1. MUTASYONLAR VE
MUTAJENLER

2. DNA’nın (genomun) yapısında meydana gelen spontan veya indüklenebilen
değişikliklere mutasyon denir. Mutasyona neden olan fiziksel veya kimyasal
ajanlara mutajen denir.
Mutasyon çeşitli hücre tiplerinde ortaya çıkabilir. Somatik hücrelerde (vücut
hücrelerinde) görülen mutasyonlara somatik mutasyon denir. Somatik
mutasyonlar vücut hücrelerinde görüldüğü için canlının ömrü kadardır, alt
kuşaklara geçmez. Eşey hücrelerinde görülen mutasyonlara germinatif
mutasyonlar denir ve bu mutasyonlar gamet hücrelerinde görüldüğü için
kuşaktan kuşağa aktarılır.
Çeşitli mutasyon tipleri vardır. DNA’nın baz diziliminde (baz yapısında) görülen
mutasyonlara gen mutasyonları denir. Gen mutasyonları bir tek nükleotidde
olduğu gibi binlerce baz çiftini de etkileyebilir. Diğer mutasyonlar ise kromozom
sayısında ve yapısında olan değişmelerdir bu tür mutasyonlara da kromozom
düzeyinde mutasyonlar denir.

3. Buna göre mutasyonlar;
1. Kromozom sayısında görülen değişmeler
2. Kromozom yapısında görülen değişmeler
3. DNA baz yapısında görülen değişmeler (gen düzeyinde
mutasyonlar)

4. 1. KROMOZOM SAYISINDA OLAN
DEĞİŞMELER
A.Euploidi (Öploidi):
Kromozom sayısının n’in katları şeklinde artması veya azalmasıdır ve artma
veya azalma kat sayısına göre adlandırılır. 3n ise triploidi (ör: insan için
3n=69), 4n ise tetraploidi (ör: insan için 4n=92) gibi adlandırılır.
Öploidi çeşitleri;
a) Monoploidi: Bireyin vücut hücrelerinde gamet hücrelerindeki kadar (n)
kromozom bulunmasıdır. Bazı canlılarda doğal olarak görülen bu durum,
insan için hayatla bağdaşmaz.
b) Poliploidi: Kromozom sayısının n’in katları şeklinde artmasıdır.
Poliploidinin çeşitli tipleri vardır.

5. • Otopoliploidi: n’in katlarının tamamının aynı türden gelmesi, aynı türe ait
olmasıdır.
• Endopoliploidi: Hücre çekirdeği içerisinde kromozom sayısının n’in katları
şeklinde hücre zarı kaybolmadan (hücre bölünmesi olmadan) artmasıdır.
• Allopoliploidi: n’in katlarının bir kısmının başka türlere ait olmasıdır. Birbirine
yakın olan iki türün hibridizasyonu sonucu ortaya çıkar. Hayvan hücrelerinde
görülmez. Çünkü çiftleşme türe özgüdür. Bitki hücrelerinde görülür. Daha
çok ticari amaçlı bu tür hibridizasyonlar yapılır.
• Mozaisim: Aynı zigottan oluşan bir organizmanın veya bir dokunun örneğin
hücrelerinin bir kısmında 2n kadar kromozom bulunurken, diğerinde 3n
kadar kromozom bulunmasıdır. Bir canlının hücrelerinin farklı kromozom
kuruluşlarına sahip olmasıdır.

6. Öplodi Oluşum Nedenleri
1. Mayoz bölünme sırasında; kromozomların kromatitlerine ayrılmayıp
olduğu gibi bir hücreye gitmesi sonucunda diploid sayıda (2n) kromozom
taşıyan gamet hücresi oluşur. Diploid gamet hücre normal kromozom
taşıyan (n) hücre ile birleşirse, ortaya çıkan yavru triploidi (3n) olacaktır.
(Otopoliploidi)

8. 2. Endomitoz; Bölünmeye gidecek hücre bölünmeden önce sentez evresinde
kromozom sayısını 2 katına çıkartır. (DNA replike olur). Kromozom
sayısını 2 katına çıkarmış hücre mitozun profaz ve metafaz evresini
geçirir, anafaz ve telofaza girmez mitozu tamamlanmaz. Hücre bölünmesi
(sitokinez) olmaz. Böylece kromozom sayısı her bölünmede katı kadar
artar.
3. Endoredublikasyon; Kromozomlar S evresinde katı kadar artar yani
kromatidler bölünür fakat hücre bölünmesi olmaz. Böylece
sentromerinden birbirine tutunmuş çok sayıda kromatidten (4-8) oluşan
kromozomlar ortaya çıkar. Endoredublikasyon tümör dokularında ve
spontan düşük olgularında sık görülür.

11. Endopoliploidi; endomitoz veya endoredublikasyon sonucu ortaya çıkar. İnsan
megakaryosit hücreleri 8-16 kattan daha fazla kromozom sayısına sahiptir. İnsan
kemik iliği hücrelerinde görülen bu durum normaldir.
Bazı durumlarda endopoliploidi gereksinim sonucu hücrede görülür. Bazı gen ürünlerine
çok ihtiyaç duyulduğu zaman, hücrede kromozomların çoğaltılarak kopyalanması
yapılır. Genomda normalde bazı genler çok sayıda tekrarlar halinde kopyalanmış
olarak bulunur. Ör; rRNA genleri genomda çok sayıda kopyalanmış tekrarlar halinde
bulunmaktadır. Ancak gen ürününe çok ihtiyaç duyulan hücrede ilgili genin kopyalar
halinde bulunması da yeterli olmayabilir. Bu durumda hücre tüm genomun
replikasyonunu yapar ve ürüne gereksinim duyulan gen daha hızlı ifade edilir.

