Zmienność działania środków zwiotczających mięśnie. Czynniki odpowiedzialne za profil farmakodynamiczny blokerów nerwowo-mięśniowych. Część I.

1. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
A R T Y K U Ł P O G L Ą D O W Y / R E V I E W PA P E R
Wpłynęło/Submitted: 25.02.2009 • Poprawiono/Corrected: .2009 • Zaakceptowano/Accepted: .2009
© Akademia Medycyny
Variability in the effect of muscle relaxants.
Factors involved in the pharmacodynamic
profile of neuromuscular blocking agents.
Part I
Zmienność działania środków zwiotczających
mięśnie.
Czynniki odpowiedzialne za profil
farmakodynamiczny blokerów
nerwowo-mięśniowych. Część I
Leo H.D.J. Booij1, Leon Drobnik2
1
Department of Anesthesiology, Radboud University Nijmegen, The Netherlands
2
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska
Summary
Muscle relaxants are characterised by a wide variability, as has been proven in many clinical studies, and this
variability frequently results in residual paralysis during the postoperative period. In literature, incidence figures
indicate 30% to 60% of patients in whom non-depolarising muscle relaxants are administered. However, with suc-
cinylcholine, a wide variability also exists. This residual paralysis leads to postoperative pulmonary complications
(PORC), and contributes to the morbidity and mortality of anaesthesia. Thus the occurrence of residual paralysis
must be prevented, although there are many factors that contribute to this variability. Most are patient related
factors which cannot be influenced and so variability cannot be prevented completely, but the anaesthesiologist
can anticipate the variability by knowing which factors exist in their patients and adjust their relaxant dosing regi-
men accordingly. Besides this, monitoring of the neuromuscular transmission and reversal of the neuromuscular
blockade are also advocated. In this review, all factors concerning the various muscle relaxant groups are discussed.
Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56.
Keywords: anaesthesia, muscle relaxants, neuromuscular junction, neuromuscular blockade, monitoring,
cholinesterase, pharmacodynamics, pharmacokinetics, succinylcholine, atracurium, cisatracurium, pancuronium,
pipecuronium, vecuronium, rocuronium, miwakurium, d-tubokuraryna, gallamina
Streszczenie
Jak wykazało wiele badań klinicznych, leki zwiotczające mięśnie cechują się dużą niestałością, która często
skutkuje szczątkowym paraliżem w okresie pooperacyjnym. Literatura podaje jego występowanie na poziomie
30 do 60% u pacjentów, którym podano niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie. Duża niestałość występuje
również przy sukcynylocholinie. Taki szczątkowy paraliż prowadzi do pooperacyjnych komplikacji oddechowych
i przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności związanych z anestezją. W związku z tym należy zapobiegać
występowaniu paraliżu szczątkowego. Do takiej niestałości przyczynia się jednak wiele czynników. Większość
z nich to czynniki związane z pacjentem, na które nie można mieć wpływu. Niestałości nie można zatem zapobiec
całkowicie, ale anestezjolog może przewidzieć niestałość, mając wiedzę o tym, jaki czynnik występuje w przypadku
42

2. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
danego pacjenta. W związku z tym anestezjolodzy muszą dostosować sposób dawkowania leków zwiotczających.
Zaleca się również monitorowanie przekazu nerwowo-mięśniowego i odwracanie blokady nerwowo-mięśniowej.
W niniejszym przeglądzie omówiono wszystkie biorące udział czynniki dla różnych grup leków zwiotczających
mięśnie. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 43-56.
Słowa kluczowe: znieczulenie, środki zwiotczające, płytka nerwowo-mięśniowa, blok nerwowo-mięśniowy, moni-
torowanie, cholinesteraza, farmakokinetyka, farmakodynamika, sukcynylocholina, atrakurium, cisatrakurium,
pankuronium, pipekuronium, wekuronium, rokuronium, miwakurium, d-tubokuraryna, gallamina
1. Introduction 1. Wprowadzenie
In daily practice all anaesthetists experience that Wszyscy anestezjolodzy przekonują się w praktyce,
the duration of action of muscle relaxants varies widely. że czas działania środków zwiotczających mięśnie
Sometimes the onset and duration of action in normal wykazuje znaczne zróżnicowanie. Początek i długość
patients are shorter than expected, sometimes they are ich działania u chorych nieobciążonych są niekiedy
longer. The same holds for the amount of drug needed krótsze od spodziewanych, czasami zaś są dłuższe. To
to cause sufficient neuromuscular blockade. Such samo dotyczy ilości leku, potrzebnej do wywołania
a variability in effect was already noticed shortly after pełnej blokady nerwowo-mięśniowej. Ta zmienność
the introduction of the relaxants in routine clinical działania została już dostrzeżona przez Griffitha
practice by Griffith and Johnson in 1942 [1]. Griffith i Johnsona w roku 1942 [1], wkrótce po wprowadze-
in 1954 stated: “The longer I practise medicine the more niu środków zwiotczających do rutynowej praktyki
I am impressed by the great and often unpredictable klinicznej. Griffith stwierdził w 1954 r.: „Im dłużej
variations between human individuals” [2]. jestem lekarzem, tym bardziej jestem pod wrażeniem
Variability in effect is one of the most important znacznych i często nieprzewidywalnych różnic pomiędzy
factors that cause postoperative residual paralysis and poszczególnymi ludźmi” [2].
