For Mahidol University Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital's 5th-Year Medical Student Class

1. อ. นพ.นวนรรน ธีระอัมพรพันธุ์
ภาควิชาเวชศาสตร์ชุมชน คณะแพทยศาสตร์ รพ.รามาธิบดี
สไลด์บางส่วนดัดแปลงจากเอกสารประกอบการสอนของคณาจารย์ภาควิชาเวชศาสตร์ชุมชน คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล

2.  Epidemiology Reviews
 Study Designs
 Advantages & Disadvantages of Study Designs
 Risk Calculations & Confidence Intervals
 Number Needed to Harm
 Risk & Harm
 Key Concepts
 Checklist

3. Epidemiology (ระบาดวิทยา)
เป็นการศึกษาในประชากร
(demio = population) แบ่ง
ออกเป็น
 Descriptive
epidemiology ศึกษาเชิง
พรรณนา ไม่มีการเปรียบเทียบ
ระหว่างตัวแปร
 Analytical epidemiology
ศึกษาเชิงวิเคราะห์ มีการ
เปรียบเทียบระหว่างตัวแปร
หรือระหว่างกลุ่ม
Medical statistics
(Biostatistics: ชีวสถิติ) สถิติที่
เกี่ยวข้อทางการแพทย์ แบ่ง
ออกเป็น
 Descriptive statistics
สถิติเชิงพรรณนา ไม่มีการ
เปรียบเทียบระหว่างกลุ่ม
 Inferential statistics สถิติ
เชิงอนุมาน เป็นการสรุปผลใน
ประชากรจากผลของกลุ่ม
ตัวอย่าง

4. Study
Designs
Assigned exposure
Laboratory
Animal
Human
Analytical
Descriptive
Comparison
group
No comparison
group
Natural exposure
Clinical trial
Field trial
Community trial
Experimental
Observational
Cohort study
Case-control study
Cross-sectional study
Ecological study
Longitudinal study
Cross-sectional study
Case series
Case report 4

5. 5
กลุ่มสัมผัสปัจจัยเสี่ยง
Exposed
กลุ่มเกิดโรค
กลุ่มไม่เกิดโรค
a
b
กลุ่มไม่สัมผัสปัจจัยเสี่ยง
Not exposed
กลุ่มเกิดโรค
กลุ่มไม่เกิดโรค
c
d
Population
at risk
ปัจจุบัน อนาคต

6. 6
กลุ่มสัมผัสปัจจัยเสี่ยง
Exposed
กลุ่มเกิดโรค
กลุ่มไม่เกิดโรค
a
b
กลุ่มไม่สัมผัสปัจจัยเสี่ยง
Not exposed
กลุ่มเกิดโรค
กลุ่มไม่เกิดโรค
c
d
Population
at risk
อดีต ปัจจุบัน

7. Disease + Disease - Total
Exposed (E+) a b a+b
Unexposed (E-) c d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d
Risk of disease among exposed =
a
a+b
Risk of disease among unexposed =
c
c+d
Relative risk or risk ratio (RR) =
a
a+b
c
c+d
RR = 1: No effect
RR > 1: Harmful effect of exposure
RR < 1: Protective effect of exposure

8. 8
Source
Population
Disease
(Cases)
No Disease
(Controls)
Exposed
Unexposed
Exposed
Unexposed
Direction of inquiry
(Usually more controls than cases)

9. Disease + Disease - Total
Exposed (E+) a b a+b
Unexposed (E-) c d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d
Odds of exposure among diseased (cases) =
a
c
Odds of exposure among non-diseased (controls) =
b
d
Odds ratio (OR) =
a
c
b
d
=
ad
bc
OR = 1: No effect
OR > 1: Harmful effect of exposure
OR < 1: Protective effect of exposure
Risk of disease among exposed & risk of disease among non-exposed not meaningful
because cases (Disease +) & controls (Disease -) are selected separately

