sa, ili
uzrokovana, sniženom aktivnošću ili koncentracijom serotonina
Metode redukcije raspoloživosti serotonina deplecijom triptofana nisu konzistentno snižavale
raspoloženje volontera (2007.)
Sniženje serotonergičke neurotransmisije ne dovodi do pojave depresivnih simptoma kod
osoba koje nisu obolele od depresije
Antidepresivi koji ne deluju na serotonergičku neurotransmisiju umanjuju ili eliminišu
depresivnu simpomatologiju
16. Dijateza-stres model
Interakcija genetske epistaze i negativnih životnih događaja stvara vunerabilnost
za razvoj depresivnog poremećaja pri ponovnom javljanju nepovoljnih životnih
okolnosti
Genetska
predspozicija
Rana životna
iskustva
Vunerabilnost
Nepovoljni
životni
događaji
Depresivni
poremećaj
Raste rizik
Simplifikovani
pristup
17. Rani životni događaji
• Potencijalno neurobiološko objašnjenje za razvoj vunerabilnosti za nastanak
depresije je u razvoju mezolimbičkog sistema
stres – glukokortikoidi – deplecija dopamina – razvoj anhedonije
• Snižavanje praga za razvoj depesivnog poremećaja pod uticajem stresora koji
kod drugih ljudi ne bi doveli do pojave istog
Gubitak roditelja do 10. godine života povećava rizik od nastanka depresivnog
poremećaja
Zlostavljanje (mentalno, fizičko i seksualno) i zanemarivanje
Porodično nasilje
18. Stresogeni životni događaji
• Rađanje deteta
• Menopauza
• Finansijski problemi i nezaposlenost
• Stres
• Dijagnoza i lečenje somatske bolesti ili teška telesna povreda
• Maltretiranje
• Prirodne katastrofe
• Gubitak voljene osobe
• Socijalna izolacija
• Silovanje
Sekundarna depresija:
• Interferon
• Beta blokatori
• Izotretinoin
• Kontraceptivi
• Antikonvulzivi
• Lekovi protiv migrene
• Antipsihotici
• GRH agonisti
19. Genetska epistaza (aditivnost, komplementarnost)
• Dokazana heritabilnost (nasledljivost) u blizanačkim studijama
Uticaj genetskih faktora 30-40%; negenetski faktori objašnajvaju ostalih 70-80%
• Uzorci previše mali za otkrivanje gena kandidata koji imaju ulogu u razvoju
depresivnog poremećaja
Mega analiza više od 20 000 osoba nije identifikovala značajnu povezanost specifičnih
genskih varijanti sa razvojem major depresivnog poremećaja
• Heritabilnost unipolarne depresije je značajno manja u odnosu na druge
psihijatrijske poremećaje
21. Heritabilnost
Agregacija unutar uže porodice
U opštoj populaciji je 1.5 do 3 puta češća kod najbližih rođaka
Veći rizik za nastanak depresije kod osoba sa najbližim rođakom zavisnikom od alkohola
22. Geni kandidati
• Gen za Katehol-o-metiltransferaza (COMT)
• Gen za BDNF
• Gen za Tirozin-hidroksilazu (TH)
• Gen za Triptofan hidroksilazu 1 (TPH1)
• Gen za Monoamino oksidazu A (MAOA)
• Gen za Dopaminski receptor (DRD3 i DRD4)
• Gen za Noradrenalinski receptor (SLC6A2)
• Gen za Serotoninski receptor (HTR1A, HTR2A, HTR1B, HTR2C)
• Gen za Serotoninski transporter (5-HTT)
Duga
Kratka forma
Za svaki od ovih gena je
identifikovana polimorfna
varijanta koja je povezana sa
tačkastim mutacijama ili
polimorfizmom tandemskih
ponovaka
23. Gen za serotoninski transporter
(SLC6A4)
• Gen koji kodira serotoninski transporter je zadužen za ponovno preuzimanje
serotonina iz sinaptičke pukotine u presinaptički neuron
• Hromozom 17
• Promotor je 5-HTTLPR; dokazan je polimorfizam u vidu
Dugog kraka (prisutan promotor) – L alel
Kratkog kraka (odsutan) – S alel
• S alel i smanjen volumen sive mase amigdala i perigenualnog cinguluma uz
povišenu aktivnost amigdala u miru i pri stimulusima koji izazivaju strah
• Konfliktni rezultati više različitih studija
• Prva velika meta-analiza genetičke case-control studije o depresivnom
poremećaju (Lopez-Leon 2008.) je pokazala statističku povezanost gena
monoaminergičkog sistema i SLC6A4 i SLC6A3
Kratak krak-smanjeno ponovno
preuzimanje serotonina
24. GWAS mega analize
• Genome-wide association study/analysis of depressive disorder
