Przeplyw lekow przez lozysko

Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 416-439

Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice

A R T Y K U Ł P O G L Ą D O W Y / R E V I E W PA P E R
Otrzymano/Submitted: 06.09.2009 • Zaakceptowano/Accepted: 06.09.2009
© Akademia Medycyny

Poniższa praca stanowi rozdział z książki pt. Anestezjologia w położnictwie i medycynie perinatalnej. Zasady i prak-
tyka pod red. K.M. Kuczkowskiego i L. Drobnika, wydanej w październiku 2009 r. przez Wydawnictwo MediPage.

Przepływ leków przez łożysko
Transplacental drug transfer

Claudia L. Fernandez1, Krzysztof M. Kuczkowski2
1
Hospital Gral de Agudos Buenos Aires, Argentina
2
Texas Tech University Health Sciences Center, El Paso, Texas, USA

Streszczenie

Ludzkie łożysko spełnia niezwykle ważną rolę zarówno jako bariera ochronna, jak i jest niezbędne do normal-
nego wewnątrzmacicznego rozwoju płodowego. Celem tej pracy jest przedstawienie krótkiego przeglądu przepływu
leków przez łożysko i bezpieczeństwa stosowania leków w trakcie leczenia farmakologicznego prowadzonego
w czasie ciąży. Pomimo że nasze rozumienie mechanizmów molekularnych i dynamiczności przezłożyskowego
transportu leków jest coraz pełniejsze, wciąż jednak staramy się w pełni poznać zachodzące zmiany fizjologiczne
i ich wpływ na pacjentki. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 416-439.

Słowa kluczowe: ciąża, łożysko, przepływ leków, rozwój płodu, toksyczność leków, karmienie piersią, znieczulenie
w ciąży, medycyna perinatalna

Summary

The human placenta serves an important role both as a protective barrier as well as in normal intrauterine fetal
development. The purpose of this review is to provide a brief overview of the drug transport across the placenta and
safety of various medications in pregnancy. Although our understanding of the molecular mechanics and dynamics of
transplacental drug transfer is increasing, much work is still needed to fully appreciate the significance of placental drug
transporters in the face of increasing drug administration in pregnancy. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 416-439.

Keywords: pregnancy, placenta: drug transfer, fetal development, drug toxicity, breast feeding, obstetric anesthesia,
perinatal medicine

„Życie jest tym, co przydarza ci się w momencie, gdy jesteś
zajęty realizowaniem innych przedsięwzięć”.
John Lennon

Pracę tę dedykujemy naszemu synowi
Krzysztofowi M. Kuczkowskiemu Juniorowi
z okazji czwartej rocznicy jego urodzin
Wiedzeni miłością
Claudia i Krzysztof
Buenos Aires, Argentyna, 5 lipca 2009 roku

416



Istnieje ścisła współzależność pomiędzy matką międzykosmkowej, przenikają przez warstwy trofo-
a jej płodem. Płód otrzymuje odżywienie i utlenienie blastu, rodzaj tkanki łącznej płodu, i po ostatecznym
od swojej matki, jednak naraża go ona na działanie przejściu przez ścianę naczyń włosowatych płodu
wszystkich substancji, na które sama jest wystawiona. wpadają do jego układu krwionośnego.
Wszystkie leki podawane w trakcie ciąży mogą oddzia- W warunkach prawidłowych nie istnieje żadne
ływać na płód [1-3]. trwałe połączenie pomiędzy krążeniem płodu a krą-
żeniem matki.
Łożysko Może się jednak zdarzyć pęknięcie któregoś
kosmka, umożliwiające przedostanie się komórek pło-
Struktura dowych do przestrzeni międzykosmkowej i do krążenia
Łożysko jest narządem o kształcie owalnym; matki. W takim przypadku może pojawić się uczulenie
pośredniczy ono między matką a jej płodem. Pełni matki na krew płodu (izoimmunizacja).
funkcję płuc oraz układu żołądkowo-jelitowego
i wydalniczego płodu [1,4-9]. Pozwala na swobodny Krążenie maciczno-łożyskowe
przepływ niektórych substancji, a dla innych stanowi Przepływ maciczno-łożyskowy w końcowym okre-
barierę. W czasie ciąży rozwija się, tworząc wielką sie ciąży dochodzi do około 600 ml/min [1]. Krew matki
powierzchnię wymiany między matką a płodem. dociera do łożyska poprzez doczesną podstawową,
W końcowym okresie osiąga ono wagę około 500 g. wlewając się do przestrzeni międzykosmkowej przy
Podstawową strukturę łożyska stanowi płyta każdym skurczu serca matki przez około 120 tętniczek
kosmkowa. Jest to silnie unaczyniony element tkanki spiralnych położonych prostopadle do ściany macicy.
płodu, przykryty przez kosmówkę (zewnętrznie poło- Ciśnienie krwi powoduje wymuszony przepływ krwi
żoną tkankę płodu). Kosmówka składa się z dwóch do przodu i na boki, tak że krew omywa płytę kosm-
warstw – syncytium trofoblastycznego (zespólni) kową. Nieustannie dopływająca krew zostaje wtło-
i cytotrofoblastu. Poprzez przestrzeń międzykosm- czona do przestrzeni międzykosmkowej, a po otwarciu
kową syncytium trofoblastyczne kontaktuje się bez- żył wypływa przez żyły maciczne i miednicowe [1-9].
pośrednio z krwią matki. Substancje przechodzące od W tętnicach maciczno-łożyskowych znajdują się
matki do płodu wędrują z krwią matki z przestrzeni głównie receptory adrenergiczne. Jakikolwiek czynnik

417



Sprzyja on również mobilizacji i utylizacji wolnych
kwasów tłuszczowych. Wymienione efekty zapewniają
płodowi szybkie dostarczenie i dostępność glukozy [9].
Łożysko zawiera wyspecjalizowane receptory
komórkowe oraz enzymy. Do tych struktur należą
receptory beta-adrenergiczne, a także enzymy takie
jak cyklaza adenylowa, fosfataza zasadowa czy
pseudocholinoesteraza. Pozostałe dwa enzymy: kate-
cholo-O-metylotransferaza i monoaminooksydaza
uniemożliwiają przedostawanie się przez łożysko
katecholamin.
W b a d a n i a c h w y k a z a n o , ż e ł o ż y s k owe
enzymy drugiej fazy, a w szczególności UDP-
powodujący zmniejszenie centralnego ciśnienia żyl- glukoronylotransferaza (UGT), odgrywają ważną rolę
nego bądź systemowego ciśnienia tętniczego (np. ucisk w detoksykacji leków w łożysku; wspomniane badania
na żyłę główną dolną i aortę brzuszną, hipowolemia, pozwoliły na określenie z dużą dokładnością, jakie
zmniejszenie kurczliwości serca wywołane lekami) typy leków i w jakich dawkach mogą zminimalizować
może spowodować wyzwolenie katecholamin. narażenie płodu na stężenia toksyczne [10-42].
Stymulacja układu współczulnego wywołuje
skurcz tętnicy macicznej oraz znaczne zmniejszenie Immunologia
perfuzji łożyska. Ten skurcz naczyń, pomimo utrzymy-
wania się stałego ciśnienia tętniczego, może zmniejszyć Bariera łożyskowa daje organizmowi matki
krążenie łożyskowe. możliwość akceptacji płodu (który nie stanowi części
W końcowym okresie ciąży krążenie maciczno- samej matki). Pełni ona także rolę filtru, pozwalając na
łożyskowe odbywa się w stanie największego rozszerze- selektywny transport przeciwciał do płodu. Niektóre
nia naczyń. W tych warunkach przepływ krwi zależy z tych przeciwciał pomagają w osiągnięciu odporno-
głównie od ciśnienia tętniczego matki [1-9]. ści płodu. Inne – przeciwnie: mogą spowodować jego
Na dopływ krwi do łożyska mogą wpływać chorobę. W przypadku izoimmunizacji płodu przez
również zmiany ciśnienia wewnątrzmacicznego oraz Rh przeciwciała matczyne, specyficzne w stosunku do
specyfika skurczów macicy. ciałek czerwonych płodu, przechodzą przez łożysko
Można stwierdzić w podsumowaniu, że podsta- i powodują hemolizę płodu oraz niedokrwistość.
wową przestrzeń wymiany w łożysku stanowi przestrzeń
międzykosmkowa, w której krew matczyna styka się
z tkanką płodu. Ciągły ruch krwi w tej przestrzeni zależy
od ciśnienia, pod jakim krew w nią wnika. Na perfuzję
łożyska wpływa stan kurczliwości naczyń macicy oraz
zmiany ciśnienia wewnątrzmacicznego.

Czynności

Synteza i metabolizm
Łożysko posiada systemy enzymatyczne, umożli-
wiające syntezę różnych hormonów, w tym: estrogenów,
progesteronu, gonadotropiny kosmkowej oraz laktogenu
łożyskowego (aktualnie zwanego somatomammotro-
piną kosmówkową – przyp. red.). Laktogen, występujący
obficie u matki, a nie u płodu, poprzez blokowanie
wychwytu i obwodowego zużytkowania glukozy przy-
czynia się do powstania oporności matki na insulinę.

418



Przeciwciała, będące produktem chorób autoim- stancji niezbędnych dla płodu, takich jak glukoza czy
munologicznych matki (takich jak nadczynność tar- mleczany. Nie pociąga ono za sobą zużycia energii [9].
czycy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, miastenia,
toczeń rumieniowaty układowy), także mogą atakować Transport aktywny
tkanki płodu [9]. W tym wypadku transport odbywa się wbrew
gradientowi stężeń. Aktywnie przemieszczane są
Wymiana łożyskowa takie substancje jak aminokwasy, wapń, żelazo oraz
Pod względem czynnościowym łożysko stanowi witaminy A i C [9].
skomplikowany narząd wzajemnej wymiany. Pod tym
względem podobne jest ono do bariery krew–mózg. Pinocytoza i endocytoza
Barierę tę nieustannie przekraczają różnorodne skład- Niektóre wielkie cząsteczki zostają otoczone błoną
niki odżywcze, produkty rozpadu i toksyny. Większość komórkową, przeniesione i uwolnione do płodowego
tych substancji przenika poprzez zwykłą dyfuzję. Inne, nurtu krwi. W ten sposób przedostaje się immunoglo-
takie jak substancje polarne rozpuszczalne w wodzie, bina G (IgG). W trofoblaście znajdują się specyficzne
potrzebują pomocy, aby móc przejść przez lipidowe dla niej receptory.
błony łożyska. Do takich substancji należą m.in. Niewielkie wakuole owijają tę globulinę, przenoszą
pozostałości metaboliczne, składniki odżywcze oraz ją, a następnie uwalniają.
niektóre leki.
Wśród bardziej skomplikowanych procesów Filtracja i przepływ wymuszony
przechodzenia przez barierę wymienić można dyfu- Przejście wody z jednego układu do drugiego
zję ułatwioną, transport aktywny, endocytozę oraz dokonuje się za sprawą sił hydrostatycznych i osmo-
przepływ wymuszony. W odróżnieniu od dyfuzji tycznych; wraz z wodą mogą przedostawać się małe
prostej i ułatwionej wymienione procesy wymagają cząsteczki. Zjawisko to nie ma znaczenia w przypadku
dostarczenia energii [2,5]. łożyska ludzkiego.