12. • B.Anöploidi:
Kromozom sayısındaki değişikliklerin n’in katları şeklinde olmayıp n’den
fazla yada az olmasıdır. Diploid bir hücrede 2 adet bulunması gereken
kromozomdan 3, 4, 5 …. adet bulunması yada haploid bir hücrede 1 tane
bulunması gereken kromozomdan 2, 3, …. tane bulunmasıdır. Hücreler
kromozom sayısına göre adlandırılır. Örneğin, 2n + 1 trizomi, 2n + 2
tetrazomi, 2n-1 monozomi, 2n-2 nüllüzomi gibi .

13. Anöploidi Oluş Nedenleri
1.Kromozomların Ayrılmaması: Kromozom veya kromatidlerin sentromerlerinden
ayrılarak bir kutba gitmesi gerekirken, kromozomlar sentromerlerinden ayrılmayarak
sadece bir kutba giderler, diğer kutba söz konusu kromozom gitmez. Bu olaya
kromozom ayrılmaması denir.
Sonuçta oluşan hücreden birinde aynı kromozomdan iki tane bulunurken, diğer
hücrede o kromozomdan bulunmaz. Aynı kromozomdan iki tane bulunan gamet
hücresi normal kromozom kuruluna sahip eşey hücre ile birleşecek olursa, oluşacak
hücre (kişi) söz konusu kromozomdan iki yerine üç adet bulunduracak, dolayısıyla
tirizomik olacaktır. Söz konusu kromozomdan hiç taşımayan gamet, normal
kromozomlu gametle birleşecek olursa, kişide söz konusu kromozom bir adet eksik
olacak, dolayısıyla monozomik birey olacaktır.

14. Kromozom ayrılmaması; hem mayoz hem de mitoz bölünme sırasında
görülür.
• Mayoz bölünmede; I. Mayozda ayrılmama olursa bir tetrat olduğu
gibi bir kutba gidecek, II. Mayoz bölünme de ayrılmama olursa,
kromozom olduğu gibi bir kutba gidecektir. Hata I. Mayoz sırasında
olursa 24 kromozomlu gamet hem maternal hem de paternal
üyelere sahiptir. II. Mayozda hata olursa ekstra kromozomlu gamet
ya paternal ya da metarnal kromozomların her iki kopyasını da taşır.

15. Mitoz bölünmede; zigot oluştuktan sonraki mitoz bölünmeler
sırasında kromozomda ayrılmama görülürse mozaisim ortaya çıkar.
Kusurun ortaya çıktığı zamana bağlı olarak, kişinin bazı hücrelerinin
kromozom sayısı normalden fazla, bazı hücrelerinde ise normalden
az olacaktır. Yani kişinin bazı hücreleri trizomik, bazı hücreleri
monozomik olacak, dolayısıyla kişi mozaik olacaktır. Buna mitotik
kromozom ayrılmaması denir.

18. Anafazda Geri kalma: Kromatidler sentromerlerinden ayrılıp zıt kutuplara
giderken biri anafazda geri kalır. Sonuçta geri kalan kromozom çekirdek
içine katılmaz sitoplazmada kalır ve oluşan hücreden biri o kromatid
açısından monozomik olur. Yani oluşan gametlerden biri 22 kromatidli
olurken, diğeri 23 kromatidli olacaktır. 22 kromatidli gamet, normal
kromozomlu gametle birleşince oluşan hücre 45 kromozomlu olacaktır. Bazı
durumlarda geri kalan kromozom özdeş hücreye katılabilir, bu durumda
hücre 24 kromatidli olur, normal kromozomlu gametle birleşince 47
kromozomlu birey olacaktır. Anafazda geri kalma mayoz I veya mayoz II
anafazında gerçekleşir.
Eğer zigot oluştuktan sonraki mitoz bölünmeler arasında anafazda geri kalma
olursa, mozaik yapıda birey oluşacaktır.

20. Anöploidi Türleri:
• Hiperploidi: İnsanda diploid sayıdaki kromozomdan (2n) bir veya daha fazla
kromozom bulunmasıdır. Sık rastlanan türleri;
– Trizomi: Kromozom sayısının 2n’den 1 fazla olması (2n+1) durumudur.
İnsanda toplam 47 kromozom olur. Ör; Down Sendromu, (47, XX + 21
veya 47, XY + 21) 21. kromozomun iki yerine üç tane bulunmasıdır.
Klinefelter Sendromu (47, XXY) , X kromozomunda bir yerine iki adet
bulunmasıdır.
– Tetrazomi: (2n + 2): Kromozomlardaki bu düzensizlik iki şekilde ortaya
çıkar. Ya belli homolog kromozom çiftinden 2 yerine 4 adet olması (48,
XXXX) ya da iki ayrı homolog kromozom çiftin trizomisi vardır. Ör; 48,
XX, +1; +14 gibi.

21. • Hipoploidi: Diploid kromozom (2n) sayısının 1 veya daha fazla
eksik olmasına bağlı olarak çeşitli türleri vardır.
• Nüllüzomi: Bir kromozom çiftinden herhangi birinin olmaması yani
karyotipte bir kromozom çiftinin eksik olmasıdır. (2n-2 = 44).
İnsanlarda nüllüzomi karyotipi görülmez. Belki de latel etkisi
olduğu için fetüs erkenden atılmaktadır.
• Monozomi: Diploid kromozom sayısının bir eksik olmasıdır. Yani
bir çiftin iki eş üyesinden bir tanesinin bulunmamasıdır. Ör; Turner
Sendromu 45, X0 ve monozomi G, (45, XX, G-) sendromları.

23. 3. Mozaisim: Zigot oluştuktan sonraki mitoz bölünmeler sırasında
görülen hatalardan kaynaklanır. Aynı zigottan oluşan bir bireyin
hücrelerinin farklı kromozom kuruluşlarına sahip olmasıdır. Somatik
hücrede görülen bu durum, kişinin yaşıyla ilişkilidir. Eğer kromozom
ayrılmamaları veya anafazda geri kalma zigotun erken dönemdeki
mitoz bölünmeler sırasında olursa mozaiklik derecesi fazla, geç
evrelerde veya doğumdan sonra ortaya çıkacak olursa mozaiklik
derecesi az olur. Yani mozaiklik derecesi kişinin yaşı ile ters
orantılıdır.