• Istraživana je povezanost brojnih gena sa depresivnim poremećajem, ali nije
dokazana značajna povezanost
• Ni jedan genski lokus nije konzistentno povezan sa depresivnim poremećajem
• Analize nisu uspele da identifikuju osobe sa depresivnim poremećajem u
odnosu na genski polimorfizam
25. Disfunkcija mitohondrija
• Mali, ali rastući korpus dokaza
• Major depresivni poremećaj je povezan sa povećanom produkcijom mtROS
• Smanjen stepen produkcije ATP u mišićnom tkivu pacijenata obolelih od MDP
• Sniženi nivoi pojedinih bitnih delova elektron-transportnog lanca (CoQ10) u
serumu periferne krvi i mononuklearnim ćelijama pacijenata obolelih od MDP
27. Stres kao uzrok depresivnog poremećaja
• Jak proksimalni prediktor nastanka depresije
• Duža aktivacija sistema stresa šteti zdravlju ili dovodi do fatalnih posledica
• HPA osnova
• Teorija se bazira na hiperaktivnosti HPA osovine kao potencijalno važnog
mehanizma razvoja depresivnog poremećaja pri ekspoziciji stresu
Stresni događaji su jedni od najznačajnijih faktora za javljanje depresivne epizode
Depresivni pacijenti (50-80%) imaju hiperkorizolemiju
Depresivni pacijenti često imaju uvećanu hipofizu i nadbubrežne žlezde, kao i smanjenu
funkciju kortikosteroidnih receptora
28. Stres kao uzrok depresivnog poremećaja
• Hiperaktivnost HPA osovine se opservira kod oko 50% depresivnih pacijenata
• Povezanost CRHR1 i depresivnog poremećaja
Deksametazon-supresivni test nije davao odgovor kod depresivnih pacijenata
Nije adekvatna metoda za dijagnostiku jer je senzitivnost iste 44%
• Abnormalnosti povezane sa stresom
Smanjen volumen hipokampusa
• Povišena aktivnost Cortisol awakening response-a (2015.)
29. Poremećaj neurogeneze i neuroplastičnosti
• Poremećaj neurogeneze tokom ontogenetskog razvoja mozga i smanjena neurogeneza
adultnog mozga
• Smatra se da su to efekti poremećaja metabolizma neurotropnih faktora
BDNF – brain-derived neurotrophic factor
• BDNF: eksprimiran u limbičkim strukturama adultnog mozga
Podržava diferencijaciju i preživljavanje serotonergičkih neurona
Serotonergička transmisija snažno utiče na ekspresiu BDNF
• U depresivnom poremećaju je smanjena koncentracija BNDF i direktno posledično smanjen
volumen hipokampusa
• Česti Val66Met polimorfizam BDNF gena
Remeti maturaciju proteina
Snižava njegovu aktivnost
Met alel 25-32% u Evropi, 40-50% u Aziji
• Nije jasno utrvrđena povezanost ovog genskog polimorfizma sa razvojem depresivnog
poremećaja
30. Citokini i depresija-psihoneuroimuna bolest
• Molekuli medijatori koji regulišu imuni odgovor
Proinflamatorni (IL-1, IL-6, IL-12, TNFα, INFγ)
Antiinflamatorni (IL-4, IL-10)
• Mozak je ranije smatran „imuno-privilegovanim“ organom zbog krvno-moždane
barijere
Zna se da imune ćelije mogu da infiltriraju nervno tkivo
Citokini sa periferije mogu da se transportuju sa periferije u CNS
Astrociti, mikroglija i, u nekim slučajevima, neuroni mogu da ih proizvode
• Potencijalna uloga u razvoju i plastičnosti neurona, sinaptogenezi i tkivnoj reparaciji
• Maes M. 1999. : pojava depresije zavisi od aktivacije sistema inflamatornog
odgovora
Depresija može da se posmatra kao psihoneuroimunološka bolest u kojoj periferna aktivacija
imunog sistema oslobađanjem antiinflamatornih citokina može izazvati razne bihejvioralne,
neuroendokrine i neurohemijske izmene
• „Teorija citokina“
31. Citokini i depresija
• Imunološke promene u depresiji
Povišen nivo granulocita i makrofaga u perifernoj krvi
• Psihijatrijski poremećaji kao posledica upotrebe citokina u lečenju hepatitisa i
kancera
• Povezanost inflamatornih markera i nekih simptoma depresije
Poremećaj sna i povišene vrednosti IL-6
50% pacijenata na hroničnoj terapiji IFNα razviju simptome depresije
• Napomena: povišene vrednosti citokina su retko višestruke, uglavnom blizu
fiziološke granice!