Dyfuzja prosta Wymiana oddechowa
Większość leków i gazów oddechowych przenika Gazy oddechowe przechodzą poprzez prostą
przez łożysko poprzez zwykłą dyfuzję i nie wymaga dyfuzję. Na poziomie tkanek wzajemna wymiana
dostarczenia energii. Ilość substancji, która przechodzi oddechowa zależy również od interakcji tlenu i CO2
od matki do płodu, zależy jedynie od różnicy stężeń z hemoglobiną, a także od charakteru przepływu krwi
substancji u płodu i w organizmie matki [2-5,9]. i tlenu w naczyniach macicznych oraz pępowinowych.
Równanie Ficka opisuje czynniki wpływające na
przebieg procesu: Na proces utleniania płodu wpływają liczne czynniki
Hemoglobina płodowa wiąże się bardzo silnie
(Cm – Cf )
Q/T = k × A z tlenem, sprzyjając pobieraniu tlenu z krwi matczynej.
X
Wysokie stężenie hemoglobiny płodowej oraz większy
gdzie: rzut serca na jednostkę masy ciała niż u dorosłych
Q/T – ilość substancji przenikającej w jednostce czasu tworzą skuteczny system poboru i dystrybucji tlenu
k – stała dyfuzji w obrębie organizmu płodu [2,9].
A – powierzchnia dyfuzji Przekazany tlen przenika łożysko proporcjonalnie
Cm – stężenie w organizmie matki do przepływu krwi i nie zależy to od powierzchni ani
Cf – stężenie u płodu grubości łożyska. Przepływ gazu jest zdeterminowany
X – grubość błony przez gradient między parcjalnymi ciśnieniami tlenu
u matki i u płodu. Do przechodzenia tlenu do płodu
Dyfuzja ułatwiona przyczynia się również względna różnica w powi-
Podobnie jak w wypadku dyfuzji prostej sub- nowactwie do tlenu między hemoglobiną matczyną
stancje przemieszczają się w zależności od gradientu i płodową.
stężeń. Prędkość przenikania jest jednak większa niż Krzywa dysocjacji hemoglobiny płodowej jest
wynikałoby to z prawa Ficka; zjawisko to dotyczy sub- przesunięta w lewo względem krzywej właściwej dla

419



dorosłych. W efekcie ta sama objętość krwi płodo- Podanie matce leków może wywierać wpływ na
wej o określonym pO2 zawiera więcej tlenu niż krew płód w dwojaki sposób:
osoby dorosłej, a tlen krwi płodu jest silniej związany 1. Poprzez bezpośrednie oddziaływanie na płód.
z hemoglobiną. 2. Pośrednio, wpływając na krążenie maciczno-łoży-
skowe.
Dwutlenek węgla
CO2 szybko przenika przez łożysko. Niewielka róż- Zmiany, które wywołuje ciąża w fizjologii
nica pomiędzy stężeniami pCO2 we krwi płodu i matki matki
może wynikać z przecieków lub nierównomiernego
rozdziału przepływu krwi matki i płodu w obrębie Zaburzenia hematologiczne
unaczynienia łożyska. • Zwiększenie objętości osocza (od 40% do 50%)
Na CO2 wywiera wpływ metabolizm łożyska. • Zwiększenie objętości krwi
Hemoglobina płodowa ma mniejsze powinowactwo • Niedokrwistość spowodowana przewodnieniem
do CO2 niż hemoglobina matki. (hematokryt 35%)
Hiperwentylacja matki prowadzi do zmniejszenia
pCO2. Oba te czynniki sprzyjają przechodzeniu CO2 Zmiany sercowo-naczyniowe
od płodu do matki. • Zwiększenie rzutu serca
Ponadto tlen i dwutlenek węgla oddziałują na siebie • Zespół żyły głównej dolnej (niedociśnienie w leże-
wzajemnie w zależności od stopnia połączenia każdego niu na plecach)
z nich z hemoglobiną.
Przechodzenie łożyskowe jednego z gazów zwięk- Zmiany oddechowe
sza wymianę drugiego z nich. • Zwiększenie wentylacji pęcherzykowej (o 70%)
• Zmniejszenie czynnościowej pojemności rezydu-
Utlenienie płodu alnej
Dla płodu jedynym źródłem krwi utlenowanej jest • Obrzęk dróg oddechowych
jego matka. Żyła pępkowa przenosi krew utlenowaną • Zmniejszenie PaCO2 (o 30%)
do płodu, gdzie łączy się z układem żyły wrotnej. Stąd
większość krwi przepływa przewodem żylnym (ductus Zmiany żołądkowo-jelitowe
venosus) do żyły głównej dolnej, omijając wątrobę. • Wydłużenie czasu opróżniania żołądka
Reszta krwi przechodzi poprzez wątrobę za pośred- • Zmniejszenie napięcia zwieracza przełykowego
nictwem żyły wrotnej i żył wątrobowych. (refluks)
Bogata w tlen krew wypływająca z wątroby osiąga • Zmodyfikowana odpowiedź na leki
prawy przedsionek i przepływa przez otwór owalny • Zmniejszenie minimalnego stężenia pęcherzyko-
(foramen ovale) do lewego przedsionka. Tutaj miesza wego (MAC) środków wziewnych
się ona z krwią z żyły płucnej i poprzez lewą komorę • Zmniejszenie zapotrzebowania na miejscowe
dociera do aorty płodu. środki przeciwbólowe
System ten zapewnia dopływ dobrze utlenowanej
krwi do krążenia wieńcowego i mózgowego. Krew Czy związane z ciążą zmiany
powracająca z głowy, mózgu i górnej połowy ciała fizjologiczne mogą zaburzać
dopływa do prawego przedsionka poprzez żyłę główną farmakokinetykę leków?
górną. W ten sposób łączy się ona z krwią, którą niesie
żyła główna dolna z dolnej połowy ciała, przechodząc Jedną z najwcześniej pojawiających się zmian
przez prawą komorę i tętnicę płucną [1,2,9]. w fizjologii matki stanowi wzrost aktywności hormo-
Większość krwi z tętnicy płucnej unika przejścia nalnej. W okresie początkowym kosmówkowa gonado-
przez płuco za pośrednictwem obejścia przez przewód tropina łożyskowa zapobiega zanikowi endometrium,
tętniczy (przewód Botalla), dochodząc bezpośrednio do podtrzymując ciałko żółte – źródło progesteronu
aorty zstępującej. Tętnice pępowinowe odchodzące od i estrogenów, które zapewnia rozwój endometrium
tętnic biodrowych wewnętrznych transportują krew [2,5,6,9]. Poczynając od 12 tc. łożysko stanowi pod-
odtlenowaną od płodu do łożyska [9]. stawowe źródło progesteronu i estrogenów (estriolu).

420



Co bardzo ważne, wzrost produkcji progesteronu porodu; opóźnienie to było większe, kiedy jako anal-
utrzymuje się aż do trzeciego trymestru, w którym getyki stosowano w trakcie okresu rozwarcia opiaty.
jego stężenie w osoczu ponad 20-krotnie przewyższa Zmniejszenie perystaltyki żołądkowo-jelitowej w tych
wartości właściwe dla kobiety nieciężarnej. przypadkach może zaburzyć wchłanianie leków poda-
Pochodne steroidów wykazują działanie przeciw- wanych doustnie.
bólowe; w 1955 roku Laubach wprowadził hydroksy- W okresie ciąży objętość osocza zwiększa się
dion do stosowania w indukcji. o około 50%, a całkowita objętość płynu w organizmie
Z podobnym skutkiem użyto w przeszłości połą- o ponad 8 l.
czenia alfadolonu z alfaksolonem (Althesin, Alfatone; Zwiększenie objętości także może powodować
w Europie ten sposób leczenia, stosowany w latach 60. przyspieszenie usuwania leków z osocza. Maksymalne
i 70. ubiegłego wieku, zarzucono – przyp. red.). i minimalne osoczowe stężenia leku podanego w tej
Najsilniejszym działaniem przeciwbólowym samej dawce będą istotnie wyższe u pacjentki niecię-
z grupy „naturalnych” steroidów wyróżnia się pregna- żarnej niż u kobiety pomiędzy 10 tc. a 40 tc.
lonon, metabolit progesteronu. Badanie porównujące Objętość krwi i rzut serca także wzrastają; zna-
Althesin z pregnanolonem wykazało, że pregna- cząco zwiększa się również krążenie macica–łożysko;
nolon osiągał 50% mocy anestetyku syntetycznego przy końcu ciąży przepływ macica–łożysko wynosi
(Althesinu). od 500 ml/min do 700 ml/min, z czego 80% przenika
Eksper y ment y na szczurach w ykazał y, że do przestrzeni międzykosmkowej, to zaś stanowi od
pochodne progesteronu łączą się z receptorami GABA 10% do 20% rzutu serca. Modyfikacja tego przepływu
hipokampa i rdzenia, przez co potęgują działania wywiera wyraźny wpływ na przenikanie łożyskowe
blokujące GABA, zmieniając przewodnictwo chloru. leków.
Poza działaniem na receptory GABA anestetyki ste- W trakcie akcji porodowej skurcz macicy zmniej-
roidowe mogą wywierać wpływ na dwuwarstwową sza krążenie łożyskowe. Z tego powodu, jeśli w tym
błonę lipidową komórek nerwowych. Potwierdza to momencie dokonuje się iniekcji leku matce, uzyskuje
istniejąca korelacja między siłą znieczulenia steroidów się jego minimalny przepływ do łożyska, zaś wymiana
a stabilizacją błony erytrocytów. leku między krwią krążącą a tkankami powoduje
Podobne efekty wykazano dla progesteronu spadek jego stężenia osoczowego, zanim powtórnie
(zwiększenie jego stężenia może stanowić zasadniczą ulegnie stabilizacji krążenie łożyskowe [2,5,9].
przyczynę poprawy działania licznych czynników Zawartość białek osoczowych ulega zmniejszeniu,
znieczulających, wytwarzanych w ciąży) [9]. dotyczy to w szczególności albuminy. Wolne kwasy
W czasie ciąży zmieniają się również: absorbcja, tłuszczowe i leki kwaśne (np. salicylany, leki prze-
dystrybucja, łączenie z białkami (wskutek działania ciwdrgawkowe, benzodwuazepiny) współzawodniczą
estrogenów) oraz eliminacja podawanych matce leków. w uzyskaniu dostępu do miejsc możliwych połączeń,
Parametry oddechowe zaczynają się zmieniać skoro ich liczba uległa zmniejszeniu. Leki, których
począwszy od 4 tc.: objętość oddechowa zwiększa dotyczy to zjawisko, z powodu zmniejszonej możliwo-
się o 40%, wzrost częstości oddechowej zawiera się ści połączenia z białkami krążą w osoczu w większej
w przedziale od 10% do 15%, notuje się niewątpliwe ilości w postaci wolnej, co może nasilać ich działanie.
zmniejszenie czynnościowej pojemności rezydualnej, Leki zasadowe, do których należą: propranolol,
objętości rezerwy oddechowej i objętości rezydualnej. anestetyki miejscowe i opiaty, łączą się głównie z kwa-
Hiperwentylacja matki (wzrost liczby oddechów śną alfa-1-glikoproteiną, której stężenie w osoczu
na minutę sięgający 50%) oraz zmniejszenie rezydual- zasadniczo nie ulega zmianie w ciąży niepowikłanej;
nej pojemności czynnościowej uwydatniają wychwyt może ono jednak wzrosnąć w przypadku procesów
wdychanych anestetyków w trakcie ciąży. Te zmiany – infekcyjnych, zapalnych, nowotworowych i urazo-
w połączeniu ze zwiększonym rzutem serca – powodują, wych [9].
że czas indukcji przy stosowaniu wziewnego czynnika Ponieważ u płodu notuje się niższe stężenie alfa-1-
znieczulającego może być u kobiet ciężarnych krótszy. glikoproteiny niż w osoczu matki, może to sprawić, że
Badanie, w którym podawano doustnie parace- większa ilość wolnego (niezwiązanego) leku (na przy-
tamol, mierząc czas opróżniania żołądka, nie wyka- kład propranololu lub lidokainy) będzie występować
zało większego opóźnienia aż do ostatniego etapu w osoczu płodu niż w osoczu matki.