24. 4. Kimerizim: Mozaiklik gibidir. Bireyin vücut hücrelerinin farklı sayılarda
kromozom içermesidir. Mozaiklikten farklı; hücrelerin kromozom sayılarına
sahip olması, aynı zigottan değil ayrı ayrı zigottan kaynaklanmaktadır. Yani
bir bireyin iki ayrı zigottan kaynaklanan, farklı kromozom kuruluşlarına sahip
hücreler içermesidir. Kişide iki ayrı zigottan kaynaklanan iki ya da daha çok
genotipin veya hücre bulunmasına kimerizim denir. Ör; ayrı cinsiyetten olan
çift yumurta ikizlerinde, doğumdan hemen sonra kromozom analizi
yapılacak olursa, çocuklardan birinde hem XX, hem de XY içeren hücreler
saptanabilir.

26. Uniparental Dizomı: Fertilize ovumda, bir homolog kromozomun her
iki üyesinin de tek bir parental üyeden gelmesi yani ya maternal ya
da paternal kökenli olmasıdır. Uniparental dizominin tipleri vardır.
Bunlar: İzodizomi; Ebeveynlerden birinden gelen tek bir
kromozomun dublike olmasıdır. Heterodizomi; İki farklı homolog
kromozomun tek bir parental üyeden gelmesidir.

28. 2. KROMOZOMLARDAKİ
YAPISAL DEĞİŞİKLİKLER
Kromozomlardaki sayısal değişiklikler, hücre bölünmesi sırasında
oluşan hatalardan kaynaklanırken, yapısal değişiklikler
kromozomlarda kırılma ve buna bağlı olarak da kromozomlardaki
yeniden düzenlemeler sonucu ortaya çıkar.
Eğer kırılmalar ve yeniden düzenlemeler sonucu kromozom
sayısında ve gen içeriğinde bir değişiklik yoksa bu tür mutasyonlara
dengeli mutasyonlar denir.
Yapısal mutasyonlar (kırılmalar) kendiliğinden olduğu gibi çoğu
zaman fiziksel veya kimyasal mutajenik ajanlar tarafından da ortaya
çıkmaktadır.
Kromozomlarda görülen yapısal değişiklikler:

29. 1. Translokasyon (yer değiştirme): Translokasyon terimi bir
kromozomdan kopan parçanın başka bir kromozoma yerleşmesidir.
Translokasyon homolog olmayan iki kromozomlar arasında
gerçekleşir. Her iki kromozomda da kırılmalar olur. Bir
kromozomdan kırılan bir parçanın, diğer kromozomun kırılan
parçasının üzerine yapışmasıdır. Translokasyonun 3 tipi vardır;
karşılıklı (resiprokal) translokasyon, sentromerde birleşme,
transpozisyon (insersiyonel translokasyon).

31. a. Karşılıklı (resiprokal) Translokasyon:
Homolog olmayan iki kromozomda kırılma olur ve kırık parçalar karşılıklı
olarak yer değiştirir. Translokasyon sadece iki kromozom arasında geçer ve
değişim karşılıklı olduğu için total kromozom sayısında değişiklik olmaz.
(n=46).

32. b. Sentromerde birleşme (Robertson Tipi translokasyon):
Akrosentrik kromozomlarda görülen özel bir translokasyon tipidir. Homolog olmayan
akrosentrik kromozomlardan birinin uzun kolunda sentromere yakın bölgede, diğer
kromozomunda kısa kolunda sentromere yakın bölgede kırılma olur. Bir kromozomun
sentromerli uzun parçası ile diğer kromozomun sentromer taşımayan uzun parçası
birleşir. Yani iki kromozomun uzun ve kısa kolları (uzun-uzun) (kısa-kısa) birleşir ve
translokasyonlu kromozom oluşur. Bu tip translokasyona Robertson tipi translokasyon
denir. Ortaya çıkan bu anormal kromozomlardan küçük olanı bir sonraki bölünmeye
katılmaz ve kaybolur. Böylece kısa kolların kaybı, uzun kollarında sentromere yakın
bölgede birleşmesi sonucu, oluşan translokasyonda toplam kromozom sayısı n=45
olacaktır. Çünkü translokasyon iki kromozomun uzun kollarının birleşmesi sonucu ortaya
çıkmaktadır. İki homolog olmayan akrosentrik kromozomun birleşmesi söz konusudur.

35. Gerek resiprokal gerekse Robertson tip translokasyonda,
translokasyonun oluşmasını sağlayan kırık parçalar büyük bir gen
kaybına neden olmayacaktır. Böyle translokasyon taşıyan kişilerde
gen kaybı olmadığından, fenotipinde fazla bir değişiklik olmayacak kişi
sağlıklı olacaktır. Bu tür translokasyonlara dengeli translokasyon
denir. Böyle translokasyonlu kromozom kuruluşuna sahip kişilere de
dengeli translokasyon taşıyıcı denir.
Böyle bir translokasyonlu kromozom taşıyan bir kişide sorun yoktur.
Ancak dengeli translokasyon taşıyıcısı olan kişinin çocuklarının
monozomik yapıda trizomik olması söz konusudur.