10. Cross-sectional study
Retrospective study Prospective study
Prevalence in
Short Period
“Snapshot”
At present time

11. Disease + Disease - Total
Exposed (E+) a b a+b
Unexposed (E-) c d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d
Odds of exposure among diseased =
a
c
Odds of exposure among non-diseased =
b
d
Odds ratio (OR) =
a
c
b
d
=
ad
bc
OR = 1: No effect
OR > 1: Harmful effect of exposure
OR < 1: Protective effect of exposure

12. การทดลองเปรียบเทียบประสิทธิผลของวิธีการรักษาระหว่างกลุ่ม เช่น กลุ่ม
intervention (treatment group) กับกลุ่มควบคุม (control group) โดย
การ assign subject ให้อยู่ในกลุ่มใดกลุ่มหนึ่งโดยการสุ่ม
(randomization)
Randomization หรือ random allocation ทาเพื่อมุ่งหวังให้ปัจจัยที่อาจ
มีผลต่อ outcome มีโอกาสที่จะกระจายตัวระหว่าง 2 กลุ่มดีที่สุด เพื่อ
ลด confounders เช่น สุ่มเพื่อให้อายุเฉลี่ย สัดส่วนเพศ หรือสัดส่วน
comorbidities ใกล้เคียงกัน (แต่ randomization ไม่การันตีว่าจะกระจาย
ตัวดีแน่นอน เป็นเพียงการ maximize chance ที่จะกระจายตัวได้ดี)
Concealed randomization คือการปกปิด โดยผู้ทาการ randomize
จะไม่ให้ผู้เกี่ยวข้องอื่นๆ ในการทดลองทราบผลของการสุ่มว่าใครอยู่กลุ่มใด

13. Random allocation: การจัดให้ subject แต่ละคนอยู่ในกลุ่ม treatment หรือ
control (และควรเป็น concealed randomization)
Blinding: การปกปิดผู้เกี่ยวข้องไม่ให้ทราบว่า subject คนใดอยู่กลุ่มใดในขั้นตอน
intervention (single-blind, double-blind, triple-blind)
ไม่มี Co-intervention: ทั้ง 2 กลุ่มได้รับการปฏิบัติเท่าเทียมกัน ไม่มีกลุ่มใดได้
intervention อื่นๆ เพิ่มเติม (co-intervention) จากอีกกลุ่ม นอกจาก
intervention ที่ต้องการศึกษา
ไม่มี Contamination: กลุ่ม control ไม่ควรได้ treatment หรือ intervention ที่
กาลังศึกษา
Intention-to-treat analysis: วิเคราะห์ข้อมูลของ subject ตามที่ถูก
randomized ไม่ว่าในความเป็นจริง subject นั้นจะได้รับ intervention ใดหรือไม่

14. กระบวนการใช้ข้อมูลจากกลุ่มตัวอย่างมาหาข้อสรุป
เกี่ยวกับข้อมูลของประชากร แบ่งออกเป็น 2 เรื่อง คือ
การประมาณค่า (parameter estimation)
การทดสอบสมมติฐาน (hypothesis testing)

15.  ในการศึกษา จะมีการตั้ง 2 สมมติฐาน คือ
 Null hypothesis (H0): สมมติฐานของความไม่แตกต่าง เช่น
RR = 1 OR = 1 Risk Difference = 0
 Alternative hypothesis (Ha): สมมติฐานของความแตกต่าง เช่น
RR ≠ 1 OR ≠ 1 Risk Difference ≠ 0
 หลังการตั้งสมมติฐาน (hypothesis generation) จะเก็บข้อมูลมา
พิสูจน์สมมติฐานที่ตั้งไว้ (hypothesis testing) ซึ่งจะนาข้อมูลมา
คานวณเป็นค่าสถิติ (test statistic) และค่า p-value เพื่อตรวจสอบ
นัยสาคัญทางสถิติ (statistical significance) แล้วจึงสรุปผลว่าจะ
ปฏิเสธ null hypothesis หรือไม่