421



Liczba płytek krwi, zawartość czynników I, VII–X Metabolizm matki i eliminacja leku
i XII oraz stężenie fibrynogenu także zwiększają się
w trakcie ciąży za sprawą mechanizmu przeciwdziała- Estry i ich pochodne, takie jak trimetafan, pro-
jącego krwawieniom, którymi zwykle kończą się ciąże. kaina i suksametonium, są rozkładane przez choli-
Metabolizm wątrobowy niektórych leków może nesterazę i przez to cechują się krótszym półokresem
nasilić się w trakcie ciąży z powodu indukcji enzyma- trwania, zatem docierają do płodu w ilości zbyt małej,
tycznej, związanej z działaniem progesteronu, i dodat- żeby wywołać dostrzegalne działanie.
kowo może wzrosnąć prędkość eliminacji tych leków.
Estrogeny mogą działać w odwrotnym kierunku, Ciężar cząsteczkowy
wywołując zmniejszenie aktywności enzymatycznej
wątroby. Przepływ osoczowy nerkowy i filtracja kłę- Substancje o ciężarze cząsteczkowym mniejszym
buszkowa w czasie ciąży wzrastają [9]. Klirens kreaty- niż 600 Da szybko przenikają przez łożysko. Jest ono
niny także wzrasta o prawie 50%. Ponieważ reabsorbcja względnie nieprzepuszczalne dla cząsteczek o ciężarze
cewkowa nie zmienia się, należy oczekiwać szybszej przekraczającym 1000 Da, a ponieważ większość leków
eliminacji przez nerki takich leków jak pankuronium. podawanych ciężarnej w okresie przedporodowym
i w trakcie porodu ma ciężar cząsteczkowy zawierający
Kiedy lek podawany ciężarnej przechodzi się w przedziale od 250 Da do 450 Da, łatwo przekra-
do łożyska? czają one łożysko. Wyjątek stanowią insulina i hepa-
Jakie czynniki wpływają na jego ryna, które ze względu na duży ciężar cząsteczkowy
stężenie? nie mogą przekroczyć tej bariery.

Większość leków przenika przez łożysko w mecha- Rozpuszczalność w tłuszczach
nizmie prostej dyfuzji.
Łatwość przejścia zależy od rozpuszczalności Związki cechujące się bardzo dobrą rozpuszczal-
w tłuszczach. Leki szybko przechodzące przez barierę nością w tłuszczach przenikają do łożyska łatwiej niż
krew–mózg identycznie zachowują się w odniesieniu związki rozpuszczalne w wodzie [27]. Na przykład, ze
do łożyska. względu na swoją doskonałą rozpuszczalność w tłusz-
Stężenie leków po matczynej stronie łożyska okre- czach, barierę szybko przekracza tiopental sodu.
śla stopień ekspozycji na nie płodu [1-4,9].
Po przekroczeniu przez lek bariery łożyskowej Stopień jonizacji
jego stężenie w osoczu zależy od: stopnia połączenia
z białkami płodowymi, rzutu serca, wychwytu przez Aby przekroczyć barierę, cząsteczka musi utrzy-
tkanki, metabolizmu i wydalania. mywać się w całości (nie może być zdysocjonowana
ani zjonizowana) – to jeden z warunków koniecznych.
Czynniki, które mają znaczenie przy Słaba zasada w roztworze kwaśnym będzie w znacz-
przechodzeniu przez łożysko nym stopniu zjonizowana ze względu na różnice pH;
to samo stanie się ze słabymi kwasami w roztworze
1. Metabolizm matki i eliminacja leku zasadowym [9].
2. Ciężar cząsteczkowy (mniejszy niż 600) Jeżeli umieści się pewną substancję w dwóch
3. Rozpuszczalność w tłuszczach przedzielonych błoną roztworach o tym samym pH,
4. Stopień jonizacji stężenia form zjonizowanych i niezjonizowanych po
5. Połączenie z białkami osocza obu stronach błony po osiągnięciu równowagi okażą
6. Podana dawka, szybkość podania się takie same. Jednakże, jeśli wartości pH po obu
7. Łożyskowa biotransformacja leku stronach membrany będą się różniły, słabe zasady
8. Powierzchnia przechodzenia i droga dyfuzji zgromadzą się po stronie kwaśnej, a słabe kwasy po
9. Wiek łożyska stronie zasadowej.
10. Dołączenie adrenaliny Kiedy wartość pKa jakiegoś leku przybliża się
11. Interakcje farmakologiczne do poziomu pH środowiska, które go otacza, lek ten
w większości przyjmuje formę niezjonizowaną, z czego

422



wynika, że będzie mógł on łatwiej przenikać przez czony z białkami osocza) przechodzi przez łożysko
błony takie jak łożysko [9,22]. i działa na płód.
Opierając się na znajomości powyższych zjawisk Powyższe różnice w połączeniach leku z białkami
i wiedząc, że wartość pH żylnej krwi pępowinowej osocza we krwi płodu i krwi matki determinują wystą-
jest niższa od pH krwi matki o wartość zawierającą pienie różnych stężeń wolnej (aktywnej) postaci leku
się w przedziale od 0,10 do 0,15 jednostek, można po obu stronach błony łożyska. Może to powodować
przeprowadzić następujące rozumowanie: zwiększenie siły działania leku oraz pojawienie się
Leki o odczynie zasadowym są bardziej zjonizo- objawów ubocznych [22].
wane we krwi płodu aniżeli leki o odczynie kwaśnym
we krwi matki. Biotransformacja leków w łożysku
Pozwala to wysunąć wniosek, że związki zasadowe
niezjonizowane znajdują się w większym stężeniu Wiele leków może podlegać metabolizacji w łoży-
we krwi matki, a zatem ma miejsce niezaburzone sku ludzkim przy udziale enzymów mikrosomalnych,
przechodzenie leków zasadowych od matki do płodu. podobnych do istniejących w wątrobie; mają tu miejsce
Ponadto w trakcie akcji porodowej i narodzin następuje reakcje utleniania, redukcji, hydrolizy oraz koniugacji.
wzrost kwasowości płodu, co pociąga za sobą zjawisko Obecność takich enzymów jak monoaminook-
gromadzenia się podanych w tym okresie anestetyków sydaza i cholinesteraza stanowi zabezpieczenie przed
miejscowych po stronie płodu, ponieważ są one związ- związkami, których płód nie potrafi metabolizować.
kami zasadowymi. Oznacza to, że lek zjonizowany lub Przykładem jest prednizolon, metabolizowany przez
zdysocjonowany zostanie schwytany po stronie płodu, łożysko ludzkie, zatem nieprzechodzący przez nie.
nie mogąc już przekroczyć łożyska (zadziała pułapka
jonowa) [9]. Powierzchnia przechodzenia i droga
dyfuzji
Wiązanie z białkami osocza
Barierę macica–łożysko przenika od 180 do 320
Zawartość białek osoczowych ulega zmniejszeniu, tętniczek spiralnych i zmniejszenie przepływu krwi
dotyczy to w szczególności albuminy. Wolne kwasy przez nie ogranicza przechodzenie przez łożysko
tłuszczowe i leki kwaśne (np. salicylany, leki przeciwdr- związków w jednym i drugim kierunku.
gawkowe, benzodwuazepiny) współzawodniczą w uzy- Oznacza to, że prędkość przechodzenia środka
skaniu dostępu do miejsc możliwych połączeń, skoro leczniczego będzie zależała od powierzchni przecho-
ich liczba uległa zmniejszeniu. Leki, których dotyczy dzenia.
to zjawisko, z powodu zmniejszonej możliwości połą- Droga dyfuzji może się wydłużyć w przypadkach
czenia z białkami krążą w osoczu w większej ilości anomalii łożyska, pojawiających się w takich schorze-
w postaci wolnej, co może nasilać ich działanie [2,9]. niach, jak stan przedrzucawkowy [9].
Leki zasadowe, do których należą: proprano-
lol, anestetyki miejscowe i opiaty, łączą się głównie Dołączenie adrenaliny
z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, której stężenie może Dołączenie adrenaliny do roztworu anestetyków
wzrosnąć w odpowiedzi na procesy infekcyjne, zapalne, miejscowych powoduje spadek ich stężenia w żylnej
nowotworowe i urazowe. Należy zdawać sobie sprawę, krwi matki (działanie naczynioskurczowe zmniejsza
że stężenie kwaśnej alfa-1-glikoproteiny jest niskie – absorbcję), w żyle pępowinowej i w krążeniu płodowym
zarówno u matki, jak i u płodu oraz noworodka. – w ciągu pierwszych 4 godz. po narodzeniu. Ponadto
Ponieważ u płodu notuje się niższe stężenie alfa-1- może ono wpływać pośrednio na przejście przez łoży-
glikoproteiny niż w osoczu matki, może to sprawić, że sko, modyfikując przepływ macica–łożysko [9,22].
większa ilość wolnego (niezwiązanego) leku (na przy-
kład propranololu lub lidokainy) będzie występować Interakcje farmakologiczne
w osoczu płodu niż w osoczu matki; dotyczy to takich Podanie ciężarnej kilku leków może zmodyfikować
leków, jak propranolol, lidokaina i fenobarbital [2,4,9]. ich przechodzenie przez łożysko, co powodowałoby
Lek podany ciężarnej wiąże się częściowo z biał- zmianę stężenia tych leków u płodu. Na przykład
kami osocza; jedynie lek w postaci wolnej (niepołą- podanie diazepamu po zastosowaniu anestetyku miej-