36. Robertson tipi translokasyonlar, akrosantrik kromozomlar arasında görülür D/D
D/G en yaygın olanı da 14/21 translokasyonudur.
Ör; 14/21 translokasyonuna sahip bir anne; normalden farklı bir kromozom
kuruluşuna sahip (genotipi farklı) olmasına rağmen, genotipi eksiksiz
taşıdığı için fenotip olarak normal görünümlüdür. Böyle bir anneden 6 tip
yumurta hücresi oluşabilir.
1.Sadece bir adet 21 nolu kromozom içeren yumurta (monozomi 21)
2.Sadece bir adet 14 nolu kromozom içeren yumurta (monozomi 14)
3.Sadece 14/21 translokasyonlu kromozom içeren yumurta (taşıyıcı)
4.Hem 14/21 hem de 21 (1 adet) nolu kromozom içeren yumurta
5.Hem 14/21 hem de 1 adet 14 nolu kromozom içeren yumurta (tirizomi 14)
6.Hem 1 adet 21, hem de 1 adet 14 nolu kromozom içeren yumurta (normal)

38. c. İnsersiyonel translokasyon (transpozisyon): Homolog olmayan iki
kromozomdan birinde iki noktadan, diğerinde bir noktadan kırılma olur. İki
kırık arasında kalan parça homolog olmayan diğer kırık kromozoma gider ve
kaynaşır. Bu tip resiprokal (karşılıklı) olmayan translokasyona transpozisyon
tip translokasyon denir. Böyle bir translokasyon sonucu kromozomdan
birinde delesyon diğerinde artma söz konusudur. Bu tip mutasyonlar 3 kırık
gerektirdiği için nadir görülür. Böyle bir translokasyona sahip kişi, sağlıklı,
normal görülür. Ancak bu kişi çocuklarına, delesyona uğramış veya artış
olmuş kromozomlarını aktarabilir ve kromozom anomalisi göstermesine
neden olabilir.

40. 2. Delesyon (Eksilme): Kromozomdan bir parçanın koparak
kaybolmasıdır. Kopan parçanın büyüklüğüne ve taşıdığı genlere
bağlı olarak farklı sonuçlar açığa çıkabilir. Eğer kopan parça bir
canlı için hayati önemi olan genleri taşıyorsa ve homoloğunda da bu
genlerin sağlam allelleri bulunmuyorsa, canlı gelişimi son bulacaktır.
Eğer kopan parça baskın genleri taşıyorsa, homoloğu olan alleldeki
çekinik gen baskın bir gen gibi fenotipte kendini gösterir. Sonuçta bir
kromozomdan bir parçanın kopup gitmesi sonucu, homoloğu olan
kromozomda o parçanın allelinin bulunduğu gen bölgesi monozomik
olacaktır. Genetik metaryelin tek kopyasının, normalde iki kopya
tarafından yapılan işlevi yerine getirememesi klinik sonuçlara yol
açmaktadır. Ör; kedi miyavlaması (cri du chat) Sendromu 5.
kromozomun kısa kolundaki bir delesyon sonucu ortaya
çıkmaktadır.

41. Delesyonlar iki türde görülebilir: kromozomun uç bölgesinde tek
noktada kırık olur ve kırılan parça kopup kaybolur. Kromozomun bir
darbe sonucu uç kısmının kaybolmasına terminal delesyon veya
defisiyens denir. Terminal delesyon pek olası değildir. Çünkü
parçanın koptuğu kromozomun uç bölgesi yapışkan kalır ve bir
parçanın buraya eklenmesi beklenir. Oysa delesyondan sonra
translokasyon görülmemiştir. İkinci tip delesyon da, bir kromozomda
iki noktadan kırılma olur ve iki kırık parça kopar ve kaybolur kırık
uçlar birleşir. Kopan parçanın sentromeri olmadığı için bir sonraki
bölünmede iğ ipliklerine tutunamaz ve kaybolur.

42. Delesyon oluş nedenleri; tek bir kromozomda, bir
noktadan veya iki noktadan kırılma sonucu parça kaybı
olur. Mayoz bölünme sırasında eşit olmayan crossing-
over (kardeş kromatidler arasındaki eşit olmayan parça
değişimi), dengeli translokasyon ve inversiyonlar,
izokromozom, halka kromozom delesyona sebep olur.

44. 3. Dublikasyon: Homolog kromozomlar arasında geçen
bir transpozisyon sonucu oluşur. 3 kırık gereklidir.
Homolog kromozomlardan birinde iki kırık, diğerinde
tek kırık oluşur. İki kırık arasında kalan parça, homolog
kromozomdaki tek kırıklı bölge arasındaki aralığa
yerleşir. Bu yerleşme tandem (1234344) ya da ters
tandem (123443) şeklinde olur. Daha çok mayoz
bölünme sırasında görülür, bir kromozom parçasının iki
kopya halinde bulunmasına yol açar.

45. Somatik hücrelerde her kromozomdan iki adet bulunması kendiliğinden olan
bir dublikasyondur. Dublikasyonlar, delesyonlara göre daha sık görülmesine
rağmen, delesyonlar kadar zararlı değildir. Moleküler seviyedeki küçük
dublikasyonlar evrim açısından gen farklılaşmasında önemlidir. Atasal bir
genin yüzlerce yıl dublikasyonu sonucu gen aileleri oluşur. Bu gen ailelerinin
bir kısmı aynı fonksiyonu yaparken (histon ve rRNA genleri ) kimileri benzer
fonksiyonu (β globinler) bazılarıda da farklı fonksiyonları yerine getirirler. Gen
ailelerinin bazıları da mutasyonlar sonucu fonksiyonunu yitirmiş psödogenler
şeklinde bulunurlar. Bu nedenle gen dublikasyonlarının, gen ifadelerinin
farklılaşması açısından yararlı yönleri vardır. Yine de bir gamette dublikasyon
olması kromozomal dengesizlik (parsiyel trizomi)’le sonuçlandığı için
dublikasyon fenotipte bir takım anomalilere neden olabilir.

46. Dublikasyonlar; eşit olmayan crossing over sonucu ortaya çıkabilir
(bir kromozomda dublikasyon varken diğerinde delesyon olur).
Ayrıca translokasyon, (transpozisyon tipi translokasyon)
izokromozom veya inversiyonlar sonucu da dublikasyonlar ortaya
çıkabilir. Dublikasyonlar kendini iki tipte gösterilir;
• Tandem Tipi; Kopan parçanın homolog kromozoma dönmeden
yerleşir ve genler ardı ardına sıralanır.
• Ters Tandem; Kopan parça homolog kromozom ters dönerek
yerleşir.

