1. ARKA HİPOFİZ HASTALIKLARI
Prof. Dr. Mustafa Kendirci
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Çocuk Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

2. Arka Hipofiz Hormonları
1) Arjininovazopressin (AVP-
Antidiüretik hormon- DH)
a) Diabetes insipidus
- Santral (nörojenik) Dİ
- Periferik (Nefrojenik) Dİ
b) Uygunsuz ADH salınması
2) Oksitosin
2

3. Su Dengesinin Düzenlenmesi
• Vücut su dengesi,
– su alımı
• susama isteği
• su bulunması
– böbreklerden su atılması
• AVP
• hipertonik medulla varlığı
• fonksiyon gören vazopressin tip 2 (V2R) reseptörleri
• aquaporin-2 (AQP2) su kanalları ile sağlanır.
3

4. Su Dengesinin Düzenlenmesi
Plazma ozmolalitesinin düzenlenmesi,
(Normal: 285 mOsm/ kg H2O)
• AVP (Kazanılmış suyun korunması)
• Susuzluk merkezi (Kaybedilmiş suyun tekrar alınması)
• Renin-anjotensin-aldosteron sistemi (Sodyum alınması ve
atılmasının kontrolü)
• Natriüretik sistem (Sodyum alınması ve atılmasının kontrolü)
ile sağlanır.
4

5. Su Dengesinin Düzenlenmesi
Argininovasopressin (AVP)
 AVP, hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler
çekirdeklerinde bulunan nöronlardan gece daha fazla olmak üzere
günlük ritim ile salgılanır.
•AVP’ nin esas görevi, osmoregülasyon ve sıvı dengesi ile ilgili olup
ilaveten vasküler basınç üzerine de etkisi vardır.
• AVP geni, 20.kromozom üzerinde bulunur.
• Osmolalitedeki % 1’ lik (3 mOsm/ kg H2O) artış AVP
salgılanmasını uyarır.
• Serum osmolalitesi 290 mOsm/kg H2O (Normal: 285 mOsm/ kg
H2O) üzerinde ise susama mekanizması harekete geçer.
5

6. Vazopressin salgılanması ve serum ozmolalitesinin
düzenlenmesi
SUSAMA SU İÇME
Hiperozmolalite
Osmosensör
Barosensör
Hipovolemi
Hipotansiyon
Böbreklerden
Vazopressin
suyun geri
salgılanması
emilmesi
6

7. Su Dengesinin Düzenlenmesi
Argininovasopressin (AVP)
• AVP salınması,
 plazma ozmolalitesi,
 hemodinamik değişiklikler,
 çeşitli fizyolojik koşullar (bulantı, hücre içi hipoglisemi,
akut hipoksi, asidoz, postür vs),
 birçok ilaç ve maddeden etkilenir.
• AVP, etkisini G proteinine bitişik hücre yüzeyi
reseptörlerine ( V1a, V1b, V2) bağlanarak gösterir.
7

8. Su Dengesinin Düzenlenmesi
AVP reseptörleri
• V1a reseptörleri, damar düz kaslarında, karaciğerde, kalp
kası hücrelerinde, trombositlerde ve myometriumda bulunur.
• Etkileri bulundukları yere bağlıdır.
• V1a reseptörleri uyarıldıklarında, vazokonstrüksiyon,
vasküler düz kas hücrelerinde proliferasyon, glikojenoliz,
trombosit agregasyonu ve uterus kasılması olur.
• V1b reseptörleri, hipofiz ön lobunda ACTH salgılayan
hücrelerde bulunur. Bu reseptörlerin vazopressin ile
aktivasyonu ACTH salgılanmasını artırır.
8