423



scowego może zwiększyć wolną frakcję tego ostatniego (0,1 jednostki pH). Barierę lipidową łożyska przekracza
– ze względu na rywalizację o wiązania z białkami. jedynie niezjonizowana część leku. W przypadku leków
Na podstawie przedstawionych informacji można kwaśnych (takich jak salicylany, leki przeciwdrgawkowe,
przyjąć, że: barbiturany) przechodzenie leków ogranicza gradient
A) Leki o wysokim współczynniku rozpuszczal- pH (niższą wartość pH notuje się po stronie płodu).
ności w tłuszczach, niskim stopniu jonizacji, znikomej Odwrotne zjawisko zachodzi w przypadku leków
skłonności do wiązania z białkami osocza i niskim zasadowych (anestetyków miejscowych, opiatów);
ciężarze cząsteczkowym z łatwością przechodzą przez niższe pH u płodu sprzyja przechodzeniu leków na
łożysko. jego stronę.
B) Leki nierozpuszczalne w tłuszczach – pomimo Przy spadku wartości pH (z powodu niedotle-
niskiego stopnia jonizacji – słabo i z dużymi trudno- nienia, dolegliwości) może wytworzyć się po stronie
ściami przenikają przez łożysko. płodowej tzw. „pułapka jonowa”; substancje zasadowe
C) Większość związków stosowanych w anestezji po przekroczeniu łożyska zostają w dużej części zjo-
szybko przenika przez łożysko, możliwe jest więc nizowane pod wpływem zbyt niskiego pH. Ta zjoni-
osiągnięcie równowagi pomiędzy krwią matki a płodu. zowana część nie może przedostać się z powrotem do
Zależy to od dawki i stężenia leku podanego ciężarnej. krążenia matki pomimo korzystnej różnicy stężeń.
W wyniku tego procesu w organizmie płodu mogą
Fizjologia płodu i farmakokinetyka zostać uwięzione leki takie jak anestetyki miejscowe
Różne elementy wychwytu, dystrybucji i eliminacji i meperydyna.
leków u płodu i noworodka przedstawiają się odmien- Pamiętać należy, że płód kwaśny to płód nękany
nie niż u osoby dorosłej. Wychwyt leków przez płód przez niedotlenienie, a uwięzienie leku może sytuację
polega na przejściu leku od żyły pępowinowej poprzez dodatkowo pogorszyć.
łożysko do układu krwionośnego płodu. Już w krążeniu Płód i noworodek cechują się większą niż osoba
płodu dokonuje się, zależna od różnych czynników, dorosła dostępnością do całych zasobów płynu orga-
dystrybucja leku [9,27]. Może ją zaburzać znaczący nizmu oraz lepszym stosunkiem objętości płynów
metabolizm w wątrobie, lek może też ominąć wątrobę wewnątrzkomórkowych do zewnątrzkomórkowych
przez przewód żylny (ductus venosus), przechodząc [9,27].
bezpośrednio do tętniczego krążenia płodu. W stosunku do ciężaru ciała płód posiada mniejszą
Pierwszy metabolizm w wątrobie zmniejsza masę mięśniową, natomiast większą wątrobę i mózg.
znacznie dostępność leku, który dociera do narządów W mózgu stwierdza się mniejszą ilość mieliny przy
doskonale ukrwionych: serca lub mózgu. Dystrybucję dużym przepływie krwi. Cechy te wspólnie wpływają
płodową leków zaburza także obecność w krążeniu na zwiększenie możliwości oddziaływania podanych
płodu przecieków takich jak otwór owalny (foramen leków na ośrodkowy układ nerwowy.
ovale) czy przewód tętniczy (ductus arteriosus). Eliminacja leków z krążenia płodowego dokonuje
Stężenie leku we krwi płodu zależy od dawki zaapli- się za sprawą metabolizmu wątroby, wydalania przez
kowanej matce oraz od sposobu jego przenikania przez układ moczowy oraz dyfuzji za pośrednictwem matki.
łożysko. Stopień przechodzenia przez łożysko zależy Już w bardzo wczesnym okresie życia wątroba
przede wszystkim od stopnia połączenia leku z białkami płodu jest w stanie metabolizować niektóre leki.
płodu i matki oraz od jego stanu kwasowości bądź zasa- Od trzeciego miesiąca ciąży występuje w wątrobie
dowości. Połączenie z białkami matki ogranicza dostęp- cytochrom P-450. Wykazano, że może on utleniać
ność leku wolnego (niezwiązanego z białkami), który pewne leki, a także dokonywać reakcji sprzęgania. Bez
jest w stanie przeniknąć przez łożysko. Ten mechanizm wątpienia glukuronizacja przebiega w ograniczonym
zmniejsza istotnie ekspozycję płodu na leki, które silnie zakresie zarówno w wątrobie, jak i w nerkach. U pło-
łączą się z białkami, np. bupiwakainę [9,26]. dów ludzkich notuje się krańcowo niską aktywność
Na stopień przechodzenia przez barierę substancji transferazy glukuronylowej, a wysiłki w celu pobudze-
o nieznacznej kwasowości bądź zasadowości może nia jej za pomocą steroidów czy fenobarbitalu okazują
również wpływać gradient pH pomiędzy krwią płodu się skuteczne dopiero w końcowym okresie ciąży [27].
a krwią matki. W warunkach fizjologicznych pomiędzy Przy samym końcu ciąży obecna jest już większość
krwią matki a krwią płodu istnieje niewielki gradient enzymatycznych systemów mikrosomalnych wątroby.

424



Bez wątpienia enzymy te często okazują się mniej sku- Kategoria C
teczne niż u osoby dorosłej, zarówno w fazie I (hydrok- 1. Badania przeprowadzone na zwierzętach ujawniły
sylacji oraz dealkilacji), jak i w fazie II (sprzęgania). działania szkodliwe na płód; ale nie przeprowa-
Dziecko przedwcześnie urodzone posiada jeszcze dzono odpowiednich potwierdzających badań
mniejsze możliwości w tym zakresie od dziecka uro- kontrolnych u kobiet.
dzonego w terminie – jest ono bardziej narażone na 2. Nie doprowadzono do końca badań u zwierząt ani
działanie leków. W efekcie może wykazywać ograni- badań u kobiet.
czoną zdolność do metabolizowania pewnych leków,
bywa też, że niektóre leki z powodu zbyt długiego Kategoria D
przebywania w organizmie przejawiają toksyczność. Eksperymenty na ludziach wykazały związek
Za przykład służyć może chloramfenikol i bilirubina. między użyciem leku a uszkodzeniami przy urodzeniu,
Chloramfenikol przed wydaleniem powinien być jednakże ze względu na korzyści związane z podaniem
poddany procesowi sprzęgnięcia poprzez glukuroniza- tego leku można go dopuścić pomimo znanego ryzyka,
cję; jeśli wątroba nie jest w stanie tego przeprowadzić, związanego z jego stosowaniem.
a nerki nie zapewniają wydalenia, może dojść do śmierci Lek z kategorii D może być stosowany jedynie
płodu (określa się to jako zespół szarego niemowlęcia). w sytuacji zagrożenia życia matki lub w chorobie,
W momencie narodzin zmniejsza się przesącza- przy której nie istnieje inna możliwość leczenia; np.
nie kłębuszkowe, wydalanie i wchłanianie cewkowe, jod radioaktywny.
a zatem zdarza się, że leki korzystające z tej drogi
eliminacji przebywają ją z opóźnieniem [9]. Kategoria X
Leki wydalane z moczem płodu przechodzą przez Po podaniu leku odnotowano patologie płodowe
płyn owodniowy i wraz z nim mogą być wciągane do u zwierząt i ludzi, a potencjalne ryzyko wyraźnie
płodu. Połykane leki mogą powtórnie wnikać do płodu, przewyższa możliwe korzyści. Lek definitywnie prze-
tym razem drogą pokarmową. ciwwskazany w ciąży.