postoperative pulmonary complications. Many publi- Zmienność stanowi jeden z najistotniejszych
cations have appeared demonstrating this variability czynników, odpowiedzialnych za resztkowy niedowład
in effect [3-8]. In this article we will limit ourselves to i powikłania płucne w okresie pooperacyjnym. Ukazało
a description of the variability and their origin of the się wiele publikacji przedstawiających odmienności
currently used muscle relaxants succinylcholine, atra- w działaniu [3-8]. W niniejszym artykule opis zmien-
curium, cisatracurium, pancuronium, pipecuronium, ności i jej przyczyn ograniczymy do współcześnie
vecuronium, and rocuronium. The muscle relaxants stosowanych środków zwiotczających mięśnie, jak:
that were used in the past, i.e. d-tubocuarrine, meto- sukcynylocholina, atrakurium, cisatrakurium, pan-
curine, alcuronium, fazadinium etc., have similar kuronium, pipekuronium, wekuronium i rokuronium.
variabilities. Środki zwiotczające mięśnie stosowane w przeszłości,
takie jak: d-tubokuraryna, metokuryna, alkuronium,
2. What is interindividual variability? fazadinium i in. także wykazywały zmienność.
Variability in effect is a normal thing with all 2. Czym jest zmienność osobnicza?
drugs. If we for example administer 10 mg diazepam
orally in a large group of healthy adult persons, some Zróżnicowanie efektu terapeutycznego stanowi
may get deeply asleep, some will be a little dizzy, and prawidłowość dotyczącą wszystkich leków. Jeśli
some will remain wide awake. The effect will statisti- podamy na przykład 10 mg diazepamu doustnie więk-
cally show an almost normal distribution. In some szej grupie zdrowych osób dorosłych, niektórzy z nich
persons the effect will last for a few minutes, in others zasną, inni będą lekko splątani a jeszcze inni pozostaną
for a few hours. This difference in effect between indi- w pełni przytomni. Działanie, w ocenie statystycznej,
vidual patients we call interindividual variability. będzie wykazywało prawie normalny rozkład. U jed-
nych osób efekt będzie utrzymywał się przez kilka
43

3. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
3. What is the reason for the variability minut, u innych przez kilka godzin. Różnice skutków
in drug effect? działania leku pomiędzy poszczególnymi pacjentami
nazywamy zmiennością osobniczą.
The pharmacodynamic profile of a drug is estab-
lished from measurement in a large population. 3. Co jest przyczyną zmienności
A published dose-response curve for a drug is therefore skutków działania?
an average dose-effect relationship and not the dose-
response relationship for each individual. When a drug Farmakodynamiczny profil działania leku jest
is administered to an individual a difference from this ustalany w oparciu o badania na dużej populacji. Tym
average may occur. The same applies for the onset, the samym publikowane wykresy zależności dawka/skutek
duration and recovery of action of the drug. When odnoszą się do wartości uśrednionych, a nie stanowią
drugs are administered orally or intramuscularly, fac- krzywej odpowiedzi dawka/skutek dla każdego czło-
tors like bio-availability contribute to the variability. wieka. Jeśli lek podaje się jednemu człowiekowi, może
These factors play no important role in intravenous wystąpić różnica w stosunku do średniej wartości.
administration, where distribution and elimination Dotyczy to początku działania, czasu trwania i ustąpie-
are more important. nia działania leku. Jeśli lek stosowany jest doustnie lub
For the intravenously administered, rapidly acting domięśniowo, na zmienność wpływa taki czynnik, jak
drugs that we use in anaesthesia can factors like vari- biodostępność. Czynnik ten nie odgrywa istotnej roli
ability in total volume of distribution and elimination przy podaniu dożylnym, gdzie ważniejsze są dystrybucja
clearance not explain the variability in response. The i eliminacja. W odniesieniu do środków podawanych
explanation for this is that the drugs have immedi- dożylnie, o krótkim czasie działania, jakie typowo
ately access to the biophase. The menitioned steady stosuje się w anestezji, takie czynniki, jak zmienna cał-
state volume of distribution and clearance than have kowita objętości dystrybucji i szybkość eliminacji nie
minimal effect on the plasma drug concentrations tłumaczą zróżnicowanej odpowiedzi na lek. Tłumaczy
during the time these drugs exert their maximal effect. to bezpośredni dostęp do biofazy. Wymienione już - stała
Cardiac output and haemodynamics here play the most objętość dystrybucji i oczyszczania (klirensu) - mają
important role. When muscle relaxants are adminis- więc niewielki wpływ na stężenie osoczowe leku, gdy
tered, they rapidly mix in the central compartment wykazuje on maksymalne działanie. Najistotniejszy
(i.e. the circulating blood voume) and are distributed wpływ mają tu rzut serca i hemodynamika. Gdy poda
throughout the body tissues by the blood flow. Uptake się środek zwiotczający mięśnie, szybko miesza się
in the compartment of the acetylcholine receptor thus on w przedziale ośrodkowym (kompartymencie cen-
depends on drug plasma concentration (in the initial tralnym) (to jest w objętości krwi krążącej) i ze stru-
volume of distribution), haemodynamics, tissue perfu- mieniem krwi jest doprowadzany do tkanek ustroju.