32. Hipoteza o oksidativnom stresu
• Depresija je praćena višim oksidativnim stresom
• Šta je starije?
• Istraživanja iz 2016. ukazuju da bi odgovor depresivnih pacijenata na
antidepresive mogao da se prediktuje merenjem ukupne antioksidativne
aktivnosti
• Antioksidanti kao novi, efikasni terapijski ciljevi u depresiji?
33. Teorija cirkadijalnog ritma
• Razni fiziološki i bihejvioralni procesi čiji ritam oscilira u periodu od 24h
• Cirkadijalni pejsmejker: nc. Suprachiasmaticus (prednji hipotalamus, direktno
iznad optičke hijazme)
Melaton deluje preko melatoninskih receptora ovog jedra
• Održavanje cirkadijalnog ritma genima „sata“ koji se ritmično eksprimiraju tokom
24h
Kompleksna negativna povratna sprega mreže transkripcije-translacije
• Poremećaji sna kod 80-90% depresivnih osoba
Nesanica se smatra faktorom rizika za depresiju
• Poremećaj funkcije proteina cirkadijalnog sistema može igrati ulogu u
depresivnom poremećaju
Case-control studije su pokazale povezanost depresije i polimofnih varijanti gena „sata“
Meta studije istu nisu podržale
34. Neuroimidžing
• Sugeriše da je u depresivnom poremećaju izmenjen
• Izmenjeni volumeni hipokampusa, medijalnog prefrontalnog korteksa, prednjeg
cingularnog korteksa (ACC), zadnjeg cingularnog korteksa, amigdale i nc. Caudatusa
ACC-talamus
ACC-insula
Prefrontalni-limbički-talamički region
Razlike u varijantama prefrontalnih regiona.........
• Abnormalne funkcionalne konekcije između navedenih regiona u multiplim
neuronskim krugovima
• Neuroimidžing je pokazao da je rani životni stres uticao na neuronske krugove na
sličan način kao kod adultnih osoba sa depresijom
• Konektom
Funkcionalna MRI je pokazala aberantnu organizaciju funkcionalnih neuronskih mreža
• Šta je starije?
35. Psihoanalitičke teorije
• Frojdova psihoanalitička teorija (1917.)
Agresija usmerena samom sebi
Previsoki zahtevi super-ega
• Melanie Klein (1934.)-depresivna pozicija u polovini prve godine života
• Bibring (1953.): Mehanizam depresije
Izražena zavisna i narcistička struktura ličnosti i nisko samopoštovanje
Depresija izrasta iz tenzije između ideala i realnosti
Narcističke težnje nasuprot svesnosti ega
Predstavlja emocionalnu ekspresiju bespomoćnosti ega
36. • Hajnc Kohut: koncept depresije nastao iz teorije self-psihologije
Razvojni self ima specifične potrebe koje treba da zadovolje roditelji
Razvijanje samopoštovanja i kohezije selfa
Izostanak zadovoljavanja potreba selfa: masivni gubitak samopoštovanja
Depresija
• Kohut
Depresija je očaj koji rezultira iz neuspeha selfobjekta da gratifikuje potrebe selfa kroz
ogledanje, blizanački transfer ili idealizaciju
37. Kognitivna i bihejvioralna teorija
• Zasnovane na teoriji socijalnog učenja (Bandura, 1977.)
• Bihejviorizam: značaj sredine u oblikovanju našeg ponašanja
Akcenat je na pozitivnoj motivaciji koja dolazi iz ispunjujućih interakcija sa drugima
Gubitak pozitivog motivatora-poremećaj u okruženju i uspostavljanje novih obrazaca
ponašanja motivisanih negativnim interakcijama ili nedostatkom istih
Razvoj depresije
• Kognitivna teorija: fokus je na mišljenju
Proces mišljenja kod depresivnih osoba dovodi do depresivnog raspoloženja i ponašanja
Beck i Seligman
38. Bekov model depresije
• Teorija nastala pod uticajem psihoanalitičkih
• Kognitivna distorzija
• Kognitivna trijada, negativne sheme selfa, greške u logici
Negativan doživljaj sebe, sveta i budućnosti
• Negativna shema selfa
Traumatični događaji u detinjstvu
Bully-ing
Smrt bliskog člana porodice
Predispozicija, ne nužno i depresija!
39.
