El documento discute los requisitos para justificar el uso clínico de un fármaco. Mientras que tradicionalmente se ha requerido al menos un estudio de fase III, el documento argumenta que esto no siempre es necesario y que la evidencia de estudios de fase II puede ser suficiente en algunos casos, especialmente si los estudios de fase II son aleatorizados y tienen objetivos claros. También señala que los estudios de un solo brazo tienen más probabilidades de errores y sesgos.
Estudios fase III necesarios para aprobar un fármaco: a favor 12-2013
1. ¿Es exigible siempre al menos un estudio
fase III para justificar el uso clínico de un
fármaco?
A favor
2.
3. No se puede desatar
un nudo sin saber
cómo está hecho
Aristóteles
4. Teoría o conocimiento actual
Generalización
Nueva idea
Conclusiones
Hipótesis
-conceptual
-operativa
Interpretación
Análisis de datos
Diseño de un experimento
Realización del experimento
Resultados
Observaciones
Recogida de datos
5. El progreso científico no se basa en demostrar una nueva teoría, sino en
generar evidencia suficiente para admitir que la teoría actual que rige el
estado del conocimiento, no es cierta o tiene errores, aceptando entonces
como más verosímil la hipótesis alternativa que explica mejor la realidad
H0 (Hipótesis nula): Teoría actual vigente
H1 (Hipótesis alternativa): Nueva teoría
Experimento
Se genera evidencia
suficiente de que H0 es falsa
No se genera evidencia
suficiente de que H0 es falsa
Se rechaza H0 y se asume H1
Se mantiene H0
6. H0 (Hipótesis nula): Teoría actual vigente
El tratamiento A, considerado estándar, es el más eficaz para la
enfermedad X
H1 (Hipótesis alternativa): Nueva teoría
El nuevo tratamiento B es más/menos/igual de eficaz/tóxico/caro…
que el tratamiento A
Investigación clínica
Se genera evidencia
suficiente de que H0 es falsa
No se genera evidencia
suficiente de que H0 es falsa
Se rechaza H0 y se asume H1
Se mantiene H0
7. Estudio en medicina
Generalización
Nueva idea
Conclusiones
Hipótesis
Interpretación
Análisis de datos
Plantear el estudio con el
diseño más adecuado y la
metodología correcta
Recogida de datos
Resultados
Pacientes
8. Influencia de la metodología
El efecto observado va a depender de:
•El efecto de la intervención del
estudio si la hubiera
•Efecto Hawthorne
•Efecto placebo
•Efecto de regresión a la media
•Evolución natural del proceso
•Presencia de sesgos
•Factores desconocidos
•Azar
9. Influencia de la metodología
El efecto observado va a depender de:
•El efecto de la intervención del
estudio si la hubiera
•Efecto Hawthorne
•Efecto placebo
•Efecto de regresión a la media
•Evolución natural del proceso
•Presencia de sesgos
•Factores desconocidos
•Azar
Se contrarrestan
utilizando un
grupo control
10. Influencia de la metodología
El efecto observado va a depender de:
•El efecto de la intervención del
estudio si la hubiera
•Efecto Hawthorne
•Efecto placebo
•Efecto de regresión a la media
•Evolución natural del proceso
•Presencia de sesgos
•Factores desconocidos
•Azar
Se contrarrestan
utilizando un
grupo control
Se contrarrestan
mediante una
realización
correcta
11. Influencia de la metodología
El efecto observado va a depender de:
•El efecto de la intervención del
estudio si la hubiera
•Efecto Hawthorne
•Efecto placebo
•Efecto de regresión a la media
•Evolución natural del proceso
•Presencia de sesgos
•Factores desconocidos
•Azar
Se contrarrestan
utilizando un
grupo control
Se contrarrestan
mediante una
realización
correcta
Se contrarrestan
mediante la
aleatorización
12. Interpretar un estudio
¿Buena idea?
¿Se pueden
generalizar?
¿Se ajustan las
conclusiones al
objetivo, diseño y
resultados?
¿Hipótesis adecuada?
¿Diseño adecuado y
metodología correcta?
¿Análisis de datos
correcto?
¿Realización correcta
del estudio?