sion, drug extraction ratio, and receptor association Wychwyt w przedziale receptorów acetylocholiny
rate. Only after this initial phase redistribution will zależy od stężenia leku w osoczu (we wstępnej objętości
occur with a rapid decrease in the plasma concentra- dystrybucji), przepływów tkankowych krwi, szybkości
tion [9]. Here receptor dissociation, haemodynamics, wychwytu leku i czasu wiązania z receptorem. Po fazie
protein-binding and tissue extraction outside the początkowej następuje już faza redystrybucji z szybkim
biophase (uptake in liver etc.) and plasma elimination zmniejszeniem stężenia leku w osoczu [9]. Tu stają
(metabolism and excretion) will become important. się istotne zjawiska dysocjacji lek/receptor, wiązanie
Many of these factors depend on age, sex, body mass z białkami, ekstrakcja tkankowa poza biofazą (pobór
and composition etc., and can be affected by concurrent przez wątrobę itp.) i eliminacja osoczowa (metabolizm
medications and coexisting diseases. i wydalanie). Wiele z tych czynników zależy od wieku,
It has for a long time been assumed that interin- płci, masy ciała, jego składu i in., a także mogą one
dividual variability in the effect of anaesthetic drugs zmieniać się pod wpływem innych leków stosowanych
was mainly due to pharmacokinetic differences. It, równocześnie oraz współistniejących chorób. Przez
however, is now evident that pharmacodynamic vari- długi czas sądzono, że zmienność osobnicza w działaniu
ability in humans is large and reproducible, and they środków anestetycznych jest spowodowana głównie
are usually more pronounced than pharmacokinetic zróżnicowaniem farmakokinetycznym. Obecnie jednak
44

4. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
variability. wiadomo, że zróżnicowanie farmakodynamiczne wśród
Also ethnic or regional differences can poten- ludzi jest znaczne i powtarzalne, zazwyczaj bardziej
tially contribute to differences in drug response. They nasilone niż zróżnicowanie farmakokinetyczne. Do
include not only genetic differences (most of those różnic w odpowiedzi na lek mogą przyczyniać się także
are described), but also differences in diet, practice of różnice etniczne i regionalne. Obejmują one nie tylko
anaesthesia (techniques, drugs), and in the pattern of zmiany genetyczne (z których większość opisano), ale
concomitant medication use. Such ethnic differences także różnice w sposobie żywienia, sposobie znieczu-
are described with the effect of neuromuscular block- lania (techniki, leki) i rodzaju równolegle stosowanej
ing agents [10-12]. terapii. Takie różnice etniczne opisano w odniesieniu
Both the degree (potency) and duration of do działania środków blokady nerwowo-mięśniowej
an intravenously administered drugs depends on [10-12].
a number of factors, i.e. the pharmacological proper- Zarówno stopień skuteczności (potencja), jak
ties of the drug, its dose, the free plasma concentra- i czas trwania leku podanego dożylnie zależy od wielu
tion, the protein binding of the drug, the affinity for czynników, jak np.: farmakologiczne właściwości leku,
the receptor it acts on, the functioning of the receptor, jego dawka, stężenie postaci wolnej w osoczu, wiązanie
the number of receptors available (receptor up-regula- leku z białkami, powinowactwo do receptora, na który
tion and down-regulation), the extraction of the drug działa, funkcja receptora, ilość receptorów dostępnych
by the liver, the rate of metabolism, the excretion via (receptory wysoko aktywne i nisko aktywne), wychwyt
urine or bile, and the possible drug interactions. Thus leku w wątrobie, szybkość metabolizowania, wydalanie
both drug characteristics and patient characteristics z moczem lub żółcią oraz prawdopodobne interakcje
determine the effect. inherited differences in the leków. Efekt końcowy jest wypadkową zarówno wła-
metabolism and disposition of drugs and genetic ściwości leku, jak i cech charakterystycznych chorego.
polymorphisms in the targets of drug therapy can Wrodzone zmiany metabolizmu i dostępności leku
have an even greater influence on the efficacy and oraz polimorfizm genetyczny docelowych obszarów
toxicity of medications. działania leku mogą mieć jeszcze większy wpływ na
skuteczność i toksyczność stosowanych leków.
4. Which factors cause variability
in drug effect? 4. Jakie czynniki powodują zmienność
w działaniu leku?
Variability in drug effect can be both pharmaco-
kinetic and pharmacodynamic in origin. In most cases Źródłem zmienności efektu terapeutycznego leku
the variability is caused by a number of factors. It is mogą być zarówno czynniki farmakokinetyczne, jak
no surprise that pharmacokinetics and pharmacody- i farmakodynamiczne. W większości przypadków na
namics are dependent from each other. zmienność wpływa wiele czynników. Nie dziwi fakt,
że farmakokinetyka i farmakodynamika są od siebie
4.1. Pharmacodynamic factors nawzajem zależne.
Pharmacodynamics is the description of the
effect of the drug on the body. This effect is induced 4.1. Czynniki farmakodynamiczne
by an effect on specific receptors. The more receptors Farmakodynamika opisuje skutek działania leku
are occupied by the drug, the more intense is the na ciało. Skutek jest wywołany działaniem na swoiste
effect. Many receptors have isoforms, depending on receptory. Im więcej receptorów jest zajętych przez
the genetic constellation of the patient and on gene lek, tym silniejszy jest efekt. Wiele receptorów ma
expression. The muscle relaxants act on post-synaptic izoformy, zależne od garnituru genetycznego pacjenta
nicotinic acetylcholine receptors and on pre-synaptic i ekspresji jego genów. Środki zwiotczające mięśnie
muscarinic acetylcholine receptor [13]. The pre-synap- działają na postsynaptyczne receptory nikotynowe
tic receptor plays a role in regulation of the quantal acetylocholiny i na presynaptyczne receptory muska-
acetylcholine release. The pre-synaptic receptor is rynowe acetylocholiny [13]. Receptor presynaptyczny
affected by the non-depolarizing relaxants, but not by jest odpowiedzialny za regulację porcjowanego
the depolarizing relaxant succinylcholine. The acetyl- (kwantowego) uwalniania acetylocholiny. Na receptor
45

5. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
choline receptor consists in 5 protein units that form presynaptyczny działają niedepolaryzujące środki
a ligand-gated ion-channel. The pharmacodynamic zwiotczające, ale nie środek zwiotczający o działaniu
profile (effect) of a muscle relaxant can be described depolaryzującym, sukcynylocholina. Receptor ace-
in potency (dose-response relation), onset of action, tylocholiny składa się z pięciu jednostek białkowych,
duration of action. and recovery rate of the resulting tworzących kanał jonowy zależny od liganda. Profil
neuromuscular block. farmakodynamiczny (efekt) środka zwiotczającego
mięśnie może być opisany poprzez siłę (potencję)
4.2. Pharmacokinetic factors (stosunek dawki do odpowiedzi), początek działania,
Pharmacokinetics is the description of the effect czas działania oraz szybkość ustępowania wywołanej
of the body on the drug. When a drug is administe- blokady nerwowo-mięśniowej.