Leki w ciąży: ryzyko Leki anestetyczne

Jakie kategorie ryzyka towarzyszącego płodowi Leki stosowane w indukcji znieczulenia
wiążą się z podawaniem ciężarnej leków? Wszystkie podawane dożylnie leki indukujące
Pod względem poziomu ryzyka, jakie określony znieczulenie przekraczają barierę łożyskową, osiągając
lek może sprowadzać na płód, podzielono leki na 5 stężenia w obrębie organizmu płodu wystarczające do
grup – na podstawie kryteriów ustalonych przez Food wywołania depresji [9].
and Drug Administration (FDA). Tiopental sodu (kategoria D wg FDA). Po poda-
niu matce przekracza szybko barierą łożyskową,
Kategoria A a dzięki swojej wysokiej rozpuszczalności w tłusz-
Badania kontrolowane u kobiet nie wykazały czach prawie natychmiast osiąga stan równowagi
zagrożenia płodu w trakcie pierwszego trymestru; pomiędzy krwią matki a krwią płodu. Może być
nie ma również dowodów ryzyka w kolejnych tryme- wykryty w krwi pępowinowej w 30 s od iniekcji; stę-
strach. Możliwość uszkodzenia płodu jest znikoma; żenie maksymalne osiąga w czasie od 2 min do 3 min
np. multiwitaminy. od chwili podania matce.
Niewątpliwie przechodzenie leku przez łożysko
Kategoria B jest ograniczone przez spadek stężenia we krwi matki,
1. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wywołany dystrybucją leku [27]. Ze względu na to,
wykazały ryzyka towarzyszącego płodowi; nie im dłuższy czas dzieli podanie tiopentalu od wyda-
przeprowadzono jednak tych badań na ludziach. nia dziecka na świat (czas indukcja–urodzenie), tym
2. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykryły mniejsze jest prawdopodobieństwo pojawienia się
pewne ryzyko, nie zostało to jednak potwierdzone u noworodka efektów szkodliwych, a w szczególności
w badaniach na grupie kontrolnej obejmującej depresji oddechowej.
ludzi. W przypadku tego środka uznaje się za właściwe

425



przyjęcie czasu indukcja–urodzenie równego około pofol podany dożylnie w dawce 2 mg/kg w indukcji
2 min. znieczulenia przed cięciem cesarskim niezależnie od
Podanie tiopentalu sodu w celu indukowania znie- czasu indukcja–urodzenie pozwala osiągnąć zadowa-
czulenia ogólnego może spowodować spadek ciśnienia lające wyniki w testach oceny noworodka [9].
tętniczego u matki. Wypada podkreślić, że średni czas Etomidat (kategoria C według FDA). Podany
półtrwania tego leku u kobiety ciężarnej wynosi od kobietom przed planowanym cięciem cesarskim
5 godz. do 26 godz., a u kobiety niebędącej w ciąży od w pojedynczej dawce równej od 0,2 mg/kg do
7 godz. do 11,5 godz. [9,27]. 0,3 mg/kg, osiąga proporcję stężeń u płodu i u matki
Propofol (kategoria B według FDA). Jest to lek wynoszącą około 0,5. Brak doniesień, które wiązałyby
o niskim ciężarze cząsteczkowym, dobrze rozpusz- stosowanie tego induktora z wadami rozwojowymi
czalny w tłuszczach, zdecydowanie niepoddający się płodów ludzkich, pomimo że lek ten, w większych
jonizacji i w związku z tym szybko dyfundujący przez dawkach, powodował śmierć embrionów płodów
łożysko. Różne badania dotyczące przejścia propofolu szczurzych [24,27].
przez łożysko i działania na noworodka przyniosły Ketamina (kategoria C według FDA). Jest lekiem
podobne wyniki. bardzo dobrze rozpuszczalnym w tłuszczach, łatwo
W czasie od 5 min do 45 min po podaniu dawki przenikającym przez łożysko; może wytwarzać
(bolusa) równej od 2 mg/kg do 2,5 mg/kg kobietom u noworodka hipertonię mięśniową i depresję odde-
ciężarnym poddanym cięciu cesarskiemu identyfiko- chową [9]. Mimo że słabiej rozpuszcza się w tłuszczach
wano ten lek w żylnej krwi pępowinowej; bez wątpienia niż tiopental, już kilka minut po podaniu matce
stężenie we krwi matczynej jest wyższe niż w sznurze w dawce 2 mg/kg może osiągnąć stosunek stężenia
pępowiny. u płodu do stężenia u matki równy 1,26.
Ocena noworodków w skali Apgar i według Ketamina, podawana w pierwszych etapach roz-
Zdolności do Adaptacji wypadła zadowalająco. woju embrionalnego, jest w stanie powodować wytwo-
Pomimo to istnieją dane wskazujące, że nowo- rzenie wad wrodzonych – przynajmniej u zwierząt
rodki, których matki w indukcji znieczulenia otrzy- eksperymentalnych.
mywały propofol, uzyskały niższe oceny w skali Apgar
od grupy noworodków, u których matek w indukcji Benzodwuazepiny
stosowano tiopental sodu. Diazepam. To lek rozpuszczalny w tłuszczach,
Po podaniu propofolu w ciągłym wlewie dożyl- szybko przechodzący przez barierę łożyskową; po
nym, w dawce 6 mg/kg, łącznie z 50% tlenkiem azotu dożylnej aplikacji w dawce równej od 5 mg do 10 mg
w indukcji i podtrzymaniu anestezji, obserwowano może powodować u noworodka depresję oddechową,
dobry stan matki po znieczuleniu i zadowalającą ocenę hipotermię i hipotonię mięśniową; można spodziewać
noworodków w skali Apgar [9]. się po 5 min równych stężeń leku u matki i u płodu [9,27].
Z drugiej strony po zastosowaniu tego leku we W przypadku diazepamu proporcja stężeń u płodu
wlewie w dawce 9 mg/kg/godz. obserwowano spadki i u matki osiąga już kilka minut po podaniu leku matce
punktacji Apgar i Zdolności Adaptacji noworodka, co wartość 1/1; po godzinie stosunek ten dochodzi do 2/1,
bezpośrednio korelowało z dawką podanego propofolu. co wskazuje na zdolność leku do kumulowania się.
Z powodu niewielkich możliwości glukuronizacji Różne badania wykazały, że punktacja Apgar po
w łożysku ludzkim metabolizm propofolu tą drogą ma 5 min od przyjścia na świat noworodków, których
prawdopodobnie niewielkie znaczenie. Lek ten łączy matkom podawano dożylnie 5 mg diazepamu w czasie
się w od 97% do 98% przypadków z białkami osocza od 90 min do 180 min przed porodem, wynosiła śred-
matki, jednak brak jest danych dotyczących płodu [27]. nio około 9; w każdym razie nie zaleca się stosowania
Bez wątpienia propofol wiąże się istotnie z elemen- diazepamu u kobiet ciężarnych.
tami krwi, jest metabolizowany w wątrobie; znaczny Niektórzy autorzy informują, że benzoesan sodu,
udział w jego metabolizmie mają również płuca. Brak będący konserwantem diazepamu, współzawodniczy
informacji dotyczących metabolizmu tego leku u nowo- z bilirubiną, zwiększając możliwość pojawienia się
rodka, jednakże wydaje się, że klirens jest większy niż u noworodka żółtaczki. W przypadku diazepamu
u osoby dorosłej. obserwowano także wzrost ryzyka wystąpienia hiper-
Podsumowując, liczne badania wskazują, że pro- bilirubinemii i hipotermii [9].

426



Midazolan. Ze względu na lepszą rozpuszczalność potrzebuje 72 godz., a większość normeperydyny,
w wodzie słabiej przechodzi przez łożysko niż diaze- metabolitu przejawiającego toksyczność dwukrotnie
pam; ma krótszy średni okres półtrwania. Stosunek większą niż w przypadku związku oryginalnego, lecz
stężenia u płodu do stężenia po stronie matki w ciągu wykazującego jedynie połowę jego działania przeciw-
20 min od podania matce leku osiąga wartość 0,76; bólowego, eliminuje przez mocz w trakcie końcowych
następnie maleje szybciej niż w przypadku diazepamu 24 godz. [9,27].
[9,27]. Bardzo duże znaczenie ma czas między podaniem
Lorazepam. Jest w nieco mniejszym stopniu leku a urodzeniem dziecka, wywiera bowiem krytyczny
lipofilny, co przejawia się w tym, że do osiągnięcia wpływ na eliminację leku drogami moczowymi przez
proporcji stężeń u płodu i u matki rzędu 1,0 potrzebuje noworodka, co dokonuje się w ciągu trzech pierwszych
około 3 godz. dni życia pozamacicznego.
Flumazenil. Antagonista benzodwuazepin na Jeśli okres dawka–urodzenie zawiera się w prze-
poziomie receptorów; wiąże się w 50% z białkami dziale od 2 godz. do 3 godz., eliminacja leku jest zna-
osocza, łatwo przekracza barierę łożyskową. cząca; zmniejsza się ona, jeśli czas ten wydłuża się bądź
Opioidy (kategoria C według FDA). Są silnie lipo- skraca (względem założonego czasu optymalnego).
filne, łatwo przekraczają łożysko i mogą wywoływać Średni okres półtrwania beta-meperydyny wynosi
u noworodka depresję oddechową. 3 godz. u kobiety ciężarnej i dochodzi aż do 22 godz.
Meperydyna po podaniu dożylnie w jednorazowej u noworodka. Lek ten wywołuje u nowonarodzonego
dawce wiąże się w 40–60% przypadków z białkami depresję oddechową poprzez hamowanie odpowiedzi
osocza (kwaśną alfa-1-glikoproteiną); pozostała część ośrodka oddechowego na CO2; efekt ten jest jednak
(frakcja niezjonizowana) przekracza błonę łożyskową. słabszy niż w przypadku dawek morfiny o analogicznej
Wynika z tego, że można ją znaleźć w żylnej krwi sile działania. Przechodzenie meperydyny przez łoży-
pępowinowej w czasie od 30 s do 2 min, w stężeniu rów- sko maleje przy podaniu domięśniowym.
nym 70% stężenia leku we krwi matki [9]. W ośrodku Obecnie zmniejszeniu dawek anestetyków miej-
zatrudniającym współautorkę jest najczęściej sto- scowych i opanowaniu bólu pooperacyjnego służy
sowanym w położnictwie opioidem; jak się wydaje, stosowanie preparatów morfinopodobnych – zewną-
wywołuje mniejsze działanie depresyjne na noworodka trzoponowo lub podpajęczynówkowo; stało się ono
niż morfina, w mniejszym stopniu hamując odpowiedź elementem praktyki anestezjologicznej w położnictwie.
oddechową na wzrost zawartości CO2. Chociaż wymagane dawki są mniejsze niż przy
Meperydyna w znikomym stopniu wiąże się z biał- podaniu dożylnym lub domięśniowym, leki te mogą
kami osocza płodu, ze względu na niewielkie ilości przechodzić przez łożysko – w niewielkim jednak
kwaśnej alfa-1-glikoproteiny u płodu i noworodka. stopniu [9].
Dlatego też lek ten może osiągać wyższe stężenia we Przy podaniu większych dawek meperydyny do
krwi płodu niż we krwi matki. przestrzeni zewnątrzoponowej (100 mg) lek może
Metabolizowana jest w ludzkiej wątrobie, u osoby osiągać we krwi matczynej podobne stężenie jak przy
dorosłej, a jej aktywne metabolity przechodzą przez podaniu domięśniowym; prawdopodobnie wynika to
łożysko: ze zwiększenia unaczynienia przestrzeni nadtwardów-
hydroliza kowej u kobiety ciężarnej.
Fentanyl. Lek ten w 69% wiąże się z białkami
MEPERYDYNA KWAS MEPERYDYNOWY osocza matki, co determinuje jego stężenie u płodu
  po 1 min; dawka fentanylu 1 µg/kg podana w czasie 10
n-demetylacja hydroliza min przed porodem prowadzi do ustalenia proporcji
 stężeń w żyle pępowinowej i żyle matki na poziomie
NORMEPERYDYNA 0,31. Nie obserwuje się spadku punktacji Apgar, mody-
fikacji proporcji kwasowość–zasadowość ani Zdolności
Mimo to skuteczność mechanizmu n-demetylacji Neuroadaptacyjnych [29].
u płodu i noworodka jest mniejsza niż u osoby dorosłej. Po podaniu fentanylu zewnątrzoponowo w jedno-
Przejawia się to tym, że noworodek do wyeliminowania razowej dawce od 150 µg do 250 µg odnotowuje się jego
meperydyny, podanej matce w trakcie akcji porodowej, niskie stężenie we krwi żylnej matki po 30 min. Łączy