9. Su Dengesinin Düzenlenmesi
AVP reseptörleri
V2 reseptörleri, vasküler endotelde, böbrek distal tübüllerinde
ve toplayıcı kanal hücrelerinde bulunur.
Vasküler endotelde V2R uyarıldığında, faktör VIII ve von
Willebrand faktörü salınmasını artırır.
• Böbrekte V2R uyarıldığında, Gs-proteini ile sinyalleri başlatır.
Adenil siklaz aktive olur, cAMP oluşumu sağlanır. Protein kinaz A
aktivasyonu ile de aquaporin 2 (AQP2) su kanalları oluşur.
• V2 reseptör geni X kromozomunun kısa kolu (Xq28) üzerinde olup
mutasyonlarına bağlı olarak konjenital X’ e bağlı Nefrojenik Dİ
gelişmektedir.
9

10. Su Dengesinin Düzenlenmesi
• Normalde su için çok az geçirgen olan hücrenin lümen
tarafındaki membranında geçirgenlik, AQP2 su kanallarının
eklenmesi ile 100 kat artar ve su toplayıcı kanal hücresine girer.
• İdrar AQP2 düzeyi ile plazma AVP düzeyi arasında iyi bir
korelasyon vardır.
• Toplayıcı kanal hücrelerinin bazolateral membranlarında AQP3
ve AQP4 su kanalları da saptanmıştır. Bunlar suyun hücreden
hipertonik iç medüller interstisyuma geçiş yolları olabilir.
• AQP2 geni mutasyonları sonucunda konjenital otozomal resesif
nefrojenik Dİ gelişmektedir.
10

11. AVP - Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-
Aquaporin2 Sistemi
AVP
AVP
BAZAL MEMBRAN
V2 V2 reseptörü
Gs proteini Gs Gı Gı proteini
AC4 AC5 AC6 AC9 AC4, AC5, AC6, AC9
PKA Protein Kinaz A
AQP2 ihtiva
eden Agrafor
AQP2
AQP2
APİKAL MEMBRAN H2O transportu
11

12. Renal Toplayıcı Kanal Hücreleri Üzerinde AVP’ nin Etkisi
12

13. Santral Diabetes İnsipidus
(Nörojenik Dİ, Hipotalamik Dİ, AVP’ye duyarlı Dİ)
• Nörohipofiz sisteminin su metabolizmasını kontrol etmek için
yeterince AVP salgılayamaması sonucu ortaya çıkar.
• Hipotonik poliüri ile karakterize olup, sıvı alınması kısıtlansa
bile idrar osmolalitesi 300 mOsm/ kg H2O’ nun altındadır.
• Serum Na düzeyi ve serum osmolalitesi artmıştır.
13

14. AVP Eksikliğinde Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-AQP2 Sistemi
AVP AVP yok
BAZAL MEMBRAN V2 reseptörü
V2 azalmış
Gs proteini Gı proteinleri
değişmemiş Gs Gı azalmış
AC4 AC5 AC6 AC9 AC4, AC5, AC6, AC9
azalmış
PKA PKA azalmış
AQP2 ihtiva
eden Agrafor
AQP2 AQP2 azalmış
APİKAL MEMBRAN H2O transportu
azalmış
14

15. Santral Diabetes İnsipidus
• Ciddi santral Dİ supraoptik nükleus veya supraoptik nükleus-
hipofiz yolundaki olaylara bağlı olarak AVP sentez ve
salgılanmasının bozulması ile gelişir.
• Hafif vakalar median eminens veya hipofiz sapı lezyonlarına
bağlı gelişir.
• Vakaların çoğu idiopatik olup ailevi vakalar olabilir.
• Nadiren susuzluk anomalisine bağlı poliüri olabilir. Buna primer
polidipsi denir. Aşırı su içilmesine bağlıdır.
15

16. Santral Diabetes İnsipidusun
Etyolojsi
1. Genetik
a. AVP, nörofizin geni
(Otozomal dominant veya resesif)
b. Wolfram (DİDMOAD) sendromu
(Otozomal resesif)
2. Konjenital
 Septo-optik displazi
 Kraniofasiyal orta hat defektleri
 Holoprosensefalik sendromlar
 Hipofiz agenezi
16