red intravenously, it distributes over the body and
reaches the place of action (biophase) in a certain 4.2. Czynniki farmakokinetyczne
amount and binds to the receptor, exerting its effect. Farmakokinetyka stanowi opis wpływu ciała na
The plasma concentration reflects the dose and thus lek. Kiedy lek jest podany dożylnie, rozprzestrzenia się
there is a dose-response curve for the relaxants. The wewnątrz ciała i dociera do miejsca działania (biofaza)
drug distribution depends on the circulation, the w pewnej ilości, wiąże się z receptorem i powoduje
unbound plasma concentration, the ability to pass swoisty skutek. Stężenie osoczowe leku określa jego
barriers (lipid soluble drugs pass more readily mem- dawkę, z czego określa się krzywą odpowiedzi na lek,
branes), the affinity for the receptor and the plasma w zależności od jego stężenia, dla środków zwiotcza-
clearance of the drug. When the plasma concentration jących. Rozprowadzenie (dystrybucja) leku zależy
decreases, the drug dissociates from the receptor, od hemodynamiki, stężenia postaci niezwiązanej,
redistributes and is further eliminated from the zdolności przechodzenia przez bariery (leki rozpusz-
plasma. Because than less receptors will be occupied czalne w tłuszczach łatwiej przechodzą przez błony),
a decrease in effect is observed. The decrease in pla- powinowactwa do receptorów i szybkości oczyszczania
sma concentration is due to plasma elimination (i.e. z osocza. Gdy stężenie osoczowe maleje, lek dysocjuje
binding to unspecific binding places, redistribution, od receptora, ulega redystrybucji i następnie jest usu-
metabolism, and excretion). It is clear that inter-indi- wany z osocza. Zmniejszanie się stężenia w osoczu
vidual differences occur in all these parameters, i.e. jest następstwem eliminacji (m.in. przez wiązanie
different patients have different protein concentra- nieswoiste, redystrybucję, metabolizm i wydalanie).
tions and hence different protein-binding, different Oczywiście wszystkie różnice międzyosobnicze dotyczą
metabolic enzyme concentrations and thus different każdego z tych parametrów, tj. różni chorzy mają różne
metabolic rates, different glomerular filtration rates stężenie białek, a tym samym różny stopień wiązania
and thus different renal excretions, and so on. Some z białkami, różne stężenie enzymów metabolizujących
patients have a larger amount of lipids and thus will i różną szybkość rozkładu, różną wielkość przesączania
have a different distribution of lipophilic drugs from kłębuszkowego a przez to różną szybkość wydalania
more lean patients. Variability in pharmacokinetics i tak dalej. Dystrybucja leku u osób z większą zawar-
therefore exists with all drugs, including muscle tością tkanki tłuszczowej będzie inna aniżeli u osób
relaxants. The extent of the variability is determined szczuplejszych. Zakres zmienności określa odchylenie
by the size of the deviation from the average value of od wartości średniej każdego z czynników.
the individual factors.
5. Wpływ rodzaju środka zwiotczającego
5. Effect of the type of muscle relaxant
Skurcz mięśnia jest następstwem wiązania acetylo-
Muscle contraction is the result of binding of ace- choliny z postsynaptycznym receptorem nikotynowym
tylcholine to the nicotinic post-synaptic acetylcholine acetylocholiny. Na każdy impuls nerwowy uwalniana
receptor. At each nerve stimulus an abundant amount jest wystarczająca ilość acetylocholiny, chociaż tylko
of acetylcholine is released, while only about 25-30% 25-30% receptorów musi być uczynnionych, by wywołać
of the receptors have to be activated to cause muscle skurcz mięśnia. Ten nadmiar acetylocholiny i recepto-
contraction. This abundance in acetylcholine and rów cholinergicznych określa się jako margines bezpie-
46

6. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
acetylcholine receptors is called the margin of safety czeństwa przewodnictwa nerwowo-mięśniowego [14].
of neuromuscular transmission [14]. Środki zwiotczające mięśnie wywołują skutek
Muscle relaxants exert their clinical effect by occu- kliniczny, zajmując postsynaptyczne receptory acety-
pying the postsynaptic acetylcholine receptors (type locholinowe (typ α2βδε receptora cholinergicznego
α 2βδε adult muscular acetylcholine receptor), preven- dorosłych), zapobiegając wiązaniu neuroprzekaźnika
ting the binding of the neurotransmitter acetylcholine acetylocholiny z tym receptorem. Różne leki mają różne
to these receptors. The affinity for the receptor differs powinowactwo do receptora. Powinowactwo niedepola-
amongst the various drugs. For the non-depolarising ryzujących środków zwiotczających wyraża następujący
relaxants the affinity is in the following order: pancu- szereg w porządku malejącym: pankuronium > weku-
ronium > vecuronium > mivacurium > rocuronium ronium > miwakurium > rokuronium > d-tubokura-
> d-tubocurarine > gallamine [15]. The higher the ryna > gallamina [15]. Im wyższe jest stężenie środka
concentration of the relaxant near the receptor the zwiotczającego w pobliżu receptora, tym silniejsze jest
stronger is the effect. The effect will last as long as jego działanie. Działanie skutkuje tak długo, jak długo
a sufficient number of receptors is occupied. Because zajęta jest odpowiednia ilość receptorów. Ponieważ
the concentration in the biophase depends largely on stężenie w biofazie zależy w znacznej mierze od stężenia
the plasma concentration is there also a relationship w osoczu, także tutaj więc istnieje współzależność ze
with the plasma concentration. It is very likely that the stężeniem osoczowym. Jest bardzo prawdopodobnym,
biophase equals the muscle interstitial fluid [16]. że biofaza stanowi odpowiednik płynu tkankowego
Because the number of receptors differs between mięśni [16]. Ponieważ w różnych mięśniach występuje
the various muscles, is the amount of relaxant needed różna ilość receptorów, ilość środka zwiotczającego
to block neuromuscular function different between potrzebna do zablokowania czynności nerwowo-mię-
the muscles, or to say it in other words the effect of śniowej jest dla każdego mięśnia inna albo, mówiąc
a dose of relaxant differs from muscle to muscle [17]. inaczej, dawka zwiotczająca jest inna dla każdego mię-
For comparisons of the effect between muscle relaxants śnia [17]. Dla porównania skuteczności różnych środków
is it therefore important that for each compound the zwiotczających jest więc istotne, aby badania dotyczyły
same muscle is studied [18-20]. jednakowych mięśni [18-20].
