Genes supresores tumorales

Insensibilidad a la inhibición del
crecimiento y evasión de la
senescencia: Genes supresores
tumorales
Equipo #1
Aldama de Ávila Alfonso
Alonso López Martin R.
Avalos Romero Mariel J.
Avendaño Quiñonez Zenia A.
Ávila Domínguez Miguel

Insensibilidad a las señales
inhibidoras de crecimiento
Mientras los oncogenes
codifican proteínas que
promueven el crecimiento
celular, los productos de
los genes supresores
tumorales frenan la
proliferación celular.
Alfonso Aldama de Ávila

Retinoblastoma
Los dos alelos normales del locus RB deben
inactivarse para que se desarrolle el
retinoblastoma.
En casos familiares, los niños heredan una
copia defectuosa del gen RB. El
retinoblastoma se desarrolla cuando el gen
RB normal se pierde en los retinoblastos
como consecuencia de una mutación
somática.
En casos esporádicos, se pierden los dos
alelos RB por mutación somática de uno de
los retinoblastos.

Patogenia del retinoblastoma

Gen RB Y ciclo celular

RB Secuestran e impiden la función de E2F.
Recluta proteínas de remodelamiento de
cromatina e impide que se unan factores de
transcripción.
Las señales del factor de crecimiento provocan la expresión de
ciclina D y la activación de complejos ciclina D-CDK4/6. Estos
complejos fosforilan la RB, con lo que esta proteína se inactiva y
se libera E2F para incluir a genes diana.
Esta situación cambia en
presencia de señales mitógenas.

Su mutación
produce:
Se encuentra en : Enfermedad de
Li-Fraumeni
<50 años
17p13.1
Gen: Tp53
Proteína: p53
Mutación presente:
>50% de
tumores
Los posibles componentes tumorales del SLF son: cáncer de
mama, melanoma, tumores gonadales de las células
germinales, carcinomas de pulmón, páncreas y próstata,
además de sarcomas de tejidos blandos, tumores del
cerebro, osteosarcoma, leucemia y carcinoma adrenocortical.Alonso López Martin Rafael

Alonso López Martin Rafael
Aprox. 80% de las
mutaciones suceden en el
dominio de unión al DNA de
la proteína.

Daños en DNA
Telomeros acortados
Hipoxia
+ CO2
-O2

Aprox. 80% de las
mutaciones suceden en el
dominio de unión al DNA de
la proteína.
Los efectos de las mutaciones varían:
 Inactivación completa
 Inactivación incompleta
Mutación en Células Somáticas
Herencia
Represión de p53

Quiescencia
Senescencia
Apoptosis

p53 Activa genes:
 Que detienen el ciclo celular
 Que ocasionan apoptosis

p53MDM2
Vida ½
X20 min
Célula Normal Célula Anormal
Daño
Reparación

p53
RNA mi
Ciclinas, genes
antiapoptoticos como BCL2
Fam. mir34

ATM
• Mutada de la Ataxia-Telangiectasia
ATR
• relacionada con la Ataxia-Telangiectasia Rad3
Fosforilan
• p53
Proteínas de reparación del DNA
…
• Esto conlleva a una pausa en el ciclo celular y estimulación de vías
de reparación
Proteínas
cinasas

Célula normal
(p53 normal)
Radiación ionizante
Carcinógenos
Mutágenos
Célula con
mutaciones o
pérdida de p53
Célula normal
(p53 normal)
Hipoxia
Daño del DNA Daño del DNA Daño del DNA
P53 se activa y se
une al DNA
Genes dependientes de
p53no activados
P53 (y/o RB) se activa
y se une al DNA
Células normales Apoptosis
No hay
detención
del ciclo
celular
No hay
reparación del
DNA, no hay
senescencia
Células mutantes
Expansión y
mutaciones
adicionales
(-MDM2)
(+MDM2)
Quiescencia, Senescencia
(cambios epigenéticos)
ApoptosisTumor maligno
Detención en G1
Reparación exitosa
Fallo en la
reparación
Mir34 transcriptos
y procesados
Efectos dependientes e
independientes de la
transcripción en las dianas
P21
(inhibidor de
CDK)
G4DD45
(reparador
del DNA)
Inhibe la traducción
de genes
promotores del
crecimiento (es
decir, MYC, CDK4)
Inhibe la traducción
de genes
antiapoptósicos
(BCL-2)
(Gen de Apoptosis)
BAX
+c