16.  ในการวิเคราะห์ จะมีการคานวณค่า test statistic ที่ได้จากเปรียบเทียบ
expected outcome หาก null hypothesis เป็นจริง กับ observed data
 Probability ของการ observe ได้ค่าสถิติ (test statistics) เท่ากับที่พบใน
กลุ่มตัวอย่าง หรือมากกว่า ถ้า null hypothesis เป็นจริง
 ถ้า p-value สูงกว่าระดับนัยสาคัญ (significance level หรือ
 level) ที่กาหนด เช่น p=0.20 (ที่ =0.05) คือ โอกาสที่จะ observe ได้
ค่าสถิติเท่ากับที่พบในกลุ่มตัวอย่างหรือมากกว่า คือ 20% หาก null
hypothesis เป็นจริง จึง accept H0
 ถ้า p-value ต่ากว่า  level ที่กาหนด เช่น p=0.01 (ที่ =0.05) คือ
โอกาสที่จะ observe ได้ค่าสถิติเท่ากับที่พบในกลุ่มตัวอย่างหรือมากกว่า คือ
1% หาก null hypothesis เป็นจริง จึง reject H0

17.  ใน hypothesis testing มีโอกาสสรุปผิดได้ 2 กรณี
 Type I errors (alpha errors) คือ สรุปว่ามีความแตกต่าง (reject null
hypothesis) เมื่อในความเป็นจริง ไม่มีความแตกต่างในประชากร (false
positive) ซึ่งเป็น error ที่มีความสาคัญเพราะอาจให้การรักษาที่มีอันตรายทั้ง
ที่จริงๆ ไม่ได้ช่วย หรืออาจสรุปว่าปัจจัยใดเป็น risk factor ทั้งที่จริงๆ ไม่ใช่
 Type II errors (beta errors) คือ สรุปว่าไม่มีความแตกต่าง (accept null
hypothesis) เมื่อในความเป็นจริง มีความแตกต่างในประชากร (false
negative)
 เนื่องจากเราทาการศึกษาใน sample จึงไม่รู้ความจริงใน population เราจึง
มักกาหนด  level ต่าๆ เช่น 0.05 เพื่อควบคุมโอกาสเกิด Type I errors
 Type II error ควบคุมโดย statistical power

18.  Statistical power คือ อานาจในการตรวจพบ (detect)
ความแตกต่างระหว่างกลุ่มที่ศึกษา ถ้าความแตกต่างนั้นมีอยู่
จริงในประชากร ซึ่งสัมพันธ์กับ sample size
 เมื่อทาการศึกษาแล้วพบว่า p-value ไม่มีนัยสาคัญทางสถิติ
จึงควรตรวจสอบว่า การศึกษานี้มีอานาจ (power) เพียง
พอที่จะตรวจพบความแตกต่างที่อาจมีอยู่จริงหรือไม่ ซึ่งปกติ
ในการออกแบบการศึกษา จะตั้ง power ที่ 80% (กล่าวคือ
ยอมให้มีโอกาสเกิด Type II errors ได้เท่ากับ (1-) = 20%

19.  Risk: ความเสี่ยงที่ทาให้เกิดโรค เช่น การมีปัจจัยเสี่ยงที่
สัมพันธ์กับการเกิดโรค
 Harm: อันตรายจากการได้รับปัจจัย เช่น ผลข้างเคียง
จากการรักษา
 รูปแบบการศึกษาเรื่อง Risk & Harm ส่วนใหญ่จึงเป็น
case-control study ด้วยเหตุผลทางจริยธรรม

20.  Case-Control Studies
 Nested Case-Control Studies
 Matched Case-Control Studies
 Odds Ratio (OR)
 Number Needed to Harm (NNH)
 Patient’s Expected Event Rate (PEER)