There are two types of muscle relaxants in clinical Klinicznie stosowane są dwa typy środków zwiot-
use: depolarizers and non-depolarizers. czających: depolaryzujące i niedepolaryzujące.
5.1. Depolarizing muscle relaxants 5.1. Depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie
The depolarizing muscle relaxant succinylcholine is Środek zwiotczający mięśnie o działaniu depo-
an agonist for the postsynaptic acetylcholine receptor, laryzującym, sukcynylocholina, jest agonistą post-
but does not bind to the pre-synaptic acetylcholine synaptycznych receptorów acetylocholiny, nie wiąże
receptor [21]. The acetylcholine receptor is a ligand gated się natomiast z jej receptorem presynaptycznym [21].
ion-channel. Because of this agonistic receptor activa- Receptor acetylocholiny sprzężony jest z kanałem
ting action is the initial effect of succinylcholine muscle jonowym. Ponieważ agonistyczne działanie polega
contraction. However the contraction of the individual na uczynnieniu receptora, wstępnym skutkiem dzia-
muscle fibres is not synchronized and becomes visible łania sukcynylocholiny jest skurcz mięśnia. Jednakże
as muscle fasciculations. The succinylcholine molecule skurcz poszczególnych włókien mięśniowych nie jest
binds longer to the receptor and thus keeps it occupied, zsynchronizowany, widoczne są drżenia pęczkowe.
making repolarisation impossible, from which muscle Cząsteczki sukcynylocholiny na dłużej wiążą się
paralysis results. This last part of the action of succinyl- z receptorem i tym samym blokują go, uniemożliwiając
choline is called receptor desensitization. The effect of repolaryzację, co skutkuje porażeniem mięśnia. Ten
succinylcholine is depending on its concentration at the ostatni sposób działania sukcynylocholiny nazywany
receptor; 25% of the receptors must be occupied before jest desensytyzacją (odwrażliwieniem) receptora. Efekt
relaxation becomes visible. Succinylcholine is broken działania sukcynylocholiny zależy od jej stężenia na
down in plasma by plasme cholinesterae (butyryl-cho- receptorach. By nastąpiło zwiotczenie, zajętych musi
linesterase, pseudo-cholinesterase) which is produced in być 25% receptorów. Sukcynylocholina jest rozkładana
the liver. The metabolites are free from neuromuscular w osoczu przez osoczową esterazę choliny (butyrylo-
47

7. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
blocking effect and are excreted via the urine. cholinesteraza, pseudo-cholinesteraza), wytwarzaną
w wątrobie. Metabolity nie mają właściwości blokowa-
5.2. Non-depolarizing relaxants nia nerwowo-mięśniowego i wydalane są z moczem.
The non-depolarizing muscle relaxants are competi-
tive antagonists for acetylcholine at both the pre- and 5.2. Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie
post-synaptic acetylcholine receptor. The post-synaptic Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie
receptor occupation prevents acetylcholine binding and są kompetytywnymi antagonistami acetylocholiny na
results in paralysis. The occupation of the pre-synaptic obu jej receptorach: pre- i postsynaptycznym. Zajęcie
receptor decreases acetylcholine release via a feed- receptora postsynaptycznego zapobiega wiązaniu z ace-
back system, and is reflected in a fading response to tylocholiną i powoduje porażenie. Zajęcie receptora
tetanic or train-of-four stimulation. The post-synaptic presynaptycznego powoduje, w mechanizmie sprzęże-
binding is stronger and faster than the pre-synaptic. nia zwrotnego, ograniczenie uwalniania acetylocholiny,
Succinylcholine does not inhibit the presynaptic auto- co wyraża się zanikaniem odpowiedzi na stymulację
receptor at clinically relevant concentrations, and there- tężcową lub ciągiem czterech bodźców. Wiązanie post-
fore it does not show fading [22]. The relaxants amongst synaptyczne jest silniejsze i szybsze niż presynaptyczne.