Quimioterapia
Radioterapia

• p53 Ubicuo.
• p63 Especificidad tisular, esencial para la
diferenciación de epitelios escamosos
estratificados, se expresan en diferentes
isoformas.
• p73 Especificidad tisular intensos efectos
proapoptósicos después de la lesión del
DNA inducida por agentes quimiterápicos.
Se expresan en diferentes isoformas.

Genes de la poliposis adenomatosa
del colon (APC)
Los genes de la APC representan una clase de
genes supresores tumorales cuya función
principal es la regulación negativa de señales
que promueven el crecimiento.
Mariel J. Avalos

Mutaciones de los loci APC (5q21)
Poliposis adenomatosa familiar
Individuos nacidos con un alelo
mutante desarrollan miles de
pólipos adenomatosos en el colon
durante la adolescencia o la tercera
década de la vida.
Uno o más de estos pólipos sufre
transformación maligna, dando
lugar a una cáncer de colon, pero
deben perderse ambas copias del
gen APC.
Mariel J. Avalos

Pérdida de APC
70-80 % de carcinomas colorrectales
no familiares y de adenomas
esporádicos.
Muestran pérdida homocigótica del
gen APC.
Lo que implica firmemente a la
pérdida de APC en la patogenia de
los tumores de colon.
Mariel J. Avalos

Señales WNT
Control del destino celular, adhesión celular y polaridad.
Autorrenovación de las células madre hematopoyéticas.
Señaliza a través de una familia de receptores de superficie
celular: Frizzled (FRZ).
Estimula varias vías, de las cuales la central implica β-catenina
y APC.
En su ausencia, APC degrada la β-catenina, para evitar su
acumulación en el citoplasma.
Mariel J. Avalos

Vía de la APC/β-catenina
Mariel J. Avalos

Importancia de la vía APC/β-catenina
en la oncogenia
• Los tumores de colon
que tienen genes APC
normales albergan
mutaciones de β-
catenina que impiden
su destrucción por
APC, permitiendo que la
proteína mutante se
acumule en el núcleo.
• La desregulación de
esta vía, no está
limitada a cáncer de
colon; las mutaciones
del gen β-catenina
están presentes en más
del 50% de los
hepatoblastomas y
aprox. 20% de los
carcinomas
hepatocelulares.
Mariel J. Avalos

β-catenina unida a E-cadherina
Mariel J. Avalos

Gen E-cadherina
Mariel J. Avalos
Expresión reducida en la superficie celular, se aprecia en muchos
tipos de cáncer, como esófago, colon, mama, ovario y próstata.
Mutaciones en la línea germinal predisponen al carcinoma gástrico
familiar, y la mutación con disminución de expresión se presenta en
una proporción variable de cánceres gástricos de tipo difuso.
La expresión puede estar reducida como un efecto secundario a
mutaciones del gen β-catenina.
Puede estar regulada negativamente por represores de la
transcripción, como SNAIL, que se han implicado en la transición de
epitelial a mesenquimatoso y en las metástasis.