427



się on w 69% z białkami osocza i wątpliwe jest, żeby nie da się wyczerpująco wytłumaczyć tych powikłań,
ten lek mógł stanowić przyczynę depresji oddechowej można przypisać je miejscowemu anestetycznemu
u noworodka. działaniu sufentanylu. Obecnie podejmuje się wysiłki
Fentanyl niezwiązany z białkami szybko przenika w celu ustalenia najniższej dawki, która mogłaby
przez łożysko. zapewnić analgezję bez efektów ubocznych [9].
Wolna frakcja leku jest wyższa u płodu niż u matki,
ponieważ u płodu notuje się niższe stężenie kwaśnej Remifentanyl
alfa-1-glukoproteiny; z nią zaś przede wszystkim łączą Badanie nad remifentanylem, podawanym dożyl-
się leki zasadowe, takie jak alfentanyl. nie w dawce 0,1 µg/kg/min jako koadiuwant wraz z 2%
Alfentanyl. Cechuje się większym powinowac- lidokainą i epinefryną w anestezji nadtwardówkowej
twem do białek osoczowych (88,7%), co ogranicza jego objęło 19 kobiet ciężarnych przed planowanym cięciem
przechodzenie do płodu; powoduje szybką analgezję cesarskim. Dokonano ilościowej analizy przejścia leku
przy krótkim średnim czasie półtrwania. Te właści- przez łożysko oraz jego działania na płód.
wości wskazują, że powinien on być znakomitym Proporcja stężeń w żyle pępowinowej i w żyle
analgetykiem w akcji porodowej [27]. matczynej w momencie narodzenia dziecka wynosiła
Szybka eliminacja leku powinna zapobiegać 0,88, a proporcja stężeń w tętnicy pępowinowej i tętnicy
możliwości przedłużonego działania na noworodka; matki w tym samym czasie równała się 0,29. Natomiast
badania na zwierzętach i ludziach nie potwierdzają w odniesieniu do kwaśnego metabolitu remifentanylu
jednak tych zalet. uzyskano proporcję stężeń w żyle pępowinowej i żyle
Farmakokinetyka alfentanylu jest podobna matczynej wynoszącą 1,23 i proporcję stężeń w tętnicy
u kobiet ciężarnych i u kobiet niebędących w ciąży. pępowinowej i tętnicy matczynej równą 0,56.
Po podaniu dawki 30 µg/kg proporcja stężeń W 5. min po wstrzymaniu wlewu opioidu, pomimo
alfentanylu w żyle pępowinowej i w żyle matczynej że matki utrzymywały się w stanie sedacji, oceny
osiąga wartość 0,31. w skali Apgar były wyższe od 7.
Sufentanyl. Podanie nadtwardówkowe sufenta- Po godzinie od narodzin zarówno wskaźniki Apgar,
nylu w dawce wysycającej równej 15 µg z kontynuacją jak i wyniki badania Zdolności Neuroadaptacyjnej
w ciągłym wlewie (tą samą drogą) roztworu zawiera- noworodka były prawidłowe.
jącego 1,5 µg/ml sufentanylu z prędkością 10 ml/godz. Powyższe dane świadczą o szybkim przechodzeniu
wykazało, że pomimo lepszego przechodzenia tego przez łożysko tego opiatu [9,33].
leku przez łożysko w porównaniu z fentanylem w żylnej Remifentanyl metabolizowany przez estry osocza
krwi matki występowało niższe stężenia sufentanylu. łatwo przechodzi przez łożysko; płód metabolizuje
Wynika stąd mniejsze narażenie płodu na sufentanyl, lek w 50%.
bez efektów ubocznych dla płodu i noworodka. Proporcja stężeń leku w żyle pępowinowej i w żyle
Ma on większe od fentanylu powinowactwo do matczynej wynosiła 0,88, a proporcja jego stężeń w tęt-
receptorów opioidowych oraz dłuższy czas działania. nicy pępowinowej i w tętnicy matczynej równała się 0,29.
Jest w znacznym stopniu rozpuszczalny w tłusz- Natomiast w odniesieniu do kwaśnego metabolitu remi-
czach, szybko przemieszcza się w obrębie rdzenia fentanylu uzyskano proporcje odpowiednio 0,56 i 1,23.
kręgowego, osiągając bardzo niskie stężenie w PMR. W 5. minucie po wstrzymaniu wlewu opioidu kon-
W efekcie jest mało prawdopodobne, by mógł on tynuowano sedację; szacunkowe oceny w skali Apgar
powodować opóźnioną depresję oddechową. Można były wyższe od 7; w godzinę od narodzin odnotowano
podawać go nadtwardówkowo w dawce 20 µg w połą- wszystkie wartości prawidłowe [9].
czeniu z dawką 0,125 bupiwakainy [27]. Antagoniści opioidów. Zarówno nalbufina (ago-
Stosowano go w analgezji w okresie akcji porodowej nista/antagonista opioidów) w dawce rewersyjnej od
zewnątrzoponowo. Pierwsze prace przeprowadzano 0,02 mg/kg do 0,05 mg/kg, jak i nalokson (antagonista)
przy dawce 20 µg, gdy konieczna była natychmiastowa łatwo przechodzą przez łożysko.
analgezja. Przy tej dawce – poza typowymi objawami Nalokson można więc podawać ciężarnej pozo-
mdłości i wysypki u matki – u 10% ciężarnych obser- stającej pod wpływem środków morfinopodobnych
wowano umiarkowaną hipotensję, przemijającą depre- w celu zmniejszenia depresji oddechowej noworodka
sję oddechową oraz trudności przy połykaniu. Chociaż [33]. Ze względu jednak na swoją charakterystykę far-

428



makokinetyczną (średni okres półtrwania w osoczu Rzeczywiście, dożylne podanie kobiecie ciężarnej
wynosi około 60 min) powinien być on stosowany lidokainy w dawce 2 mg/kg pozwala na stwierdzenie
bezpośrednio przed porodem; należy wziąć pod uwagę, w czasie od 2 min do 3 min niskiego stężenia leku we
jako alternatywę, możliwość podania go przez żyłę krwi żylnej. Maksymalną wartość obserwuje się po 6
pępowinową noworodka. min od podania; po czasie od 30 min do 45 min stężenie
się zmniejsza [9,27].
Anestetyki miejscowe (kategoria B według FDA) Po podaniu tych leków zewnątrzoponowo można
Mimo iż anestezja miejscowa jest korzystna dla stwierdzić ich obecność we krwi matki i płodu w cza-
matki i płodu ze względu na to, że powoduje zmniej- sie od 3 min do 5 min, a wartości maksymalne po
szenie zawartości katecholamin osoczowych, należy 15 min. W każdym razie po podaniu lidokainy bądź
wziąć pod uwagę, iż utlenienie płodu stanowi efekt bupiwakainy podpajęczynówkowo lub zewnątrzo-
równowagi pomiędzy łożyskowym i pępowinowym ponowo ich stężenie w osoczu matki jest niewielkie.
przepływem krwi, zaś anestezja nadtwardówkowa Pomimo to miejscowe anestetyki bądź ich metabolity
i podpajęczynówkowa może wywołać spadek ciśnienia można znaleźć w moczu i soku żołądkowym nowo-
tętniczego, zatem jest w stanie równowagę tę znacząco rodka. Zmniejszenie pH w żołądku noworodka,
zaburzyć [9,24,26]. odnotowywane kilka godzin po jego przyjściu na
Wykazano konieczność stosowania niższych świat, sprzyja gromadzeniu się tych leków w żołądku
dawek (wymaga się zaaplikowania 2/3 dawki) już noworodka [27].
w pierwszym trymestrze ciąży, kiedy to mechaniczna Podanie bupiwakainy lub lidokainy do przestrzeni
przyczyna spadku ciśnienia nie stanowi problemu. nadtwardówkowej w ciągłym wlewie w trakcie akcji
Obserwowano, że system nerwowy, zarówno na pozio- porodowej może powodować gromadzenie się leku
mie centralnym, jak i obwodowym, jest bardzo wraż- w układzie matki oraz zwiększenie przechodzenia
liwy na miejscowe anestetyki. Z tego powodu kobieta przez łożysko. W przypadku bupiwakainy zjawisko to
ciężarna wymaga mniejszych dawek miejscowych ane- jest słabiej wyrażone – z dwóch powodów:
stetyków niż kobieta niebędąca w ciąży; przypisuje się 1. Bupiwakaina silniej wiąże się z białkami.
to wyższym stężeniom progesteronu, także w PMR [9]. 2. W większym stopniu ulega ona jonizacji w fizjolo-
Przechodzenie miejscowych anestetyków przez gicznym pH.
łożysko zależy od różnych czynników: Podanie 20 ml lidokainy (wodorowęglanu lido-
kainy) w stężeniu 2,2% z epinefryną w rozcieńczeniu
Matczyne 1/200 000 do przestrzeni nadtwardówkowej – w porów-
• Dawka naniu z aplikacją lidokainy (chlorowodorku lidokainy)
• Stopień wiązania z białkami – nie zmienia przechodzenia przez łożysko ani nie
• pH krwi szkodzi noworodkowi.
Te oceny zostały dokonane za pomocą testu
Łożyskowe Zdolności do Adaptacji (po 15 min, po 2 godz. i po 24
• Łożyskowa powierzchnia wymiany godz.) oraz pomiaru stężeń miejscowych anestetyków
• Grubość łożyska w żyle pępowinowej i we krwi matki [1,9,27].
Z jednej strony dołączenie epinefryny do roztworu
Płodowe lidokainy wiąże się ze spadkiem stężenia miejscowego
• Gradient pH matka–płód anestetyku we krwi matki (efekt naczynioskurczowy
• Metabolizowanie anestetyków miejscowych przez zmniejsza absorbcję), żyle pępowinowej i krążeniu
wątrobę płodu płodowym w okresie czterech pierwszych godzin życia
• Może być upośledzone w przypadku niedotlenie- pozamacicznego.
nia płodu Z drugiej strony epinefryna w roztworach miej-
scowych anestetyków może opóźniać pierwszą fazę
Lidokaina i bupiwakaina akcji porodowej (wywoływać efekt beta-tokolityczny),
Miejscowe anestetyki i ich metabolity szybko narażając w ten sposób płód na dłuższe oddziaływanie
przechodzą przez łożysko, mogą więc oddziaływać przechodzących leków. Ponadto adrenalina, ze względu
depresyjnie na płód i noworodka. na podwyższone stężenie, może przedostawać się do