Recogida de datos
Resultados
Pacientes
15. Un estudio fase II aleatorizado positivo
no garantiza un fase III positivo
• Criterios más rigurosos de selección de
pacientes en el fase II
• Uso de diferentes objetivos
• Menor poder estadístico en estudios más
pequeños
• Regresión a la media
Ocana et al; Clin Cancer Res 2013;19:4931-40
16. Asociación entre tasa de respuestas >20% en un
fase II y aprobación posterior del fármaco
Ratain et al; Clin Cancer Res 2005;11:5661-2
17. Asociación entre tasa de respuestas >20% en un
fase II y aprobación posterior del fármaco
Ratain et al; Clin Cancer Res 2005;11:5661-2
18. En ensayos de 1 solo brazo: el error tipo I fue 2-4 x
Variabilidad entre centros
32. De 47 indicaciones, 21 no se convirtieron en
aprobación regular
13: basados en estudios de un solo brazo
8: estudios aleatorizados
De los 14 fármacos que no completaron estudios de
confirmación, 5 estuvieron en el mercado más de 5
años
Johnson et al; JNCI 2011; 106:636-644
33. Discontinued drugs in 2012
Fase I
Fase II
Fase III
SAR-103168
AZD1480
Lestaurtinib
RG-7603
Obatoclax
Tasisulam
RG-7594
KRN-330
Oblimersén
RG-7444
Elisidepsin
LAS-41007
FGFR3
Amuvatinib
Irofulvén
RG-7256
AGS-1C4D4
Girentuximab
NMS-1116354
Tandutunib
Ganitumab
LY-900009
Saridegib
Flanvotumab
AR-67
CXCR4
ASP-9521
LY-2584702
NVP-HSP-990
BCT-226
Wiliiams et al; Expert Opin Investig Drugs 2013;22(12)
34. Coste medio por paciente en ensayo
http://www.pharmalive.com/clinical-trial-costs-are-rising-rapidly
39. Es prudente no fiarse por
entero de quienes nos han
engañado una vez
R. Descartes
40. A phase II study of high-dose cyclophosphamide, thiotepa,
and carboplatin with autologous marrow support in
women with measurable advanced breast cancer
responding to standard-dose therapy
K Antman, L Ayash, A Elias, C Wheeler, M Hunt, J P Eder, B A
Teicher, J Critchlow, J Bibbo and L E Schnipper
Peters et al; JCO 1993;11:1132-43
52. Futuro: mejorar selección
Herramientas que nos ayuden a mejorar la
selección de fármacos que pasan a ensayos fase III
– Objetivos subrogados de supervivencia global o
mejor calidad de vida
– Fase II aleatorizados
– Otros factores: resultados “no equívocos”, número
de instituciones,…
– Población enriquecida/biomarcadores
– Estudios adaptativos (siempre pleplanificados!)
53. El aumento del conocimiento depende
por completo de la existencia del
desacuerdo
Karl Popper
Notas do Editor
Choice of null hypothesis has large impact on study conclusions based on single-arm trials of N = 50 drawn from N9741 for 6-month overall survival (OS) rate.
El programa de aprobación acelerada de la FDA para mejorar el acceso a tratamientos en enfermedades graves comenzó en 1992; permitiendo el uso de fármacos relevantes en base a la mejoría en parámetros subrogados, como tasa de respuestas o SLP. En 1996, una iniciativa de la Oficina del Presidente de los EEUU expandió la AA en oncología para nuevas entidades moleculares. Un hecho importante es que requiere siempre la confirmación por parte del sponsor de estudios que confirmen la eficacia
El programa de aprobación acelerada de la FDA para mejorar el acceso a tratamientos en enfermedades graves comenzó en 1992; permitiendo el uso de fármacos relevantes en base a la mejoría en parámetros surrogados, como tasa de respuestas o SLP. En 1996 , una iniciativa de la Oficina del Presidente de los EEUU expandió la AA en oncología para nuevas entidades moleculares. Un hecho importante es que requiere siempre la confirmación por parte del sponsor de estudios que confirmen la eficacia
Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS: Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 1996;312:71-2.
This definition of what EBM is and isn’t has gained wide acceptance and made it easier for us to get our points across.