17. Santral Diabetes İnsipidusun
Etyolojsi
3. Akkiz (Kazanılmış)
– İdiopatik (vakaların % 50’sini oluşturur)
– SSS tümörleri (Germinom, kraniofarenjiom, pinealom,
lösemi/lenfoma)
– İnfiltratif / inflamatuvar hastalıklar (Langerhans hücreli
histiyositoz, sarkoidoz, sistemik lupus eritematus)
– Enfeksiyonlar (menenjit, ensefalit, konjenital
enfeksiyonlar)
– Otoimmün olaylar
– Travmatik zedelenme (SSS cerrahisi, kafa travması,
hipoksik zedelenme)
– Damar hastalıkları (anevrizma, tromboz)
17

18. Santral Diabetes İnsipidus
• Ailevi Dİ, supraoptik ve paraventriküler çekirdek hücrelerinin
sayısının azalması nedeni ile hastalığın hipotalamus disgenezi
veya dejenerasyonu ile geliştiği zannedilmektedir. Primer
defektin AVP’ yi kodlayan gende olduğu gösterilmiştir.
Otozomal dominant geçişlidir. Bulgular bir yaşından erken
başlayabilir.
• Wolfram (DİDMOAD) sendromu, otozomal resesif geçişli
olup Dİ ve sağırlık geç başlar. Mitokondriyal bir bozukluğa
bağlı geliştiği zannedilmektedir.
18

19. Santral Diabetes İnsipidus
• AVP sentezi ve regülasyonunu sağlayan çekirdek bilateral
yerleşimli olup ağır travma, cerrahi, konjenital malformasyonlar
veya infiltratif lezyonlara bağlı olarak hasara uğrayabilir.
• 3.ventrikül disgerminomu, Dİ’ e en sık neden olan tümördür.
Erkeklerde prekoks puberte ile birlikte görülür. BOS’ da tipik
tümör hücreleri bulunabilir.
• Kraniofarenjioması olan vakaların % 10-20’ inde şiddetli, % 35’
inde ise kısmi Dİ rapor edilmiştir.
19

20. Santral Diabetes İnsipidus
İntrakraniyal tümöre bağlı gelişen Dİ’ da tümör teşhisinden
aylar yıllar önce Dİ tespit edilebilir.
• İntrakraniyal bir lezyona bağlı gelişen Dİ vakalarında sıklıkla ön
hipofiz hormon yetersizlikleri de gelişir. Hipotalamus veya hipofiz
tümörü olan hastaların % 80’ inde BH eksikliği, % 36’ sında diğer
ön hipofiz hormon eksikliklerinin de geliştiği gösterilmiştir.
• Hipotalamus ve 3.ventrikül civarındaki kist ve konjenital
malformasyonlarda da erken infantil Dİ gözlenebilir. Sıklıkla adipsi
de vardır.
20

21. Santral Diabetes İnsipidus
Hipofiz-hipotalamus cerrahisini takiben de akut başlangıçlı
geçici veya kalıcı Dİ gelişebilir.
Cerrahiyi takiben üç fazlı bir durum gözlenir:
1. Cerrahiden hemen sonra ödeme bağlı olarak Dİ gelişir ve
birkaç gün sürebilir.
2. Bunu ani bir uygunsuz AVP salınması atağı izler. Bu 2-14 gün
sürebilir. Hasarlı arka hipofizden depo AVP salınmasına bağlıdır.
Dikkat edilmezse hiponatremiye yol açar.
3. Nörohipofizdeki hücre kaybına bağlı kalıcı Dİ gelişir.
21

22. Santral Diabetes İnsipidus
 Langerhans hücrelerinin anormal çoğalması ile gelişen
histiyositozda posterior hipofiz veya hipotalamus tutulumuna bağlı Dİ
gelişebilir.
 Sarkoidoz ve tüberkülozda da Dİ gelişebilir.
 İnfantlarda uzamış anoksi, erişkinlerde ise vasküler anomalilere
(anevrizma, tromboz) bağlı Dİ gelişebilir.
 Yenidoğanlarda ve prematür bebeklerde asfiksi, ventriküliçi
kanama veya şiddetli enfeksiyona bağlı geçici veya kalıcı Dİ gelişebilir.
 Kafa kaidesi kırığına yol açan ağır kafa travmalarında Dİ gelişebilir.
 Çocuklarda ensefalit veya Reye sendromuna bağlı Dİ gelişebilir.
22