429



krążenia matki, zmniejszając przepływ łożyskowy Średni okres półtrwania
i wywołując opóźnienie w przechodzeniu leków z płodu Anestetyków miejscowych Matka Płód
(godz.)
do matki oraz asfiksję [9,25].
Lidokaina 1-2,2 2,9-3,3
Bupiwakaina 9 6-22
Miejscowy anestetyk Matka Płód
Lidokaina 55–65 15–25
Na podstawie charakterystyki przechodzenia bupi-
Bupiwakaina 85–95 50–70
Wiązanie miejscowych
wakainy przez łożysko można sądzić, że odbywa się
anestetyków z białkami w % ono nie na zasadzie transportu aktywnego, a poprzez
bierną dyfuzję; prawdopodobnie zależy ona od stopnia
Wypada przypomnieć, że bupiwakaina i lidokaina wiązania z białkiem osocza u matki i u płodu, od pH
łączą się głównie z kwaśnymi alfa-1-glikoproteinami płodu oraz od wydajności łożyska.
i beta-2-globulinami, czyli białkami osocza, które W każdym razie lidokaina i bupiwakaina, stoso-
w niewielkiej ilości znajdują się w płodzie i organizmie wane w klinicznych dawkach dooponowo lub zewną-
noworodka [9]. trzoponowo, rzadko mogą oddziaływać na wyniki
Kwasica płodu może zmniejszyć stopień wiązania testu Apgar czy Zdolność do Adaptacji noworodka
anestetyków miejscowych z białkami, podobny efekt – z wyjątkiem sytuacji, kiedy podaje się je przy szko-
wywiera kwasica matki. dliwych zaburzeniach fizjopatologicznych (kwasicy
Ponadto, nawet jeżeli w końcowym okresie ciąży itp.), względnie drogą okołoszyjkową [9].
w wątrobie płodu znajdują się enzymy mikrosomalne Powinno się także zwracać uwagę na wpływ hipo-
zdolne do metabolizowania tych leków, brak obecnie tensji matki i pozycję ciała ciężarnej (należy unikać
dowodów, które by potwierdzały, że zachodzi ten pozycji na plecach), przepływ macica–łożysko, z któ-
proces metaboliczny. rym wiąże się modyfikacja farmakokinetyki leków
Nie można ponadto udowodnić dokonywania przechodzących przez łożysko, a zwłaszcza wymianę
inaktywacji anestetyków miejscowych przez łożysko płód–matka [27].
i pomimo niskich stężeń tych leków we krwi matki Ropiwakaina. Do syntezy tego leku doprowadziły
płód i noworodek mogą być wystawione na działanie prace badawcze w celu znalezienia miejscowego ane-
znacznych ilości leku wolnego. stetyku o właściwościach zbliżonych do bupiwakainy,
W warunkach kwasowych miejscowe anestetyki jednakże o mniejszej kardiotoksyczności.
okazują się znacznie bardziej toksyczne; przyczyną Wykazuje ona działanie zbliżone do bupiwakainy,
tego jest zmniejszenie ich wiązania z białkami osocza zapewnia dobrą blokadę czuciową przy słabej blokadzie
zarówno po stronie matki, jak i płodu [9,25,27]. motorycznej, odznacza się toksycznością pośrednią
Wymaga podkreślenia, że u ciężarnych w stanie między toksycznością bupiwakainy a lidokainy;
przedrzucawkowym notuje się mniejszy klirens lido- podobnie jak w przypadku lidokainy, toksyczność
kainy niż u kobiet zdrowych. ropiwakainy nie wzrasta w ciąży.
Niektóre anestetyki miejscowe wywierają działa- Analgezja wynosząca od 0,5% do 0,75% jest porów-
nie szkodliwe – w dodatku skomplikowane – na układ nywalna z efektem podania bupiwakainy.
sercowo-naczyniowy oraz ośrodkowy układ nerwowy Badanie wykazało, że przy cięciu cesarskim
płodu i noworodka, wywołując głównie depresję ner- w znieczuleniu ropiwakainą podaną nadtwardówkowo
wową i bradykardię. stężenie wolnej postaci tego środka anestetycznego
Te efekty szkodliwe zależą od wzrostu stężenia w osoczu jest zbliżone do stężenia bupiwakainy –
tych leków w osoczu, a także – w wysokim stopniu – zarówno w żyle pępkowej, jak i we krwi żylnej matki;
od frakcji wolnej, stopnia zjonizowania oraz kwasicy podobnie kształtował się w przypadku obu leków
płodu [9]. wskaźnik proporcji zawartości w żyle pępowinowej
Badania wykazały, że u pacjentek, którym poda- i żyle matczynej: wynosił 0,7.
wano nadtwardówkowo lidokainę z epinefryną, czę- Metaanaliza obejmująca 391 kobiet, od których
ściej występowały incydenty hipotensji u matki niż zebrano dane w trakcie akcji porodowej, potwierdziła
u pacjentek, u których stosowano bupiwakainę. wysokie oceny zdolności neuroadaptacyjnych tych
noworodków, których matki otrzymywały ropiwa-

430



kainę, w porównaniu z noworodkami, których matki cie na zwierzętach – jednak wyłącznie w warunkach
przyjmowały bupiwakainę [25]. ekstremalnych. Po stosowaniu przez 24 godz. wysokich
Prokaina. Lek ten nie ustępuje innym anestetykom stężeń N2O (zawierających się w przedziale od 50% do
miejscowym. Wraz ze swoimi metabolitami łatwo 75%) u szczurów w okresie organogenezy zaobserwo-
przekracza łożysko przez prostą dyfuzję i dociera do wano wzrost liczby wad szkieletowych i trzewnych.
płodu. Wykazano, że prokaina podana dożylnie matce Nie wykazano tego u ludzi. Problem ten wymaga
w dawkach nieprzekraczających 4 mg/kg, nie prze- rozważenia.
chodzi przez układ matka–łożysko–płód; zachodzi to Wpły w środków halogennych na płód jest
jednakże przy wyższych dawkach. możliwy, jeśli stosować je w momencie urodzenia.
Wyjaśnieniem mogłoby być wysokie powinowac- Wydłużenie czasu między indukcją a przyjściem na
two tego anestetyku miejscowego do białek osocza świat płodu powoduje obniżenie oceny w skali Apgar
i jego szybka metabolizacja, głównie w osoczu, poprzez u noworodka [9].
cholinesterazę. Niewątpliwie podczas ciąży enzym ten
zmniejsza swą aktywność do wartości zawierającej się Leki o działaniu zwiotczającym
w przedziale od 15% do 25% [9]. (kategoria C według FDA)
W każdym razie ilość prokainy i jej metabolitów Leki zmniejszające napięcie mięśniowe to czwar-
docierających do płodu nie wystarcza, aby wywrzeć torzędowe sole amoniowe, doskonale zjonizowane,
działanie na płód i wpłynąć niekorzystnie na ocenę a przez to bardzo słabo rozpuszczalne w tłuszczach
w skali Apgar i ocenę Zdolność do Adaptacji nowo- [9,27]. Zgodnie z tą charakterystyką strukturalną
rodka. przejście przezłożyskowe tych leków jest minimalne.
Mepiwakaina (kategoria D według FDA). Jest Sukcynylocholina (suksametonium). To depola-
jedynym miejscowym anestetykiem kojarzonym ryzujący lek zwiotczający mięśnie, stosowany z wyboru
z teratogennością. podczas intubacji kobiety ciężarnej z powodu krótkiej
latencji przy rozpoczęciu działania i krótkiego czasu
Środki halogenowe i tlenek azotu działania.
Przy przeprowadzaniu znieczulenia ogólnego Lek ten odznacza się minimalnym przejściem
u kobiety ciężarnej przyjęło się stosować środki przez łożysko; do potwierdzenia jego obecności
wziewne. Wśród nich środki halogenowe bez wątpie- w osoczu płodu konieczne byłoby stosowanie dawki
nia cieszą się największą popularnością. przekraczającej 300 mg.
Ze względu na swoją bardzo dobrą rozpuszczal- Odnotowano jedynie blokadę mięśniową płodu po
ność w tłuszczach i niski ciężar cząsteczkowy sewo- podaniu suksametonium w dawkach powtarzanych
fluran, izofluran, desfluran, enfluran i halotan szybko oraz w sytuacji, kiedy u noworodka występował nie-
przekraczają łożysko od matki do płodu. dobór pseudocholinoesterazy.
Izofluran osiąga proporcję stężeń u płodu i u matki W przypadku niedepolaryzujących leków zwiot-
równą 0,7, natomiast w przypadku halotanu i enfluranu czających odnotowywano proporcje stężenia leku
zawartość leku we krwi płodu stanowi odpowiednio u płodu do jego stężenia w krążeniu matki równe 0,26
60% i 80% stężenia matki [14,15]. (pankuronium), od 0,056 do 0,12 (wekuronium) [41,42]
W niektórych badaniach wykazano teratogenność oraz 0,07 (atrakurium).
halotanu u zwierząt – jednak nie u ludzi. W przypadku W żadnym z tych badań nie obserwowano u nowo-
izofluranu, sewofluranu i desfluranu nie stwierdzono rodka klinicznych objawów relaksacji mięśniowej.
teratogenności ani u ludzi, ani u zwierząt Rokuronium. Jest to nowy lek zwiotczający
Tlenek azotu (kategoria D według FDA). Stosuje mięśnie, który miałby stanowić alternatywę dla suk-
się go często w podtrzymywaniu znieczulenia ogól- sametonium.
nego [9]. Stosowanie tego niedepolaryzującego leku zwiot-
Tlenek azotu także przechodzi przez łożysko. czającego – przynajmniej u zwierząt eksperymental-
W ciągu 3 min osiąga on proporcję stężeń u płodu nych – nie wywoływało żadnego efektu u noworodka,
i u matki równą 0,83. jednakże w jednym badaniu nie określono osiąganych
Jest jedynym anestetykiem wziewnym, którego stężeń leku we krwi.
teratogenność wykazano przekonująco w eksperymen-

