1. HÉPATITES VIRALES B ET C
ET TRANSPLANTATION
CARDIAQUE
DU hépatites virales Janvier 2013
Pascal LEBRAY
Service d’hépato-gastroentérologie
Pitié-Salpêtrière
2. PLAN
1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque
2. Pièges diagnostiques
3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo
4. Evaluation de l’hépatopathie
5. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC
6. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+
4. TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ
LES GREFFÉS CARDIAQUES
Avant 1991 : Contamination fréquente
Donneur Ag HBs + (< 1986) via transfusion sanguine ou greffon +++
Donneur AcHBc + et sans prophylaxie (>10% population en IdF)
Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006
Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996
Depuis 1991: Contamination exceptionnelle
Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique
Contage familial ou sexuel
>20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo
5. RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++
Incidence:
1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]
1995-1998 : 0 %
25
21 Matériel à usage unique pour BEV
20
17
15 Mesures d’hygiène drastiques
• Matériel unique +
9 • Dissociation dans le temps
10 8 8
7
5
4
5 3
2 2
0 0 0 0
0
1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
6. Diagnostics différentiels de l’infection de novo:
Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur
Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/ Ag HBs - )
7. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE :
Auteur Année Etude N % AgHBs+
Cadranel (GHPS) 1991 rétrospective 80 16
Drescher 1994 rétrospective 243 27
Wedemeyer 1998 rétrospective 436 17
Lunel (GHPS) 2000 prospective 874 9
Grossi 2001 rétrospective 781 2,5
GHPS 2004-2009 2010 Données ABM 358 1,4
< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+
8. TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ
LES GREFFÉS CARDIAQUES
Transplantation avant 1991
Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF)
Risque de transmission = 7-82%
ARN HCV détectable dans le myocarde
Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999
Transfusion Sanguine
Risque de transmission = 80% / culot via D HCV+
Transplantation depuis 1991
2% (n = 261 ) des greffes urgentes ou marginales via donneur AcHCV+ aux USA (1994 et
2003)
en France depuis fin 2004 utilisation de greffons « dérogatoires » AcHCV+ uniquement si
receveur PCR VHC positif (QS)
Transmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996
Fenêtre sérologique (diagnostic via PCR HCV +++) Ison MG, AJT2011
> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +
9. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Pré TC Post TC
Ac ou PCR+
Ac VHC+ PCR +
Auteur Année Etude N (%)
(%) (%)
Cadranel 1991 rétrospective 80 0
20
Lunel 1995 rétrospective 469 4
Lunel 2000 Rétrospective 874 1 10,4 7
Pitié 2004-2009 Données ABM 358 2,5
(PCR+: 8/9)
< 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+
11. HÉPATITE B OU C APRÈS GREFFE CARDIAQUE :
SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES
CAT devant cytolyse > 5 N ou cholestase après greffe cardiaque:
Dysfonction myocardique (ALT, Chol)
Sepsis (Chol), Choc septique (ALT, Chol)
Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants)
Lithiase de la VBP (++ si Néoral)
CMV…HEV aigue ou chronique, Herpes virus,PVB19, …. IgM HAV
Réactivation ou infection de novo HBV, HCV (ALT, Chol, Bili)
Alcool (50% CMD terminales liées à l’alcool) (AST, GGT)
Diag hépatite HBV(+): Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic
Diag hépatite HCV(+) : PCR HCV > 3 log / pas d’autre diagnostic
12. Cas clinique 1 : Seroreversion B
>10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur
01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère
07/07 : Ac HBs+ Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n
11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1
Séroréversion possible si IS majorée
Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative
patient greffé depuis 15 ans,
hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH
IRC pré dialyse
Sérologies HCV toujours négatives
PCR + sur analyse rétrospective du sérum
Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque
13. Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..
Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique
↑ transaminases et GGT chronique débutant lors d’une post cure en Savoie
Bilan étiologique dont OH négatif sauf PCR HEV+ sur sérum
Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant post cure,
FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure
Guérison sous Ribavirine 600 mg/j x 3 mois
Normalisation des ALT et GGT.
Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque
15. Facteurs influençant l’évolution
des hépatites B et C Contage tardif
Selon protection anti-VHB
Vacciné / guéri / naïf
Greffon positif (<3%) Sous prophylaxie
Receveur positif Ac Hbc+/ PCR VHC+
Ag Hbs+/ PCR VHC+
Contage périopératoire
Greffe
Sur Hépatopathie mixte
Bolus
préexistante
• Foie cardiaque /OH /NASH
(+++)
Degré
Niveau de Fibrose
d’immunosuppression
16. HÉPATITES DE NOVO: EVOLUTION SPONTANÉE
60% Infection virale B ou C chronique active +++
Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE
35% Portage asymptomatique
Malgré une charge virale souvent très élevée
5% Hépatopathie aigue, subaigue
Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997
Lau, Gastroenterology 1992
Réactivation virale B
Décès rapide
17. HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Hépatite chronique ou de novo
Début avant M3
Évolution subfulminante
Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,
péricholangite) mimant une obstruction biliaire
Fibrose portale extensive
Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml
PCR in situ : 80% des hépatocytes +
Lim et al. Gastroenterology 1994
19. HÉPATITE C DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Auteur Année n Evolution
Cadranel 1991 20/80 1 cirrhose (M14)
Zein 1995 4/59 1 FHC
Smith 1995 6/? 2 IHC* (M45,M87)
Fagiuoli 1997 12/155 2 IHC* (M50,M56)
Ong 1999 23/485 4 FCH (3 décès)
* insuffisance hépatocellulaire
20. HÉPATITE C DE NOVO :
SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003)
Suivi médian de 4 ans
Régression logistique + pondération
Ajustement selon l’âge et le statut VHC du receveur
Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs D HCV -)
• à 1 an: 16.9% vs 8.2%
• à 5 ans : 41.8% vs 18.5%
• à 10 ans : 50.6% vs 24.3% (P< 0.001)
• ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4%
• ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs
4%
• ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5%
Gasink LB: JAMA 2006
21. HÉPATITE B DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Apparition % hépatite
Suivi HBV-DNA chronique Histologie/ Décès
Nb Ag HBs
(ans) >5 log10
Grossi 11 21 mois
9+ / 11 45% sévère
2001 (de novo/ R+) (5-130)
3 décès
3 (sub)fulm
Lunel CV élevée 84% à 1 an 2 cirrhoses
69 8.5 22 mois
2000 3 décès
(95%de novo) (ALT)
(37% des décès)
F3-F4 : 56%
Wedemeyer 74 17% de décès
9 25 mois 100 %
1998 (93% de novo)
22. HÉPATITE B DE NOVO:
SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
p < 0.05
HBV DNA élevée (85% des cas)
56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans
2 CHC
Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans
0% si traitement antiviral efficace
Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
24. HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
OPTN/UNOS 2000-2005
Survie à 1,3 et 5 ans:
Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%, 69%
vs. vs. vs.
Rec.HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74%
Risque ajusté : NS
↗rejet sévère ? ↗ Coronaropathie du greffon ?
Evolution spontanée à court terme satisfaisante
Fong TL, Transplantation 2009
25. HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)
US SRTR 1993-2007 (103 centres)
Ac VHC D- / R+ , monogreffe
suivi moyen 5,6 ans
n Survie 1 5 ans* 10 ans * 15 ans*
an (%)*
R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2
R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3
surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et
12,4% vs. 0,4 et 7,2%)
Survie spontanée à long terme inférieure si receveur HCV+
Lee I , JHLT 2011
* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)
27. EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE
cardiaque
DU RECEVEUR HBV OU HCV+
Cas clinique 3 :
Patient transplanté cardiaque (1987)
HCV+ de novo non traité
A1F1 (1999)
Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007)
Pré greffe Post greffe M+6
ALT nl nl 64 UI/l
Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa
Fibrotest F1 A1F1
PBH Congestion A1F1
L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan
Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas)
la PBH reste un « gold standard imparfait »
Lebray P, Hepatology 2009
28. CIRRHOSE ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE :
DONNÉES PRÉLIMINAIRES
Insuffisance cardiaque terminale Absence de
et Ascite (20%) cirrhose
• Défaillance cardiaque droit
75%
(dont HNR 5O%)
• > 50% de mortalité à 3 mois
• Discuter la contre indication
à la greffe cardiaque
(Pré)
Cirrhose • Transplantation cœur-foie (n=9)
25%
• 22% de mortalité à 3 mois
Lebray P, AASLD 2008, p.568
30. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
OUI si fibrose évoluée (F2-F3-F4) car en post greffe risque de rejet sous interferon et évolution
péjorative ultérieure (QS)
MAIS risquée:
Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Wang BY, Ann Thorac Surg 2010
Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque
Anti-protéases : Anémie majorée
absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique non appareillée
traitement court +/- antiprotéase (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR, CV faible, IL28B
favorable)
hors décompensaton hépatique
sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)
31. Cas cliniques :
Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU. Ascite, F2. Génotype 2,.
Réponse virologique mais ILA fatale per TTT
Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex-
IVDU.Ascite, F4. Génotype 2. SVR / PEG-Riba x 9 mois. Pas de
décompensation perTTT. Double greffe cœur-foie en 2011.
32. INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?
ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ):
n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-HBe+)
8,5 ans post TC [7-16]
6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an
Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14)
1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)
Pas d’augmentation du taux de rejet vs. Contrôle
Répondeurs biologiques : 7/7
ALT normales persistantes à 1 an : 6/7
Répondeurs virologiques : 6/7 Fagiuoli, Transplantation 2003
PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !!