each other differ in affinity for the receptors (dissociation Sukcynylocholina w stosowanych klinicznie stężeniach
constant), have differences in metabolism and elimina- nie hamuje autoreceptora presynaptycznego i tym
tion, and thus have a different pharmacological profile. samym nie wykazuje efektu wygaszania [22]. Środki
The currently clinically used non-depolarizers can be zwiotczające różnią się między sobą powinowactwem
divided in two groups: benzylisoquinolines (atracurium do receptorów (stała dysocjacji), odmiennym metaboli-
and cisatracurium) and amino-steroids (pancuronium, zmem i eliminacją a tym samym wykazują różny profil
vecuronium, rocuronium and pipecuronium). The farmakologiczny. Stosowane obecnie w klinice środki
benzylisoquinolines undergo metabolism by Hoffmann niedepolaryzujące można podzielić na dwie grupy:
degradation and ester-hydrolysis in the plasma, the benzylo-izo-chinolony (atrakurium i cisatrakurium)
amino-steroids undergo enzymatic metabolism in the i aminosteroidy (pankuronium, wekuronium, roku-
liver. All are excreted via the urine. ronium i pipekuronium). Benzylo-izo-chinolony są
When single twitch stimulations are used, 75% metabolizowane drogą hydrolizy Hoffmana i hydrolizy
of the post-synaptic receptors must be occluded estrowej w osoczu, a aminosteroidy są metabolizowane
before paralysis starts. When 90% of the receptors w wątrobie. Wszystkie wydalane są z moczem.
are occupied full paralysis exist with higher stimula- Jeśli stosuje się pobudzenie jednorazowym impul-
tion frequencies more receptors have to be occupied sem, zajętych musi być 75% receptorów zanim pojawi się
[23]. There are two large groups of non-depolarizers: porażenie. Jeśli zajętych jest 90% receptorów, zwiotczenie
benzylisoquinolines and amino-steroids. Some of the jest pełne. Im stosowane częstotliwości stymulacji są
benzylisoquinoles are excreted unchanged via the urine wyższe, tym więcej receptorów musi być zablokowanych
(d-tubocurarinen, metocurine), some are metabolised [23]. Niektóre z benzylo-izo-chinolonów wydalane są
in the plasma by Hoffmann degradation (pH and z moczem w niezmienionej postaci (d-tubokuraryna,
temperature dependent spontaneous breakdown of metokuryna), niektóre ulegają degradacji Hoffmana
the ester-bond in the molecule) and by ester hydrolysis w osoczu (zależny od pH i temperatury samoistny roz-
in the liver (atracurium, cisatracurium, mivacurium). kład wiązania estrowego w cząsteczce) i hydrolizie estrów
The metaboliets are inactive as neuromuscular blocker w wątrobie (atrakurium, cisatrakurium, miwakurium).
and excreted via bile and urine. The amino-steroids are Metabolity nie działają blokująco na płytkę nerwowo-
metabolised by mitochondrial enzymes in the lever and mięśniową i wydalane są z żółcią i moczem. Niektóre
excreted in bile and urine. Some of the metabolites are z metabolitów są aktywne, ale w niewielkim stopniu.
active, but a very low potency.
6. Czy skutek działania środków
6. Does variability in effect of muscle zwiotczających mięśnie bywa różny?
relaxants exist?
Wykazano różnice międzyosobnicze w początku
Inter-individual variability in onset of action was działania wszystkich stosowanych klinicznie środków
48

8. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
demonstrated with all clinically used relaxants [24]. zwiotczających [24]. W odniesieniu do sukcynylocho-
Differences of 250% in onset between the fastest and liny wykazano różnicę 250% pomiędzy najszybszym
slowest onset were demonstrated for succinylcho- a najwolniejszym wystąpieniem działania. W licznych
line. Also variability in duration and recovery rate badaniach wszystkich środków zwiotczających stwier-
was demonstrated in many studies for all relaxants dzono różny czas i szybkość ustępowania działania
[22,25,26]. Numerous factors contribute to such [22,25,26]. Na taką zmienność wpływa wiele czynników.
variability. Every human being is unique, not only Każda ludzka istota jest niepowtarzalna, nie tylko pod
in its personality, but, also in many anatomical and względem osobowości, ale także pod względem cech
physiological characteristics. For example inter- anatomicznych i fizjologicznych. Międzyosobnicze
individual differences exists in liver and kidney różnice dotyczą między innymi czynności wątroby,
function, body composition, age, gender, concurrent nerek, składu ciała, wieku, jednocześnie przyjmowanych
medication, concurrent diseases, haemodynamics, leków, schorzeń dodatkowych, hemodynamiki, stanu
acid-base status, and temperature. Besides are there równowagi kwasowo-zasadowej i temperatury. Ponadto
differences in the type, the depth, and the duration występują różnice w rodzaju, głębokości i czasie trwania
of the anaesthesia administered, and do the relaxants stosowanego znieczulenia a środki zwiotczające mają
have a different pharmacological profile. All these różny profil farmakologiczny. Wszystkie te czynniki
factors have an effect on the pharmacology of the wpływają na farmakologię środków zwiotczających.
relaxants.
6.1. Zmienność sukcynylocholiny (i częściowo
6.1. Variability with succinylcholine (and partly miwakurium) - efekt aktywności cholineste-
mivacurium), the effect of plasma cholineste- razy osoczowej
rase activity Chociaż wielu anestezjologów wierzy, że sukcynylo-
Although many anaesthetists do believe that cholina nie wykazuje szerokiego marginesu zmienności
succinylcholine does not show wide variability in w działaniu, prawdą jest, iż dużą zmienność wykazują
effect, is the reality that all muscle relaxants inc- wszystkie środki zwiotczające, z sukcynylocholiną
luding succinylcholine have wide variability. The włącznie. Zmienność działania sukcynylocholiny wiążę
variability of succinylcholine is frequently related to się często z aktywnością cholinesterazy osoczowej (pseu-
the plasma cholinesterase (pseudo-cholinesterase or docholinesteraza, butyrylocholinesteraza) [27-30]. Także
butyrylcholinesterase) activity [27-30]. Also the non- niedepolaryzujące miwakurium jest metabolizowane
depolarizer mivacurium is metabolized by plasma- przez cholinesterazę osoczową i z tego samego powodu
cholinesterase and thus shows variability in effect wykazuje różnice w działaniu [31]. Cholinesteraza
for the same reasons [31]. Plasma cholinesterase is osoczowa jest wytwarzana w wątrobie a jej czas pół-
synthetized in the liver and has a half-life of around trwania wynosi około 10 dni. Nie jest jeszcze poznana
10 days. The physiological role of plasma cholineste- fizjologiczna rola osoczowej cholinesterazy, poza tym, że
rase is not yet clear, except that a number of drugs rozkłada szereg leków i zewnątrzpochodnych substancji.