48. 4. İnversiyon: Tek kromozom üzerinde oluşan değişikliktir. Bir kromozomda
iki kırık olur. İki kırık arasında kalan parça delesyona uğramayıp 180 derece
dönerek tekrar kromozomdaki yerine yerleşirse buna inversiyon denir. İki tipi
vardır;
• Perisentrik inversiyon; Kromozomun uzun ve kısa kolunda birer kırık oluşur
ve arada kalan parça sentromer içerir. Bu sentromerli parçanın 180 derece
dönerek yerine tekrar yerleşmesine perisentrik inversiyon denir. Bu
inversiyon tipi sentromeri içine aldığı için hem baz dizisi hem de kromozom
şekli değişir.
• Parasentrik inversiyon; Kromozomun tek kolunda iki kırık olur. İki kırık
arasında kalan parçanın 180 derece dönerek tekrar yapışmasına
parasentrik inversiyon denir. Kromozom şeklinde değişiklik olmaz, baz sırası
değişir.

49. Perisentrik veya parasentrik inversiyonlu kromozom taşıyan kişide gen
kaybı veya fazlalığı olmadığı için, kişi fenotipik olarak normaldir. Ancak
böyle bir kromozom taşıyan kişi farklı gametler oluşturur ve kişinin
çocukları dengesiz kromozom taşıyabilir. Çünkü inversiyonlu
kromozom, mayoz bölünme sırasında eşit olmayan krosing–over (C/O)
yol açar. Parasentrik inversiyon olan kromozomda mayoz bölünmede
C/O sırasında ilmek oluşur ve bunun sonucunda disentrik ve asentrik
kromozom taşıyan gametler oluşur. Böyle bir gametin normal gamet ile
birleşmesi sonucu canlı bebek doğumları olmaz. Perisentrik
inversiyonlu kromozom taşıyan bir kişi mayozda C/O sırasında hem
delesyonlu hem de dublikasyonlu gamet oluşumuna sebep olur.

51. Halka (ring) Kromozom: Delesyon ve inversiyonda olduğu gibi tek
kromozomda oluşan yapısal değişikliktir. Bir kromozomun iki ucunda da
kırıklar oluşur ve kırık uçlar yapışkanlık kazanarak birbirine tutunur ve
sonuçta halka şeklinde kromozom oluşur, kopan parçalar kaybolur. Halka
kromozomunun oluşması için bir kromozomun iki ucundan iki parçanın
kopması (delessiyon) gereklidir. Buna bir kromozomda iki defisiyens
gereklidir denilebilir. Kopan parçanın büyüklüğüne göre, ortaya çıkan
düzensizliğin de sonucu değişir. Halka kromozoma oldukça sık rastlanır.
X ışınlanmasından sonra tümor hücrelerinde sık görülür.

53. 7.Disentrik kromozom: Sentromeri olan iki kromozom
parçasının sentromersiz kırık uçlarını kaybederek ucuca
birleşmesinden oluşan iki sentromerli kromozomdur.
Disentrik kromozomlar iki sentromeri olmasına karşılık, bir
sentromerin inaktif olması veya kromozomların kutuplara
çekilmesi sırasında birbiri ile uyumlu bir şekilde kutuplara
gitmesi durumunda bu kromozomlara psödodisentrik
kromozomlar denir. En fazla cinsiyet kromozomları ve
akrosentrik kromozomlarda görülür. Kromozom
yapısındaki değişiklikler sonucu oluşan yeni düzenlemeler
gen içeriği açısından dengeli veya dengesiz olabilir.
Kromozom kaybı olmaz.

55. 3. GEN MUTASYONLARI

56. DNA baz dizisinde oluşan değişimlere gen mutasyonları denir. Spontan
olabileceği gibi fiziksel ve kimyasallar gibi mutajenler tarafından da
indüklenebilir. DNA baz dizisinde olan değişiklikler tek bir nükleotidte
olduğu gibi binlerce baz çiftinde de olabilir. Binlerce baz çiftinde olan
değişimler büyük delesyonlar veya insersiyonlar şeklinde olabilir. Tek bir
nükleotidte olan değişimlerde delesyon, insersiyon, inversiyon gibi çeşitti
tipte olabilir.

57. 1.Nokta Mutasyonları:
– Bir amino asit (aa)’de karşılıklı gelen kodonda (üçlü
baz dizisi) bir nükleotidin değişmesi kodonun başka
bir aa’de karşılık gelmesine neden olur. Bu tür
mutasyonlara misense (yanlış anlamlı mutasyon)
denir.

58. – Bir aa’de karşılık gelen kodonda nükleotidlerden birinin değişmesi sonucu
stop kodonları (UAA, UAG, UGA) oluşur ve kodon hiçbir aa’de karşılık
gelmez ise bu tür mutasyonlara nonsense (anlamsız) mutasyon denir.
Non-sense mutasyonlar sentezlenmekte olan polipeptidin uzunluğunu
etkiler. Transkripsiyonu etkilemez. mRNA üzerindeki kodonlardan birinin
stop kodonuna dönüşmesi polipeptid sentezinin erken sonlanmasına
neden olur. Böylece oluşan polipeptid zinciri normalden kısa olur ve
sentezlenen polipeptid fonksiyonel olmaz. Bunun tam tersi bir mutasyonda,
stop kodonlarından birinde, bir nükleotidin değişmesi sonucu, stop kodonu
bir aa’de karşılık gelen kodona dönüşür. Bu durumda sentezlenen
polipeptid normalden uzun olur.

59. – Bir nükleotid bir genin herhangi bir bölgesine
eklenmiş/çıkarılmışsa bundan sonraki kodonların
dizilişi değişir ve bunlara karşılık gelen aa’ lerde
değişir. Bu tür mutasyonlara framesthift (çerçeve
kayması) mutasyonları denir. Bu tür mutasyonlar
genin anlamını değiştirir.