Tolérance tardive de l’interferon ?
33. n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log
PEG2b-Riba classique
Echo, BNP, biopsies endomyocardiques
SVR : 2/3
1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère
ACR : 0%
délai de surveillance ?
délai post TC, F…..?
Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011
34. ALTERNATIVE AU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE
C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Ribavirine et monothérapie: pas d’étude
Antiprotéases : pas d’étude
AUDC: pas de bénéfice Cadranel ,2003
AVENIR
……DAA avec antiprotéase + antipolymérase +/- ribavirine +++
35. TRAITEMENT PREGREFFE DU RECEVEUR HBV+ :
9 et 34 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe
ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml
Réactivation post greffe > 75%
Contrôle par Lamivudine : 100%
Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7
Contrôle par Adéfovir : 3/3
• Patient Ag HBs+: Poursuite en post greffe d’un traitement prégreffe efficace
• HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale
(PCR + transa / 3 mois)
• Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3
mois)
Zampino R, Transplantation 2005, Chen YC, Transplant Proc 2012
36. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o)
Hépatite aiguë sévère ou chronique active
Efficace et bien tolérée
Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion
AgAc anti-HBe et amélioration histologique.
Résistance fréquente à moyen terme
63% après 14 mois
Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)
Entécavir (Baraclude) (1 cp/j )
Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)
Tous à adapter à la Cl. Créat+++
Dulai, Transplantation 1999,
Interferon contre indiqué !! (rejet+++) Grossi, Transplant Proc 2001,
Ko, J Heart Lung Transpl 2001
37. TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO
POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME
N = 20, FU 8 ans (1996-2004), 95% de novo, 90% Ag HBe+
Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances
Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances
Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV
Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%)
Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3
1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au foie
Traitement prophylactique non démontré
Indications classiques (HBV répliquante et active)
Monothérapie efficace
Risque de résistance des analogues de 1ère génération ETV et/ou TNF
d’emblée
Potthoff A, J Viral Hep 2006
39. Objectifs
augmenter le pool de greffons
Limiter la mortalité sur liste
Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe
pool de donneurs en Ile de France:
Ac HBc + : 13%
Ac VHC+ : 1 à 5%
40. DONNEUR + : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS
2006
Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+ possible (+++si receveur AgHBs)
Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » :
après Consentement à l’inscription ABM du patient
Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non
Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif
41. Nouvelles réglementation : greffon anti-HBc+
• proposition systématique à tout receveur « vacciné » par ordre de priorité sur la
liste d’attente nationale
• En routine (hors dérogation):
greffons non hépatiques anti-HBc+ avec anti-HBs+
(i.e. Donneurs guéris)*
• Dérogatoire: (si pronostic vital engagé faute d’un greffon disponible)
greffons non hépatiques anti-HBc+ sans anti-HBs (i.e.donneurs contacts)
greffons hépatiques avec ou sans anti-HBs (i.e. donneurs hépatiques
guéris ou contacts)
* CSH : sous réserve d’une PCR HBV(-)
Décret 11/2010, Arrêté 9/2011
42. DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE ? : NON
• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002
• Analyse rétrospective du sérum des receveurs
• Greffon AgHBs- / Ac HBc+
• Pas de prophylaxie
De Feo, Transplantation Proceedings 2005
43. SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)
(TOUT ORGANES)
274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur 69 proposés
5% de greffes supplémentaires
572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21), TP (13), Visage (1)
aucune transmission du VHB chez le receveur vacciné
Contamination : 3 receveurs hépatiques + 1 rénal (0.6%) en 2006
Max = Receveur hépatique non vacciné (10%)
8% séroconversion anti-HBc … à suivre
12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1)
40% de Donneurs PCR +
+/- changement de génotype chez le receveur
Sous-utilisation
en TC :
7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés
<2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires
47. IMPORTANCE DE LA VACCINATION ANTI-VHB
ACCES AUX GREFFONS ANTI-HBC
Carence de protection
6% des patients transplantés sont vaccinés
65% absence de protection
26% guéris Grossi, 2001
Déficit de réponse humorale
40% de séroconversion post vaccinale
20% si NYHA 4
50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005
Risque mineur si vacciné ?
23 Receveurs Ac HBs +
Pas de prophylaxie antivirale
Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004
Dépister et vacciner précocement si indication TC
48. HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION
CARDIAQUE: CONCLUSIONS
AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++
Receveurs HBV ou HCV+
évaluation histologique+++
Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère
traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous contrôle
discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4
Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale
traitement du VHB
attendre pour le VHC+ si possible
dépistage de la cirrhose et du CHC
penser à l’hépatite E
Greffes dérogatoires depuis 2006
vaccination anti-VHB systématique en prégreffe
IgHBs > 100 UI/l a vie et analogue x1 an car réactivation virale potentielle