23. Santral Diabetes İnsipidusun
Klinik Bulguları
 Yaşa, etyolojiye, diyete, susuzluk duyusu ve önhipofiz
fonksiyonlarının korunmuş olmasına göre değişir.
 Konjenital olanlarda belirtiler genellikle ilk birkaç hafta içinde
ortaya çıkar.
 Anne sütü aldığı sürece belirtiler geç ortaya çıkar.
 Genellikle ilk belirti açıklanamayan ateştir. Kusma, kabızlık ve
dehidratasyon görülür. Gelişme bozulur, huzursuzluk gözlenir.
 Daha büyük çocuklarda poliüri ve polidipsi ilk ve önemli
bulgulardır.
23

24. Santral Diabetes İnsipidusun
Klinik Bulguları
 Daha önce tuvalet kontrolü başlamış olan bir çocukta noktüri ve
enürezis varlığı önemlidir.
 Çocuklar aşırı protein ve tuzlu yemekten kaçınırlar.
 Büyüme geriliği gözlenir.
 Poliüri mesane distansiyonuna ve hidronefroza yol açabilir.
 Dİ ile birlikte baş ağrısı ve görme alanı defektleri, optik atrofi,
strabismus ve nistagmus var ise akla intrakraniyal lezyonlar
gelmelidir.
 Diğer hipofiz hormonlarının eksikliklerine ait bulgular da
bulunabilir.
24

25. Santral Diabetes İnsipidusun
Lab. Bulguları
 İyi bir hikaye ve fizik muayene
 İdrarda dansite, sodyum, ozmolalite
 Serum elektrolitleri ve plazma ozmolalitesi
 Plazma AVP düzeyi
 24 saatlik idrar miktarı
 Su kısıtlama testi
 Desmopressin testi
 Kafa grafileri, kraniyal BT / MRI
25

26. Santral Diabetes İnsipidusun
Lab. Bulguları
Hastanın,
 serum sodyumu > 145 mmol/L
 idrar sodyumu < 20 mmol/L
 plazma ozmolalitesi > 295 mOsm/kg H2O
 idrar ozmolalitesi < 300 mOsm/kg H2O
ise Dİ var demektir.
Desmopressin (DDAVP- AVP analoğu) testi yapılır.
Cevap varsa santral Dİ, yoksa nefrojenik Dİ söz konusu demektir.
Nefrojenik Dİ’ da serum AVP düzeyi çok yüksektir.
Etyolojiye yönelik hipofiz ve hipotalamus MR, BT, hipofiz
hormonları vs. de bakılmalıdır.
26

27. Santral Diabetes İnsipidusun
Ayırıcı Tanısı
 Psikolojik polidipsi
 Organik polidipsi (hipotalamik hast)
 Medüller kistik hastalık
 İlaçlar (Lityum, diüretikler)
 Ozmotik diürez (DM)
 Hiperkalsemi
 Hipokalemi
 Postobstrüktif diürez (pyelonefrit, renal tübüler
asidoz, orak hücre hastalığı)
 Hipertiroidizm.
27

28. Santral Diabetes İnsipidusun
Tedavisi
 Amaç, noktüri olmaksızın normal sosyal yaşantıya fırsat veren,
normal günlük idrar çıkışıyla giden normal su dengesinin
sağlanmasıdır.
Desmopressin (Minirin: ampul, nazal solusyon, nazal sprey, tablet)
 Prematürlere 1 µg, çocuklara 2.5 µg ile başlanır. 8 - 12 saat
aralarla nazal verilir.
 Yan etki olarak baş ağrısı, nazal konjesyon, karın ağrısı olabilir.
Yüksek dozda su zehirlenmesi, hiponatremi ve konfüzyon gelişebilir.
28