63. Sonuç olarak nokta mutasyonlarında;
1. Bir baz çifti başka bir baz çiftine
dönüşebilir.(sübstitüsyon)
2. Bir baz çifti delesyona uğrayabilir.
3. Bir baz çifti gen içine katılabilir (adisyon,
insersiyon)

64. 1. Sübstitüsyon: Bir baz çiftinin başka bir baz çifti ile değişmesine
sübstitüsyon denir. Baz çiftlerinin değişmesi iki türlü olur. Bunlardan;
– Bir pürin bazının bir pürin bazı ile, bir pirimidin bazının-bir
pirimidin bazı ile değişmesine transisyon mutasyonları denir.
– Bir pürin bazının- bir pirimidinle, bir pirimidin bazının- bir pürinle
değişmesine transversiyon denir.

67. Normalde transversiyon mutasyonlarının transisyon mutasyonlarına
göre daha sık oluşması beklenirdi. Çünkü transversiyon oluşma riski
transisyonun iki katıdır ve her bir baz için tek bir transisyona karşılık
iki transversiyon oluşur. Oysa görülen durum farklı olup
transisyonların görülme sıklığı transversiyona göre daha fazladır. Bu
durum, baz (nükleotid) değişimlerinin tesadüf ve rasgele olmadığını
baz değişimlerinin daha çok tercih edilen bir mutasyon mekanizması
olduğunu gösterir.

68. DNA yapısında görülen modifikasyonlar, DNA’da
transisyon tarzı mutasyonların daha sık olduğunu
göstermiştir. Ör; DNA’da “C” bazı metillenerek modifiye
olur. C’nin metilasyonu daha çok, C’ler G’nin 5’ ucuna
yakın yerleştikleri zaman metillenirler. CG’nin
dinükleotidlerinde C’nin spontan olarak deaminasyonu
C’nin T’e dönüşmesini sağlar, bu da transisyonların
oranını artırır. Sonuçta C↔T, A↔G nin transisyonları
artar. Bu nedenle CG’nin dinükleotidleri genomda
mutasyona en fazla yatkınlık gösteren bölgelerdir.

69. 2.Bir baz çiftinin delesyonu veya bir baz çiftinin eklenmesi:
Bir kodon 3 bazdan oluşmaktadır ve her bir kodon bir aa’de
karşılık gelir. Gen içerisinde 3’ün katları olmayacak şekilde
bir bazın delesyonu veya bir bazın addisyonu , bundan
sonraki kodonların baz dizisini değiştirecek ve bunlara
karşılık gelen aa’lerde değişecektir. Dolayısıyla 3’ün katları
olmayacak şekilde nükleotidlerin delesyonu veya adisyonu,
frameshift (çerçeve) kaymasına mutasyonlara yol açacak
ve bu da genin okuma çerçevesini değiştirecektir.

70. • Eğer bir gene 3’ün tam katları şeklinde bir kodon
eklenirse veya bir kodon delesyona uğrarsa; bu
durumda; genin kodladığı polipeptid dizisinde;
delesyona uğramış bölgeye karşılık polipeptidde
aa delesyonu, insersiyonun olduğu bölgeye
karşılık polipeptidde aa insersiyonu görülür.

71. Geniş Delesyon ve İnsersiyonlar:
DNA baz dizisindeki değişimler; bir
nükleotidden (bir baz çifti) binlerce baz
çiftine kadar görünebilmektedir. Bir baz
çiftindeki mutasyonlar nokta mutasyonları
olup; kendini insersiyon, delesyon veya
substitisyon şeklinde gösterir. Nokta
mutasyonları dışında daha büyük DNA
dizilerinde de delesyon veya insersiyonlar
ortaya çıkar.

72. Daha geniş insersiyon ve delesyon mutasyonları,
• homolog DNA dizileri arasındaki eşit olmayon C/O’dan,
• hatalı kombinasyondan ortaya çıkar.
• genomda bulunan çok sayıda tekrardan oluşan DNA dizileri
(kodlanmayan DNA dizileri) arasındaki hatalı rekombinasyon,
• genomda bulunan tekrar dizilerinden oluşan, hareketli DNA
elemanları , genomda katıldığı yere göre farklı mutasyonlara yol
açar. Bir genin exon bölgesine yerleşerek, buradaki kodlanan dizinin
bozulmasına ve gen inaktivasyonuna sebep olabilir.

73. Nükleotid Değişimi (Nokta Mutasyon) Sonucu Oluşan
Mutasyon Tipleri
• Yanlış anlamlı (missense) mutasyonlar; aa
değişimine yol açar. Bazların subtitasyonu yani
insersiyon veya inversiyon sonucu oluşabilir. Bir aa’de
karşılık gelen kodan başka bir aa’de karşılık gelmesine
yol açar.
• Anlamsız (nonsense) mutasyonlar, erken stop
kodonu oluşturur ve hiçbir aa karşılık gelmez. Bir
nükleotidin başka bir nükleotide dönüşmesi sonucu
ortaya çıkar.
• Sense mutasyonlar, stop kodonu bir aa kaşılık gelen
kodona dönüşebilir. Bir nükleotidin başka bir nükleotide
dönüşmesi sonucu ortaya çıkar.

74. • RNA işleme mutasyonları; RNA işlenmesi sırasında,
intron bölgelerinde oluşan mutasyonlar veya
poliadenilasyon bölgelerinin delesyona uğraması gibi
mutasyonlar anormal RNA işlenmesine yol açar.
Anormal splicing (RNA işlenmesi) sıklıkla çerçeve
koyması mutasyonlarına neden olur ve prematüre dur
kodonu oluşturur.
• Regülatör mutasyonlar; Regülatör bölgeyi oluşturan
DNA dizilerindeki değişimler; transkripsiyon
faktörlerinin bağlanmasıni, transkripsiyonel kontrolü ve
gen ekspresyonunu etkilemektedir.

