1. Vers un nouveau paradigme dans le
traitement des thromboses veineuses
profondes
Pr Joseph Emmerich
Pr Grégoire Legal

2. 600 000 patients sous anticoagulants en France
(environ 1 % de la population totale)
Iatrogénie importante liée à plusieurs facteurs :
• Interactions médicamenteuses
• Interactions alimentaires
• Même dans les études contrôlées « TTR », soit 65 %
17 000 hospitalisations par an

3. EINSTEIN-DVT : schéma de l'étude
Randomisée, en ouvert, de non-infériorité
• Jusqu’à 48 heures de traitement par héparines/fondaparinux acceptés
avant le début de l'étude.
Traitement pendant 3, 6 ou 12 mois
d'observation
Rivaroxaban Rivaroxaban
N = 3 449
30 jours
TVP confirmée
15 mg X 2 20 mg x 1
sans EP R
symptomatique Énoxaparine 1,0 mg/kg x 2 ≥ 5 jours, suivie par AVK
INR 2 à 3
J1 J 21
The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.

4. Critères de jugement
Principal critère d'efficacité
• Évènements thromboemboliques veineux symptomatiques : combinaison
de TVP récurrentes, EP non fatales et EP fatales
Principal critère de tolérance
• Combinaison d’hémorragies majeures et hémorragies non majeures
cliniquement significatives
Autres critères secondaires
• Bénéfice clinique net : principal critère d'efficacité + hémorragies majeures
• Mortalité totale
• Évènements cardiovasculaires
Surveillance mensuelle et centralisée
• Des ALAT et de la bilirubine

5. Caractéristiques des patients
Rivaroxaban Énoxaparine/AVK
(n = 1 731) (n = 1 718)
Âge (ans) 56 56
Clairance de la créatinine (%)
< 50 mL/min 7 7
50 – 79 mL/min 23 23
≥ 80 mL/min 69 68
Durée de traitement (%)
3 mois 12 12
6 mois 63 63
12 mois 25 25
Prétraitement pour un maximum de 48
73 71
heures par HBPM/fondaparinux (%)
En intention de traiter

6. Principal critère d’efficacité
Rivaroxaban Enoxaparine/AVK
(n = 1 731) (n = 1 718)
n (%) n (%)
Première récidive d’évènement
thromboembolique 36 (2,1) 51 (3,0)
Récurrence TVP 14 (0,8) 28 (1,6)
Récurrence TVP + EP 1 (< 0,1) 0 (0)
EP non fatale 20 (1,2) 18 (1,0)
EP fatale / décès avec EP non éliminée 4 (0,2) 6 (0,3)
0.44 0.68 1.04
0 1.00 2.00
Risque relatif
Rivaroxaban Rivaroxaban Rivaroxaban
supérieur non inférieur inf/rieur
P = 0,076 pour supériorité P < 0,0001 pour non-infériorité
En intention de traiter

7. Principal critère de tolérance
Énoxaparine/
Rivaroxaban AVK
(n = 1 718) (n = 1 711) RR (IC à 95 %)
n (%) n (%) p
0,97 (0,76 à
Hémorragie majeure ou non majeure
139 (8,1) 138 (8,1) 1,22)
cliniquement significative
p = 0,77
Hémorragie majeure 14 (0,8) 20 (1,2)
Contribuant au décès 1 (< 0,1) 5 (0,3)
Dans un site critique 3 (0,2) 3 (0,2)
Associée à une chute de l’Hb ≥ 2 g/dL,
10 (0,6) 12 (0,7)
transfusion ≥ 2 CG ou les deux
Hémorragies non majeures
129 (7,5) 122 (7,1)
cliniquement significatives

8. Principales différences entre les études
EINSTEIN-DVT et RECOVER
Étude EINSTEIN-DVT Étude RECOVER
Rivaroxaban Dabigatran
ouvert double aveugle
Type d’étude
non-infériorité Non-infériorité
Type de patients TVP TVP, EP ou les deux
Traitement injectable
Pas de traitement injectable
pdt au moins 5 jours
Stratégie étudiée Rivaroxaban 15 mg x 2/j pdt 3
sem puis 20 mg x 1/j puis dabigatran 150 mg x
2/j
The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.
Schulman S et coll. N Engl J Med 2009;361:2342-2352.

9. Quelles sont les données
concernant la prévention des
récidives ?

10. Étude EINSTEIN Extension
Randomisée, double aveugle
Patients initialement inclus dans EINSTEIN-VTE
Randomisation entre rivaroxaban 20 mg/j et placebo
Rivaroxaban Placebo
(602) (594)
Récidives symptomatiques de
1,3 % 7,1 % p < 0,001
TVP
Hémorragies majeures 0,007 % (4) 0 % (0) p = 0,11
Hémorragies létales 0% 0%
The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.

11. RESONATE
Prévention secondaire des évènements thromboemboliques
veineux
Dabigatran
150 mg x 2 Placebo
(N = 681) (N = 682)
Récidives symptomatiques 0,4 % 5,6 %
Hémorragies majeures 0,3 % 0%
Hémorragies cliniquement significatives 5,3 % 1,8 %
Schulman S et coll. 23e congrès de l’ISTH, 2011.

12. RE-MEDY
Prévention secondaire des évènements thromboemboliques
veineux
18 mois de suivi
Dabigatran Warfarine
150 mg x 2 INR 2 à 3
(N = 1 430) (N = 1 431)
Récidives symptomatiques et décès
1,8 % 1,3 %
associés
Hémorragies majeures 0,9 % 1,8 %
Toutes hémorragies 8,4 % 6,1 %
Schulman S et coll. 23e congrès de l’ISTH, 2011.

13. Quelle dose retenir ?
• Faut-il utiliser des doses moindres ?
• Des études avec le ximelagatran avaient suggéré
l’intérêt de doses plus faibles.

14. Tolérance
• Bonne tolérance hépatique
• Dyspepsies avec le dabigatran
• Quel est le risque d’infarctus avec le dabigatran ?

15. Nouveaux anticoagulants
• Nouvelles études attendues en prévention secondaire, notamment
celles concernant les doses utilisées.
• Nouvelles indications en cours d’évaluation dans le domaine
cardiovasculaire
• Importance de l’éducation des patients
• Tests biologiques ?
• Antidotes ?