and other exogenous substances is metabolised by Niska aktywność cholinesterazy w osoczu może być
this esterase. The plasma cholinesterase activity may uwarunkowana genetycznie, ale może być też nabyta,
be low for genetic reasons, but can also be acquired na przykład w przebiegu ciężkich chorób wątroby lub
as for example in severe liver disease, or acute and ostrym czy przewlekłym zatruciu związkami fosforo-
chronic organophosphate intoxication [32,33]. The organicznymi [32,33]. Rozkład sukcynylocholiny przez
metabolism of succinylcholine by plasma cholineste- osoczową esterazę choliny jest bardzo szybki. Tylko
rase is very rapidly. Only about 5-10% of the succi- około 5-10% podanej sukcynylocholiny dociera do koń-
nylcholine administered reaches the motor endplate cowej płytki motorycznej i może osiągnąć na receptorze
and can have its agonistic effect on the receptor. skutek antagonistyczny. Dopiero obniżenie aktywności
Only if there is a decrease in cholinesterase activity esterazy cholinowej o 70% może przedłużyć działanie
of more than 70%, will the effect of succinylcholine sukcynylocholiny i miwakurium.
and mivacurium be prolonged. Szereg zabiegów leczniczych może spowodować
There are a number of medical activities that obniżenie aktywności cholinesterazy osoczowej. Po
decrease plasma cholinesterase activity. krążeniu pozaustrojowym aktywność osoczowej este-
49

9. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
After cardiopulmonary bypass is the plasma razy cholinowej jest mniejsza o 60% [34,35]. Skutek
cholinesterase activity decreased by 60% [34,35]. zmniejszonej aktywności jest słabiej zaznaczony w sto-
The decrease effect seems to be less marked on miva- sunku do miwakurium niż sukcynylocholiny [36]. Także
curium than on succinylcholine [36]. Also massive masywne przetoczenia [37] lub przetoczenia wymienne
blood transfusion [37] or blood exchange causes powodują zmniejszenie aktywności osoczowej choline-
decrease in plasma cholinesterase activity [38,39]. sterazy [38,39]. Obniżenie aktywności może być także
Plasmapheresis can also cause decrease in activity następstwem plazmaferezy [40-42]. Ujemny wpływ
[40-42]. Administration of some drugs also can have może mieć również zastosowanie niektórych leków.
a decreasing effect. Previous administration of anti- Wcześniejsze zastosowanie inhibitorów cholinesterazy
cholinesterases result in a decrease and inpotentiation obniża aktywność i nasila działanie sukcynylocholiny
of the effect of succinylcholine [43,44]. This however [43,44]. Nie zdarza się to jednak po edrofonium [45].
does not occur after edrophonium [45]. Despite this Niezależnie od takiego działania neostygmina może
effect can neostigmine be used to reverse a miva- być stosowana dla zniesienia blokady nerwowo-mię-
curium induced neuromuscular blockade because śniowej wywołanej miwakurium, ponieważ miwaku-
mivacurium remains a competitive neuromuscular rium pozostaje kompetytywnym środkiem blokady
blocking agent for which increase on acetylcholine nerwowo-mięśniowej, przy którym zwiększenie stężenia
can free the receptor [46]. Some other drugs that acetylocholiny pozwala uwolnić receptor [46]. Do innych
decrease plasma cholinesterase activity are bambu- leków, które mogą obniżyć aktywność cholinesterazy
terol [47-49] metoclopramide [50-55] echothiopate osoczowej, należą bambuterol [47-49], metoklopramid
[56,57], pancuronium [58], aprotinine [59], donepe- [50-55], echothiopate [56,57], pankuronium [58], apro-
zil [60], esmolol [61], and quinidine [62]. Regarding tynina [59], donepezil [60], esmolol [61] i chinidyna
metoprolol was prolongation of the effect of mivacu- [62]. Odnośnie metoprololu, przedłużone działanie
rium demonstrated in animals [63]; however a study miwakurium spostrzegano u zwierząt, natomiast
in humans failed to confirm this effect. Chemotherapy w badaniach u ludzi nie potwierdzono tego zjawiska
with cyclophosphamide leads to decrease in plasma [65]. Chemioterapia z użyciem cyklofosfamidu prowadzi
cholinesterase activity and a prolonged effect of succi- do zmniejszenia aktywności cholinesterazy osoczowej
nylcholine or mivacurium [64,65]. During pregnancy i wydłużenia działania sukcynylocholiny i miwakurium
a decrease in plasma cholinesterase activity develops [64,65]. W ciąży, po pierwszym trymestrze, pojawia
during after the first trimester, in the puerperium this się obniżenie aktywności cholinesterazy osoczowej,
leads to a slightly prolonged block from mivacurium w okresie połogu prowadzi to do nieco mocniejszej blo-
[66,67]. The decrease last till about 6 weeks after kady po miwakurium [66,67]. Zmniejszona aktywność
giving birth. During this period succinylcholine and utrzymuje się do 6. tygodnia po porodzie. W tym okre-
mivacurium may have a stronger and longer lasting sie sukcynylocholina i miwakurium mogą wykazywać
effect. The activity of plasma cholinesterase is decre- dłuższy i silniejszy skutek działania. Aktywność oso-
ased in elderly patients. There are also dietary reasons czowa esterazy choliny zmniejsza się u osób starszych.