75. Delesyon ve İnsersiyon Sonucu Oluşan
Mutasyon Tipleri
• Bir nükleotidin eklenmesi veya çıkarılması,
çerçeve kayma mutasyonlarına neden olur.
• Eğer delesyon/insersiyon olan bazların sayısı
3’ün katları şeklinde ise kodonların kaybına
veya kazancına neden olur.
• Büyük gen delesyonları, inversiyonları,
füzyonları ve dublikasyonlar, oluştuğu gen
bölgesine göre gen aktivitesini farklı şekilde
etkiler. Bu mutasyonlar hatalı
rekombinasyonlar sonucu ortaya çıkar.

76. • Alu ve L1 (tekrarlayan baz dizileri) elementlerinin
insersiyonu, transkripsiyonu bozmakta ve kodlanan
dizilerin arasına girmektedir.
• 3’lü nükleotid tekrar dizilerinin artması; kodlanan
bölgede meydana gelen bir tekrar, anormal proteini
meydana getirir. Oysa, transkribe olmayan bölgede
artan tekrar sayısı ise transkripsiyonu ve mRNA
işlevini engeller.

77. MUTAJENİK AJANLAR
DNA yapısında oluşan mutasyonlar spontan
olduğu gibi çeşitli fiziksel ve kimyasal mutajenik
ajanlar tarafından da indüklenir. Hem spontan
değişimlerin hem mutajenlerin farklı tipleri olup,
mutasyona sebep olan ajanlar şu şekilde
gruplandırılabilir:

78. Tautomerik Değişimler:
Doğal nokta mutasyonlarına yol açan en önemli
faktör bazların spontan olarak tautomerik
formlara dönüşmesidir. DNA’da bulunan bazlar
normalde keto veya amin formunda bulunur.
Bunlardan T ve G’nin keto formunda iken A ve C
amin formunda bulunur.

79. Spontan olarak bazlar bir proton kaybederek
keto formundan enol formuna, amin formundan
da imin formuna dönüşürler. Bazların bu şekilde
keto formundan enol, amin formundan imin
formuna dönüşmesine tautometrik dönüşümler
denir.

82. • Tautometrik dönüşümler, transisyon nokta
mutasyonlarının oluşumuna zemin hazırlamaktadır. DNA
çift sarmalında tautomerize olmuş baz, DNA
replikasyonu olmadığı sürece mutasyona sebep
olmaz. Yani hücre çoğalması olmadan tautomeri ile
mutasyon olmaz. Totomer olmuş bazlar DNA
replikasyonu sırasında yanlış baz eşleşmesine yol
açarak transisyona neden olur.

83. • Örneğin; A bazı totomerizasyonla imin formuna dönüşür.
A* sahip bir DNA, ilk katlanmasında biri hatalı (A*-C),
diğeri doğru (A-T) baz çiftini taşıyan iki çifte sarmal verir.
Hatalı baz çiftini taşıyan çifte sarmal, bir katlanma daha
geçirdiğinde (A*-C---> A-C, G-C) çifte sarmallardan biri,
başlangıçtaki A-T yerine G-C taşır olmuştur (tranzisyon):

85. T bazı totomerizasyonla keto formuna dönüşür. Totomer T* bazı içeren
DNA iplikçiği ilk replikasyonda biri hatalı (yanlış eşleşmiş) baz çiftini taşıyan
(T*-G), diğeri doğru (T-A)’nın baz çiftini taşıyan 2 çifte sarmal verir. Hatalı
baz çiftini taşıyan çifte sarmal bir rep. Daha geçirdiğinde başlangıçtaki T-A
baz eşleşmesi G-C baz çiftine dönüşür ve transisyon nokta mutasyonu
oluşur.
Aynı şekilde C’nin totomerizasyonu, DNA1 rep.da C-A’nın baz eşleşmesine,
2 rep.da ise T-A’nın baz çiftine dönüsüyor. Başlangıçta C-G A-T baz çiftine
dönüşmektedir.

86. 2. Kimyasal Ajanlar: Kimyasal ajanlar, alkilleyici
olanlar, alkilleyici olmayanlar ve interkalasyon
yapanlar olmak üzere 3 başlık altında
incelenebilir. Bu ajanlar DNA yapısında,
deaminasyon, depurinizasyon, substitüsyon,
insersiyon ve delesyon şeklinde çeşitli tipte
nokta mutasyonları oluştururlar.

87. a) Alkilleyici ajanlar: Alkilleyici ajanlar, pürin bazlarını
özellikle de G’nin 7.N atomuna alkil grubu ekleyerek
depurinizasyona neden olurlar. Depürinizasyon; pürin
bazlarının DNA’dan koparak ayrılmasına denir.
Alkillenmiş olan G’nin 1.N iyonlaşır ve 7-alkil-guanin DNA
zincirinden tamamen kopabilir. Böylece depürinize olmuş
iplikcikteki boş kalan yere, replikasyon sırasında
herhangi bir baz gelebilir. Başlangıçtaki baz çifti, C-G ise
buraya G-C, T-A veya A-T baz çifti gelebilir.

88. b) Alkilleyici olmayan kimyasallar: Alkilleyici
olmayanlar DNA’da bulunan bazların yapısında
çeşitli değişikliklere neden olarak mutasyona yol
açarlar. HNO2 (nitröz), H2NOH (hidroksilamin),
formaldehid (HCOH) alkilleyici olmayan ajanlar
olup bunlar daha çok bazların amin grubu ile
reaksiyona girerler.

89. • Formaldehit : Daha çok amin grupları ile reaksiyona
girer. Bazı durumlarda, DNA, RNA ve proteinler arasında
çapraz bağlanmalar yapar.
• Nitroz : Bazların amin grubu ile reaksiyona girerek
bazların deaminasyonuna neden olur. Deaminasyon,
bazlardan amin grubunun uzaklaştırılmasına denir.
Deaminasyon, bazların başka bazlara dönüşümüne yol
açar. Nitröz, A, C ve G’nini deaminize eder ve G→
ksantine, A→ hipoksantin, C → U’le dönüşür.