40. Bekova teorija-logičke greške
• Proizvoljno zaključivanje (arbitrary interference)
Izvođenje negativnih zaključaka u nedostatku potkrepljujućih činjenica
• Selektivna apstrakcija (selective abstraction)
Davanje značaja negativnim aspektima događaja
• Uvećanje i minimizacija (magnification and minimisation)
Problem se preuveličava, rešenje minimizira
• Personalizacija (personalization)
Negativni događaji se doživljavaju kao sopstvena odgovornost
• Dihotomno mišljenje (dichotomous thinking)
Sve se doživljava kao crno ili belo, nema između
42. Naučena bespomoćnost-Martin
Seligman i Maier (1974)
• Eksperimenti na psima: prolongirani averzivni stimulus je doveo do prihvatanja
bespomoćnosti koja nije bila objektivna
• Ponašanje koje se razvije nakon proživljavanja ponavljanih averzivnih stimulusa van
kontrole osobe; osoba nauči da pokušaji da izbegne neprijatnost neće učiniti razliku i
postaje pasivna i bespomoćna
• U početku se smatralo da je subjekt ispoljavao ponašanje “naučene bespomoćnosti” u
smislu prihvatanja svoje nemoći izbegavanjem averzivnog stimulusa
• Kasnije je dokazano da je bespomoćnost primarna, da se održava pri prolongiranoj
ekspoziciji averzivnom stimulusu
43. Teorija pripisivanja (attribution theory)-
Abramson, Seligman, i Teasdale (1978)
• Reformulacija teorije uvođenjem ličnog doživljaja/pripisivanja osobina događaju
• Osobe koje pripisuju događaje unutrašnjim, stabilnim i globalnim češće
oboljevaju od depresije od osoba koje događaje pripisuju spoljašnjim,
nestabilnim i specifičnim faktorima (uzrocima)
Unutrašnji i spoljašnji uzroci
Stabilni i nestabilni uzroci
Globalni i specifični faktori
44.
45. Egzistencijalistički pristup
• Zasnovan na iskustvima i kasnijim učenjima Viktora Frankla o ljudskoj potrebi za
smislom
• Ralikuje se od humanističkog pristupa po tome što je fokus na depresiji kao
bolesti modernog društva
Previše slobodnog vremena
Prostor za ruminaciju o smislu života
Egzistencijalni problemi oduzimaju vreme za takvu ruminaciju jer fokus stavljaju na
preživljavanje
47. Humanistički pristup-Maslow 1962.
• Humanisti veruju da postoje potrebe specifične za ljude
• Maslow: ljudska potreba za samoaktualizacijom (ostvarivanjem, dostizanjem
punog potencijala) radi vođenja smislenog života
• Sve što blokira samoaktualizaciju dovodi do depresije
Roditelji koji nameću detetu ideale vrednosti; deca poriču svoje pravo “Ja” i prave lažnu
fasadu između onog što jesu i šta žele da budu-razlika u ta dva stvara mržnju prema
sebi
Ko odraslih je često problem u odabiru radnog mesta ili neadekvatnog partnera
48. Dimenzije ličnosti i depresivni poremećaj
• Dugotrajna stabilnost crta ličnosti
Relativno stabilne crte ličnosti u depresivnom poremećaju u odnosu na zdrave kontrole
Povećanje rizika od relapsa
Neuroticizam kao stabilna dimenzija ličnosti tokom vremena
• Prospektivne kohortne studije o povezanosti crta ličnosti petofaktorskog modela i
rizka od depresije
Niska ekstraverzija
Visok neuroticizam
Niska savesnost
• Ciriška kohort studija (2016.)
Neuroticizam je značajno povezan sa budućom depresijom
Studija pokazuje ubedljiva saznanja da crte neuroticizma konstituišu nezavisni faktor rizika
za depresivnu epizodu
49. Mehanizmi odbrane kod depresivnih
pacijenata
• Pacijenti sa mentalnim poremećajima imaju maladaptivnije (nezrele) mehanizme
odbrane od „zdravih“
• Primer nezrelih: autistička fantazija, reaktivna formacija, idealizacija, poništenje,
acting-out, devaluacija, pasivna agresija i splitting
• Rigidnost odbrana je značajnija za pacijente koji imaju poremećaj ličnosti
• Premorbidni mehanizmi odbrane izazivaju depresiju ili depresija menja
mehanizme odbrane tokom trajanja poremećaja?
50. • Vunerabilnost za razvoj depresije
Genetska predispozicija
Poremećaj neurogeneze i neuroplastinosti
Interakcija povišenja nivoa oksidativnog stresa i citokina
Poremećaj cirkadijalnog ritma
Socio-ekonomski faktori
• Negativni rani životni događaji
• Stres kao okidač na vunerabilnu osnovu
• Specifične crte ličnosti
• Smanjena rezilijentnost (rigidnost)
Zaključak