29. Nefrojenik Diabetes İnsipidus
 AVP’ ye periferik cevapsızlık, direnç vardır. Sporadik, ailevi,
X’ e bağlı resesif vakalar görülebilir.
 Hastaların V2R fonksiyonlarında veya AQP2 salgılanmasında
eksiklik vardır.
 V2R geni X kromozomu uzun kolunun distal kısmında q28
bölgesinde bulunmaktadır.
 AQP2 geni ise 12.kromozom üzerinde bulunmaktadır.
Mutasyonlarına bağlı olarak otozomal resesif nefrojenik Dİ
gelişmektedir.
29

30. Nefrojenik Dİ’ da Böbrek V2 Reseptörü - Adenil Siklaz -AQP2 Sistemi
AVP AVP Yüksek
BAZAL MEMBRAN
V2 reseptörü
V2 Etkisiz / Normal
Gs proteini Gs Gı Gı proteinleri
değişmemiş Azalmış/ Normal
AC4 AC5 AC6 AC9 AC4 AC5 AC6 AC9
Azalmış/ Normal
PKA
PKA Azalmış/ Normal
AQP2 ihtiva
eden Agrafor
AQP2
Normal/ Etkisiz
AQP2
APİKAL MEMBRAN H2O transportu azalmış
30

31. Nefrojenik Diabetes İnsipidusun
Etyolojisi
A. Genetik
X’ e bağlı (V2R gen mutasyonu)
Otozomal dominant ve resesif (AQP2 gen mutasyonu)
B. Akkiz (kazanılmış)
 Böbrek hastalıkları (Kronik böbrek yetm, iskemik
hasar, medüller fonk. bozukluğu, idrar çıkışında
tıkanıklık),
 Metabolik bozukukları (hiperglisemi, hiperkalsemi,
hipokalemi, protein malnütrisyonu)
 Orak hücre anemisi,
 İlaçlar (lityum, foskarnet, demoklosiklin),
 Ozmotik diürezis,
 Primer polidipsi,
31

32. Nefrojenik Diabetes İnsipidusun
Klinik Bulguları
 Klinik bulguları santral Dİ’ e benzer
 Erkek infantlarda hayatın ilk haftasında kabızlık, aralıklı ateş,
huzursuzluk, polidipsi ve kilo alamama gözlenir.
 Mental retardasyon gelişebilir.
 Çocukluk döneminde asemptomatik mesane distansiyonu
gelişebilir.
 İleri yaşlarda poliüri ve polidipsi en sık gözlenen bulgulardır.
Öğrenme güçlükleri olabilir.
32

33. Nefrojenik Diabetes İnsipidusun
Teşhisi
Dİ tanısı almış bir hastada su kısıtlama testinden sonra
yapılan desmopressin testine cevap alınamaması hastada
Nefrojenik Dİ olduğunu doğrular.
Daha sonra böbrekler ile ilgili tetkikler (USG, BT, MRI gibi)
yapılır.
33

34. Nefrojenik Diabetes İnsipidusun
Tedavisi
 Hipernatremik dehidratasyon uygun şekilde düzeltilir.
 Serum Na ve K düzeyleri kontrol edilir.
 Uygun beslenme sağlanır. Büyüme takip edilir.
 Özellikle küçük bebeklerde anne sütüne devam edilmelidir.
 Uzun vadede hipertonik dehidratasyon önlenmeye çalışılır.
Hidroklorotiazid, indometazin, amilorid ve yüksek doz desmopressin
(!) kullanılır.
 En iyi tedavi uygun diyet, hidroklorotiazid ve indometazin ile
sağlanmaktadır.
34

35. Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu
 Arka hipofizden uygunsuz AVP
salgılanması söz konusudur.
 Bu muhtemelen baroreseptörlerden
gelen inhibitör uyarıların kaybolmasına
bağlıdır.
 Bu nedenle bir çok lezyon bu yolu
etkileyerek inhibitör girişleri azaltır ve
nörohipofizden aşırı AVP salgılanmasına
neden olur.
35