21. (in order of decreasing likelihood of being valid)
 Systematic reviews are ideal because individual RCTs are
seldom large enough to detect rare adverse events with
precision. Unfortunately, systematic reviews are uncommon.
 RCTs are difficult to conduct for most studies of harm.
 Cohort studies - exposed and unexposed followed for
development of outcome of interest.
 Case-control studies - cases with outcome of interest
compared with controls for “exposure.”
 Cross-sectional studies
 Case reports

22. 22
Source
Population
Disease
(Cases)
No Disease
(Controls)
Exposed
Unexposed
Exposed
Unexposed
Direction of inquiry
(Usually more controls than cases)

23.  Is the principle measure of effect from case-
control studies (cannot calculate event rates)
 Used as an estimate of the risk ratio if the risk
of the disease in a population is low
 Odds of exposure in the disease group divided
by odds of exposure in non-diseased group

24.  Population-based case-control studies
 Hospital-based case-control studies
 Unmatched case-control studies
 Matched case-control studies

25. Sources of Cases
 Cases diagnosed or
identified
 In a hospital/clinic
 In a disease registry
 Mass screening
 Through a prior cohort
study
 Incidence or prevalent
cases
Sources of Controls
 Population controls
 Neighborhood or friend
controls
 Hospital controls

26. 2 value = 28.7 p-value < 0.05
Odds Ratio = 42.7 (95% CI = 5.9-869.5)
Cases (Reye’s) Controls
Use ASA 26 53
Did not use ASA 1 87
TOTAL 27 140

28.  Of the 91,523 women in the Nurses' Health Study who did not have cancer
at baseline and who were followed for 14 years, 2,341 women had
developed breast cancer by 1993.
 Several studies have used standard cohort analyses to study precursors to
breast cancer, e.g. use of hormonal contraceptives, which is a covariate
easily measured on all of the women in the cohort.
 If, on the other hand, one is interested in the association between gene
expression and breast cancer incidence, it would be very expensive and
possibly wasteful of precious blood specimen to assay all 89,000 women
without breast cancer.
 In this situation, one may choose to assay all of the cases, and also, for each
case, select a certain number of women to assay from the risk set of
participants who have not yet failed (i.e. those who have not developed
breast cancer before the particular case in question has developed breast
cancer).
https://en.wikipedia.org/wiki/Nested_case-control_study

30.  Study whether exposure to a “risk factor” is
associated with a subsequent “outcome”
 Select 2 populations that are similar except for
risk factor of interest
 Follow them over time and see how many
have the outcome or disease
 Important Point: Start with the risk, then look
for the outcome

31.  Prospective cohort studies start at the present
time with exposure, then follow patients
prospectively over time into the future
 Retrospective cohort studies start with exposure
that happened some time ago, then look forward
to see how many have the outcome today
 Important Point: Like prospective cohort studies,
retrospective cohort studies still start with
exposure or risk and then measure the
outcome

33. 2 value = 4.56 p-value = 0.03
Relative Risk = 2.7 (95% CI = 1.04-7.03)
GI bleeding (Side effect)
Yes No
Drug A 12 124
Drug B 6 178
TOTAL 18 302

34. Study
design
Advantages Disadvantages
Case-control  Cheaper
 Valuable for rare condition
 Short duration
 Baseline risk not measured
 No temporal relationship
 Recall bias
Nested case-
control
 Cheaper than cohort
 Baseline risk measured
 Temporal relationship
 Decrease selection bias
(cases & controls are from
the same cohort)
 Controls may not represent
entire cohort due to die or
loss of follow up
Cohort  Baseline risk measured
 Temporal relationship
 Expensive
 Not valuable for rare disease
 Long duration

35.  Number of patients needed to be treated
for one additional patient to be harmed
 Deriving NNH from odds ratio
NNH =
CER OR − 1 + 1
CER (OR − 1)(1 − CER)
Note: CER = control event rate (rate of outcome among the unexposed); OR = odds ratio
 Deriving NNH from risk ratio
NNH =
1
Absolute risk increase