for decreased plasma cholinesterase activity. Potato Na aktywność cholinesterazy osoczowej wpływa także
alkaloids decrease plasma cholinesterase activity and sposób odżywiania. Alkaloidy ziemniaka zmniejszają
prolong the effect of mivacurium and succinylcholine aktywność osoczowej cholinesterazy i wydłużają efekt
[68]. In malnutrition plasma cholinesterase deficiency miwakurium i sukcynylocholiny [68]. W niedożywieniu
can develop [69]. Bacterial infections are known to może pojawić się niedobór cholinesterazy osoczowej
decrease plasma cholinesterase activity, and were [69]. Wiadomo, że zakażenia bakteryjne zmniejszają
demonstrated to prolong the effect of mivacurium aktywność cholinesterazy osoczowej i wykazano, że pro-
[70]. wadzi to do wydłużenia działania miwakurium [70].
Administration of fresh frozen plasma can be W leczeniu niskiej aktywności osoczowej choli-
used to treat low plasma cholinesterase activity [71], nesterazy można zastosować świeżo mrożone osocze
however, is not always successful [72]. [71], ale nie zawsze jest to skuteczne [72].
In some situations the plasma cholinesterase W niektórych sytuacjach aktywność osoczowej
activity is increased, which leads to resistance to suc- cholinesterazy zwiększa się, co prowadzi do oporności
cinylcholine and mivacurium [73]. na sukcynylocholinę i miwakurium [73].
50

10. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
6.2. Variability with non-depolarizing neuromu- 6.2 Zmienność niedepolaryzujących blokerów
scular blockers nerwowo-mięśniowych
The non-depolarizing neuromuscular blocking Niedepolaryzujące blokery nerwowo-mięśniowe
agents are hydrophilic and thus is their distribution są hydrofilne i stąd ich dystrybucja jest na ogół ogra-
likely limited to the plasma and the interstitial space. niczona do osocza i przestrzeni międzykomórkowej.
There are a number of binding places for acetylcho- Jest wiele miejsc wiązania acetylocholiny: dwa miej-
line: the two binding places at the receptor, one low sca wiązania na receptorze, jedno miejsce wiązania,
affinity blocking site within the channel pore, ace- o niskim powinowactwie, w szparze kanału, esteraza
tylcholinesterase, and extra-junctional acetylcholine acetylocholiny i receptory acetylocholiny poza złą-
receptors. The acetylcholine receptors are pentameres czem. Receptory acetylocholiny stanowią pentamery
with 5 protein units forming the ion-channel. There białkowe, tworzące kanał jonowy. Istnieją dwie izo-
are two isoforms: the fetal receptor (α 2βγδ) and the formy: receptor płodowy (α2βγδ) i receptor dorosłych
adult receptor (α 2βδε). Binding of relaxants take place (α2βδε). Wiązanie środków zwiotczających ma miejsce
at the interfaces of the α-units with other units: α-δ na styku podjednostek α z innymi podjednostkami
and α-ε (or α-γ) interfaces [74]. Binding force for non- – na stykach α-δ i α-ε (lub też α-δ) [74]. Siła wiązania
depolarizers to the fetal receptor type is lower than środka niedepolaryzującego z receptorem płodowym
to the adult type. There is in adult receptors no ago- jest mniejsza niż z typem dorosłych. W działaniu tych
nistic effect of the blockers, but in the fetal receptors blokerów na receptor dorosłych nie ma efektu agoni-
this might be different [75]. Each agent is known to stycznego, ale przy receptorach płodowych może być
have a different affinity for the two primary binding inaczej [75]. Wiadomo, że każdy ze środków ma inne
sites. Binding of relaxant to one of these binding sites powinowactwo do obu pierwotnych miejsc wiązania.
blocks the receptor completely. It is well known that Związanie środka z jednym z miejsc dostępu całkowicie
for example the higher potency of vecuronium is at blokuje receptor. Przykładowo, dobrze znana większa
least partly due to a higher affinity for the primary siła działania wekuronium, przynajmniej częściowo,
binding place [76]. Relaxants with a high dissociation wynika z większego powinowactwa do miejsca pier-
rate have a low potency and a fast onset of action. The wotnego wiązania [76]. Środki zwiotczające o wysokim
affinity of the antagonist for the receptor binding site współczynniku dysocjacji mają mniejszą siłę działania
depends on the amino acid sequence at that site. In i szybki początek działania. Powinowactwo antago-
the receptors can the amino acid sequence of the units nisty do miejsca wiązania na receptorze zależy od
be different. causing differences in the binding of the sekwencji aminokwasów w tym miejscu. Sekwencja
ligand [77]. In this way different effect on different aminokwasów w podjednostkach receptora może być
muscles is explained. It also can explain the intertin- różna, powodując zróżnicowanie w wiązaniu ligandów
dividual variability in effect, which can occur due to [77]. Tłumaczy to różny skutek w różnych mięśniach.
mutation of the receptor amino acid sequence [78]. Tłumaczy to także osobnicze różnice w skutkach dzia-
łania, które mogą pojawić się w następstwie mutacji
Correspondence address: sekwencji aminokwasów w receptorze [78].
Leo H.D.J. Booij, M.D., Ph.D., F.R.C.A.
Professor of Anaesthesiology
Department of Anaesthesiology
Radboud University
Nijmegen,
P.O. Box 9101, 6500 HB Nijmegen
The Netherlands
Phone: +31 24 354 0524
E-mail: l.booij@anes.azn.nl
References/Piśmiennictwo
at Authors/u Autorów
and/oraz: www.anestezjologiairatownictwo.pl
51