36. AVP Fazlalığında Böbrek V2 Reseptörü-Adenil Siklaz-Aquaporin2 Sistemi
AVP AVP çok
BAZAL MEMBRAN
V2 V2 reseptörü
artmış
Gs proteini Gı proteinleri
değişmemiş Gs Gı artmış
AC4 AC5 AC6 AC9 AC4, AC5, AC6, AC9
artmış
PKA PKA artmış
AQP2 ihtiva
eden Agrafor
AQP2 AQP2 artmış
APİKAL MEMBRAN H2O transportu artmış 36

37. Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu
Etyolojisi
1. Santral sinir sistemi bozuklukları 2. Solunum sistemi hastalıkları:
Pnömoni (bakteriyel - viral),
 Menenjit, ensefalit, kafa aspergilloz, tbc,
travması, Pozitif basınçlı ventilasyon,
 Hipoksik iskemik durum, Pnömotoraks, atelektazi,
 Beyin tümörü, bronşiyal astım, kistik fibrozis
 Guillain Barre Sendromu, 3. İlaçlar: vinkristin, karbamazepin,
klorpropamid,
 Jeneralize konvulsiyonu
4. Miksödem.
takiben,
5. İdiopatik.
 Uzamış kusma,
 Sinüs trombozu,
 Kanama (intraserebral,
subaraknoid). 37

38. Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu
Klinik Bulguları
AVP‘ nin aşırı salgılanması, övolemik hiponatremiye yol açar. Bu
da anormal susamaya yol açarak aşırı su alınmasına, vücutta suyun
birikmesine ve dilüsyonel hiponatremiye neden olur.
Neticede,
 serum Na' u düşmüştür.
 idrarla atılan Na miktarı artmıştır.
 idrar dansitesi ve ozmolalitesi artmıştır.
 Esas bulgular SSS ve nöromusküler sistem ile ilgilidir. Anoreksi,
apati, konfüzyon, baş ağrısı, zayıflık, karın ve ekstremite
adelelerinde kramplar, bulantı, kusma, karın şişliği ortaya çıkar.
 Nörolojik olarak DTR’ de yavaşlama, patolojik refleksler,
şiddetli vakalarda konvulsiyonlar ve koma görülür.
38

39. Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu
Tedavisi
Hafif vakalarda su kısıtlanır.
 Şiddetli hiponatremi varsa yavaşça % 3 lük NaCl verilir.
 Kronik vakalar lityum veya demoklosiklin ile tedavi edilir.
 Gelecekte vazopressin reseptör antagonistleri (tolvaptan,
conivaptan) faydalı olabilir.
39

40. Oksitosin
 Supraoptik ve paraventriküler nükleuslardaki nöronlardan
epizodik olarak salgılanır.
 Serum düzeyleri erkeklerde ve gebe olmayan kadınlarda
düşüktür.
 Gebeliğin 14. haftasından itibaren fötal hipofizde ölçülebilir
düzeylerdedir. Vajinal doğum esnasında serum düzeyleri en
yüksek, sezaryenlerde ise düşüktür.
 Östrojen, oksitosin sentezini ve salgılanmasını uyarır.
Menstruel siklusun ortasında ve gebelikte konsantrasyonu
yüksektir.
 Ozmolalite değişiklikleri, dopamin, çeşitli intestinal peptidler,
kolesistokinin ve prostaglandin oksitosin salınmasını uyarır.
40

41. Oksitosin
 Oksitosin reseptörleri meme dokusu myoepiteli, myometrium ve
oviduktuslarda plazma membranına bağlı olarak bulunur.
 Meme ucunun ve alt genital yoldaki reseptörlerin uyarılması
oksitosin salınmasını artırırken, alkol ve opiodlar baskılar.
 Meme alveolleri etrafındaki myoepitelial hücrelerde kontraksiyon
yaptırarak meme içi basıncı artırır ve sütün salgılanmasına neden olur.
 Oksitosin yokluğunda süt salgılanmaz. Aşırı salgılanması, yokluğu
veya direnç durumları klinik olarak belirlenmemiştir.
 Klinikte oksitosin (Pitocin) doğumu uyarmak için kullanılmaktadır.
 Yan etkileri tonik uterus kasılmaları, kanama, kalpte aritmi ve su
tutulmasıdır.
41