36. 1. A randomized trial of new drug “Ligatite” reveals that 25% of World Cup skiers
who take the drug for one year have ACL tears whereas 50% of World Cup skiers
who take the placebo for the year have ACL tears. What is the NNT?
NNT = 1/(AR reduction) = 1/(0.50-0.25) = 4
3. An advertisement for a new drug fails to mention that it increases the relative risk
of myocardial infarction by 50 % over 5 years. You read a valid study describing this
finding. What is the NNH?
Unknown without knowing the event rate in the control population.
2. The study of the drug “Ligatite” also notes that 20% of athletes taking the drug
develop clinical depression whereas 10% of athletes taking the placebo develop
depression. What is the NNH?
NNH = 1/(AR increase) = 1/(0.20-0.10) = 10
Adapted from University of Washington EBM Course Slides

37. Converting OR to NNH
Calculator available at:
http://www.cebm.utoronto.ca/practise/ca/statscal/orToNnt.htm
For OR greater than 1
1.1 1.25 1.5 1.75 2 2.25 2.5
PEER
0.05 212 86 44 30 23 18 16
0.1 113 46 24 16 13 10 9
0.2 64 27 14 10 8 7 6
0.3 50 21 11 8 7 6 5
0.4 44 19 10 8 6 5 5
0.5 42 18 10 8 6 6 5
0.7 51 23 13 10 9 8 7
0.9 121 55 33 25 22 19 18
Adapted from University of Washington EBM Course Slides

38. หญิงไทยอายุ 25 ปี กินยาคุมกาเนิด Nordette (levonorgestrel)
มีเพื่อนมาแนะนาให้เปลี่ยนเป็น Mercilon (desogestrel) จึงมา
ถามแพทย์ว่ายาคุมตัวใหม่จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดการตีบตันของ
เส้นเลือดดาหรือไม่
 P: In young women taking contraceptives
 I: does desogestrel
 C: when compared to levonorgestrel
 O: increase risk of venous thromboembolism

39. พิมพ์ search terms ใน PubMed Clinical Queries ดังนี้
risk "venous thromboembolism" desogestrel[ti]
levonorgestrel[ti]
เลือก Category Etiology พบ 4 บทความ
เลือกบทความชื่อ Risk of nonfatal venous thromboembolism
with oral contraceptives containing norgestimate or desogestrel
compared with oral contraceptives containing levonorgestrel.
Contraception 73 (2006):566–570

40. Clinical
ImportanceValidity
Applicability

41. 1. Did investigators assemble clearly defined groups of
patients similar in all important ways other than exposure?
2. Were exposures and outcomes measured in the same
ways in both groups (objective/blinded)?
3. Was follow-up sufficiently long and complete (5% and
20% rule: if <5% of subjects lost follow-up, little concern,
but if >20% lost follow-up, should be concerned)?
4. Do the results of the harm study fulfill some of the tests
for “causation”?
Adapted from University of Washington EBM Course Slides

42. Is it clear that the exposure preceded the onset of
the outcome?
Is there a dose-response relationship?
Any positive evidence from a dechallenge-
rechallenge study?
Is the association consistent across studies?
Does the association have biological plausability?
Adapted from University of Washington EBM Course Slides

43. 1. What is the magnitude of the treatment effect?
Absolute risk difference = Exposed Event Rate - Unexposed Event Rate
Relative risk difference = (Exposed Event Rate - Unexposed Event Rate)
Unexposed Event Rate
NNH = 1/(absolute risk difference)
2. How precise is this estimate of the treatment
effect?
95% CI - range of values within which we can be 95% sure that
the population value lies.
Adapted from University of Washington EBM Course Slides

44. 1. Is our patient so different from those in the study
that its results cannot apply?
2. What is our patient’s risk of benefit and harm
from agent?
3. What are our patient’s preferences, concerns,
and expectations from this treatment?
4. What alternative treatments are available?
Adapted from University of Washington EBM Course Slides