90. • Guaninin → ksantine dönüşmesi replikasyonda bir değişiklik
yapmaz.
• Adenin → hipoksantine dönüşmesi, DNA replikasyonu sırasında
yanlış baz eşleşmesine yol açar. Çünkü hipoksantin T yerine C ile
baz eşleşmesi yapar.
• Sitozinin → Uralise dönüşmesi, replikasyon sırasında yanlış baz
eşleşmesine yol açarak mutasyonlara sebep olur. Sitozinin
deaminasyonu sonucu G’nin yerine A’le baz eşleşmesi yapar.

91. • DNA’da C çoğu zaman 5.atomundan metilenmiş olarak
bulunur ve metilenmiş C’de deamine olabilir. Metilenmiş
C’nin deaminasyonu sonucu T bazına dönüşür. Sonuçta,
G’ninle eşleşen C’in A’le eşleşebilir duruma gelir.
• Hidroksilamin: Özellikle tek zincirli nükleik asitleri etkiler
C’nin 6.atomundaki amin grubunun yerine geçer ve
G’ninle eşleşen C’ni A’ninle eşleşebilir duruma getirir.

93. c) İnterkalasyon yapan kimyasallar: Çift sarmaldaki
bazların arasına girip yerleşebilen kimyasallardır. Örnek
olarak akridin arange, proflavin, akriflavin verilebilir.
İnterkalasyon yapanlar, replikasyon sırasında DNA
polimerazın hata yapmasına yol açar. İnsersiyon,
delesyon ve substitasyonlara sebep olur.

94. 3. Baz anologları: Bazların yerine geçen, bazlarla aynı fonksiyonu
yapan, ancak kimyasal yapısı farklı olan ajanlardır. Spontan
mutasyonlarda olduğu gibi, (tautomer formlar) baz anologları nedeni
ile mutasyonların oluşabilmesi içinde replikasyon, başka bir deyimle
hücre çoğalması gereklidir. Çoğalmadan stabil duran hücrelerde bu
tür mutasyonlar oluşmaz. Oysa bazı kimyasal mutajenler (nitröz,
hidrosilamin), bazların yapılarını doğrudan (replikasyona gerek
kalmadan) değiştirebilirler. 2 önemli baz anoloğu vardır. Bunlar;

95. 5’-Bromodeoksiüridin (5’-BUdR): 5-Broma-deoksiüridin
bir T bazı anoloğudur. T yerine geçer. Bromo-urasil
T’deki metil grubu yerini Brom atomunu alması ile oluşur.
Normalde T gibi davranır ve A’le eşleşir. Bazen keto
formundan enol forma dönüşür ve A’nın yerine G’le
eşleşir. Sonuç olarak başlangıçta A-BUdR olan baz çifti 2
replikasyon sonra başlangıçtaki A-T yerini G-C olacaktır.

97. 2-amino-pürin (2-AP) : Bu baz anoloğu bir A baz anoloğudur.
DNA’da A’nın yerine geçer A’nın gibi davranır T’le eşleşir. Bazı
durumlarda ise T yerine C’le eşleşerek, başlangıçtaki A-T baz çifti
yerine G-C’nin baz çiftinin oluşmasına yol açar ve böylece
transisyon nokta mutasyonları ortaya çıkar.

98. 4. Fiziksel Ajanlar: Bunlardan en çok bilinenleri,
elektromanyetik ışınımlar ve parçacık
ışınımlardır.
• Elektromanyetik ışınımlar:
Kendi arasında iyonlaştırıcı olanlar ve
olmayanlar şeklinde ikiye ayrılır:

99. İyonlaştırıcı olmayan ışınımlar: İyonlaştırmadan
mutasyon yapan ışınımlar olup, ultraviyole (UV)
mor ötesi ışınımlardır. UV, DNA yapısında pirimidin
dimerlerinin oluşmasını sağlar. Komşu iki pirimidin
bazlarının (T, C) birbirleri ile bağlanmasına
pirimidin dimerleri denir. UV özellikle Timin
dimerlerinin oluşmasını sağlar. Pirimidin dimeri
içeren DNA çift sarmalından replikasyon yapmak
zordur ve bu bölgelerde DNA replikasyonu durur.

100. Oluşan primidin dimerleri DNA tamir enzimleri tarafından
tanınanarak onarılır. Bazı durumlarda, hücre DNA
onarım mekanizması da yetersiz kalır ve hücre ölüme
gider. Ancak bunların yerini almak için çoğalmaya
çalışan hücreler de sponton mutasyon ve kanserleşme
riski artar. DNA replikasyon sayısı arttıkça hata olasılığı
da artabilir. Xeroderma pigmentosumlu hastaların cilt
kanserine yakalanmaları bu duruma bir örnektir.

101. İyonlaştırıcı ışınımlar;
X, gama ve kozmik ışınlardır. Bu ışınımlar hücre
içerisinde reaktif iyonlar ve serbest radikaller
oluşturur. Oluşan serbest radikaller, DNA baz
yapısına girerek onların yapılarını değiştirir.
X ışınları kromozom kırıklarına yol açar.

104. b) Parçacık ışınımlar: Parçacık ışınımlar da hücre
içerisinde iyonların ve serbest radikallerin oluşumuna yol
açar. Serbest radikallerde DNA yapısına girerek DNA’da
bozulmalara neden olur. Parçacık ışınımların belli
başlıları; β- (hızlandırılmış serbest elektron), β + (hız-
landırılmış serbest pozitron), p+ (hidrojen çekirdeği),nº
(nötron),α+2 (Helyum çekirdeği) ve değişik izotop
çekirdekleri olarak bilinirler.

105. Gerek dalga karakterli
(elektromanyetik)iyonlaştırıcı ,gerekse partikül
yapılı iyonlaştırıcı ışınımlar, alındıkları dozlara
göre, canlının bir kaç saat içindeki ölümünden
tutun da birkaç yıl sonrasında bağışıklık
(immün) yetmezliği ya da kanserden ölüm gibi
sonuçlara yol açabilirler.