Otros genes que funcionan como
supresores tumorales
Mariel J. Avalos

INK4a/ARF
• También llamado el locus del gen CDKN2A.
Mariel J. Avalos
CDK1
p16/
INK4a
Bloquea la fosforilación de RB
mediada por ciclina D/CDK2 y
mantiene en su lugar el punto
de control RB.
p14/
ARF
Activa la vía p53 al inhibir a
MDM2 e impedir la
destrucción de p53.
Ambos funcionan como supresores tumorales y , por
ello, la mutación o el silenciamiento impacta en vías RB y/o
p53.

p16
Mariel J. Avalos
Crucial para la inducción de la senescencia.
Mutaciones detectadas en tumores de vejiga, cabeza,
cuello, leucemias linfoblásticas agudas y
colangiocarcinomas.
En algunos tumores, como el cáncer cervical, p16/INK4a
frecuentemente esta silenciado por la hipermetilación
del gen, sin la presencia de una mutación.

Otros CDK1
• Frecuentemente están mutados, o silenciados,
en muchos tumores malignos humanos:
Melanomas familiares.
Adenocarcinomas pancréaticos
esporádicos.
Carcinomas epidermoides del esófago.
Mariel J. Avalos

Via TGF-β
Inhibidor de la
proliferación
Serina-treonina
cinasa
Epiteliales
Endoteliales
Hemapoyéticas
La union del receptor
TGF- β a su ligando da
lugar a señales
intracelulares que
aumenta la expresión
de genes inhibidores
del crecimiento, como
los de CDK
Las mutaciones que afectan al receptor TGF- β o las señales SMAD están
inactivadas en el 100% de los canceres pancreáticos y en mas del 80%de
los carcinomas de colon.
SMAD2
SMAD4
Avendaño Q. Zenia A.

PTEN
Es una fosfatasa
asociada a la
membrana, codifi
cada por un gen
del cromosoma
10q23.
Supresor
Tumoral
Sirve como freno en la vía promotora
de la supervivencia y el crecimiento
PI3K/AKT.
Avendaño Q. Zenia A.

Neurofibromina
contiene un
dominio activador
GTPasa que regula
la transducción de
la señal a través
de proteínas RAS
RAS transmite
señales
promotoras del
crecimiento.
GDP (inactivos)
GTP (activos)
NF1
Gen supresor de
tumores que
codifica la
neurofibromina
Avendaño Q. Zen
Las personas que heredan un
alelo mutante del gen NF1
desarrollan nuerofibromas
benignos .
2do Gen Progresan a una
Neoplasia Maligna.

NF2
Las mutaciones del gen NF2 en la línea germinal predisponen al
desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.
Desarrollan schwanomas benignos bilaterales del nervio acústico.
El producto del gen NF2, Merlina se relaciona con la familia ERM
(Ezrina, radixina, y mioesina).
No se conoce el mecanismo por el cual la merlina conduce a
carcinogenia
la merlina es un miembro clave de la vía supresora tumoral Salvador-
Wars-Hippo (SWH).

VHL (Von Hippel Lindau)
las mutaciones de la
línea germinal del gen
VHL, del cromosoma
3p se asocian con
canceres de células
renales, angiomas
retinianos.
La proteína VHL es
parte de un complejo
ubicuitina ligasa.
En presencia de
oxigeno, HIFa es
hidroxilado y se une a
la proteína
VHL, conduciendo la
ubicuitinacion y
degradación.

WT1
Localizado en el cromosoma 11p13, se asocia
con el tumor de Wilms.
La proteina WT1 es un activador de la
transcripcion de genes implicados en la
diferenciacion renal y gonadal.
Aunque WT1 es un supresor tumoral en el
tumor de Wilms, tambien se ha desmotrado
una sobreexpresion en leucemias y
carcinomas de mama.

Patched (PTCH)
PTCH 1 Y PTCH 2 son genes supresores tumorales
que codifican una membrana celular (PATCHED).
La via Hedgehog/PATCHED regula varios
genes, incluyendo TGF-B y PDGFRA y PDGFRB.
 Se relaciona con el Sx de Gorlin
Las mutaciones PTCH están presentes en un 20-
50% de los casos esporádicos de carcinoma de
células basales. Aprox. ½ de la mutaciones son del
tipo causado por exposición UV.

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