431



Leki wspomagające anestezję Leki beta-adrenolityczne
(kategoria C według FDA)
Leki antycholinergiczne Nie są zaliczane do leków teratogennych.
Atropina. Przechodzi przez łożysko; jest mało Propranolol (kategoria C według FDA). Po
prawdopodobne, aby w dawkach klinicznych wywie- podaniu jednorazowej dawki lek ten osiąga stosunek
rała wpływ na płód, w większych dawkach może jednak stężeń u płodu i u matki równy 0,26; wartość ta może
wywoływać tachykardię u płodu. wzrosnąć do 1,0 przy leczeniu przewlekłym. Dawki
Glikopirolinian. Jest to związek amonowy czwar- propranololu dziesięciokrotnie przewyższające dawki
torzędowy, dlatego uważa się, że nie przechodzi przez lecznicze u ludzi są toksyczne dla embrionów zwierzę-
łożysko. cych, natomiast u ludzi stosowanie propranololu wiąże
się z opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego, poro-
Środki przeciwwymiotne dem przedwczesnym, hipoglikemią oraz zaburzeniem
Metoklopramid (kategoria C według FDA). Lek niestresującego monitorowania płodu [9].
ten jest dobrze rozpuszczalny w tłuszczach, ma niski Atenolol. Działa podobnie jak propranolol; opisy-
ciężar cząsteczkowy. Badania na zwierzętach wykazały wano odchylenia u płodu, takie jak opóźnienie wzro-
jego szybkie przechodzenie przez łożysko; po 1 min stu wewnątrzmacicznego. Labetalol i esmolol (oba
średnia wartość stosunku stężeń u płodu i u matki z kategorii C według FDA) wykazywały się pewnymi
wyniosła 0,6. porównywalnymi zaletami, np. osiągnięcie u płodu
Metoklopramid ma podwójny mechanizm działa- jedynie 40% stężenia matki; po podaniu labetalolu
nia: centralny – jako antagonista dopaminy lek posiada odnotowywano rzadsze objawy bradykardii u płodu.
właściwości przeciwwymiotne, oraz obwodowy – jako W przypadku atenololu i labetalolu brak donie-
agonista cholinergiczny przyspiesza on opróżnianie sień o efektach szkodliwych. Z pewnością noworodki
żołądka [9]. matek, które otrzymywały te leki, powinny być obser-
Metoklopramid w układzie żołądkowo-jelito- wowane przez 48 godz. z powodu ryzyka pojawienia
wym i moczowym jest w stanie zmniejszyć skurcz się bradykardii, hipotensji albo innego objawu blokady
mięśniowy, podobnie jak i perystaltykę. Powinno się alfa- lub beta-adrenergicznej [27].
brać pod uwagę, że podanie go matce przed cięciem Esmolol (kategoria C według FDA). Jest to lek beta-
cesarskim w typowej dawce 10 mg w celu przyspiesze- 2-adrenolityczny, rozpuszczalny w wodzie, o działaniu
nia opróżniania żołądka może spowodować przedłu- szybkim i krótkim; czas dystrybucji wynosi 2 min,
żenie czasu zwiotczenia aż o 50% czasu do ustąpienia a średni czas do eliminacji 9 min u kobiet nieciężar-
blokady nerwowo-mięśniowej, powodowanej przez nych. Przy ciągłym wlewie dożylnym esmololu zmniej-
suksametonium. sza się częstość akcji serca płodu i matki; lek przechodzi
Wynika to z hamowania zależnej od cholinoeste- szybko przez łożysko, a podobnie jak inne leki beta-
razy osoczowej i acetyl cholinesterazy erytrocytarnej adrenolityczne może wywoływać blokadę odpowiedzi
hydrolizy suksametonium – przez blokujący te enzymy adrenergicznej z hipoksją i stresem płodu [9].
metoklopramid [27]. Inne badanie wykazało zależną od dawki odpo-
Ondansetron (kategoria C według FDA). Jest wiedź w postaci blokady beta-adrenergicznej u matki
to selektywny antagonista receptorów 5-hydroksy- i dziecka.
tryptaminy (5-HT), działający zarówno na poziomie
obwodowym (w zakończeniach nerwu błędnego, Diuretyki (kategoria C według FDA)
jak i na poziomie centralnym w chemoreceptorach Diuretyki tiazydowe. Przekraczają one barierę
strefy spustowej wymiotów w area postrema); z tego łożyskową; proporcja ich stężeń u płodu i matki wynosi
powodu farmaceutyk ten antagonizuje wymiotne 1,045. Ich stosowanie nie wiąże się z wadami płodu.
działanie serotoniny zarówno centralnie, jak i obwo- Niewątpliwie diuretyki tiazydowe, podobnie jak diu-
dowo. retyki pętlowe (furosemid), zmniejszają wewnątrzna-
Ondansetron z łatwością przechodzi przez łoży- czyniową objętość płynów w krążeniu matki, z czego
sko, wydzielając się w mleku i siarze; bardzo ostrożnie wynika upośledzenie przepływu krwi przez łożysko.
można go stosować u kobiet ciężarnych i u karmiących. Stosowanie tiazydów łączyło się więc z małą masą
urodzeniową, możliwością wywoływania objawowej

432



hiponatremii noworodka, hipokaliemii, hipoglikemii Stosowanie efedryny, izoproterenolu i epinefryny
i trombocytopenii. w pierwszym trymestrze ciąży wiązano z działaniami
W przypadku furosemidu nie opisywano takich szkodliwymi, takimi jak pojawienie się przepukliny
zaburzeń u ludzi, chociaż wykazywano przypadki pachwinowej i anomalii skórnych, brak jednak kontro-
śmierci i poronień u królików [9]. lowanych badań na ludziach, które by to potwierdzały.
Beta-agoniści łatwo przekraczają barierę łoży-
Leki hipotensyjne (kategoria C według FDA) skową i osiągają znaczące stężenia. Może to przejawiać
W grupie leków hipotensyjnych najczęściej sto- się zwiększeniem u płodu lub noworodka częstości
sowanych w ciąży wyróżnia się hydralazyna, która akcji serca (tachykardią) [9].
z łatwością przekracza barierę łożyskową i osiąga
u płodu stężenie równe stężeniu u matki lub wyż- Leki przeciwdepresyjne (kategoria B według FDA)
sze. Jej stosowanie nie wiąże się z teratogennością; Fluoksetyna. To jeden z najczęściej stosowanych
niewątpliwie może ona wywoływać u noworodka obecnie leków przeciwdepresyjnych.
trombocytopenię. Jest on bardzo silnym swoistym inhibitorem
Metyldopa. Nie uważa się jej za lek teratogenny, ale wychwytu zwrotnego serotoniny. Jego stosowanie nie
jej podanie w pierwszym trymestrze może powodować wiąże się z większymi anomaliami strukturalnymi
zmniejszenie obwodu głowy noworodka – nie wpływa w okresie ciąży. Przeprowadzono liczne badania na
to jednak na rozwój fizyczny i umysłowy [9]. szczurach i królikach, którym aplikowano fluoksetynę
Nifedypina. Odnośnie do tego leku opisano w dawkach od 9 do 11 razy przewyższających dawki
przypadki działania teratogennego u zwierząt po zalecane dla osób dorosłych, i nie stwierdzono uszko-
zaaplikowaniu dawek toksycznych. Ze względu na dzeń płodów. (Dostępna jest aktualna publikacja na
brak większych szkodliwych efektów po stosowaniu ten temat [13].)
jej w dawkach leczniczych u ludzi uważa się ten lek za Przy stosowaniu w pierwszym trymestrze ciąży
wystarczająco bezpieczny, aby stosować go w okresie wiąże się fluoksetynę z gorszą adaptacją noworodka,
ciąży [27]. której towarzyszy mniejsza masa ciała i długość uro-
dzeniowa.
Glikozydy naparstnicy (kategoria C według FDA) W okresie karmienia piersią odnotowano stężenia
Digoksyna. Łatwo przekracza ona barierę leku w osoczu płodu odpowiadające od 20% do 30%
łożyskową, uzyskując w ciągu 30 min stężenie po stężenia matki, bez szkodliwych efektów u noworodka.
stronie płodu równe 0,36 stężenia po stronie matki. Istnieją doniesienia o wadach wrodzonych
Glikozydów nie zalicza się do leków teratogennych; u dzieci matek, które stosowały w ciąży przeciwde-
jednakże opisano przypadek zatrucia (intoksykacji) presyjne leki trójcykliczne (klomipraminę), jednak
ze śmiercią noworodka po zaaplikowaniu matce nad- informacje te nie zostały potwierdzone. W badaniu
miernej dawki. Należy wziąć pod uwagę, że w ciąży, na zwierzętach, przeprowadzonym przez autorów
zwłaszcza w trzecim trymestrze, zwiększa się szybkość rozdziału, nie wystąpiły efekty teratogenne u szczu-
eliminacji digoksyny; stwarza to konieczność precyzyj- rów, którym zaaplikowano dawki 20-krotnie więk-
nej kontroli stężenia leku w osoczu matki. sze od dawek zalecanych dla ludzi. W tym badaniu
po podaniu dawki od 5 do 10 razy przekraczającej
Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) dawkę zalecaną w leczeniu przeciwdepresyjnym ludzi
Zaliczane do kategorii C według FDA w pierwszym wystąpiły jedynie nieznaczne efekty embriotoksyczne
trymestrze, natomiast w drugim i trzecim trymestrze i fetotoksyczne [13].
do grupy D – ze względu na ich związek ze śmiercią W okresie karmienia leki te powinno się stosować
płodu. ostrożnie, ponieważ przedostają się one do mleka.
W badaniu obejmującym kobiety ciężarne, którym
Sympatykomimetyki (kategoria C według FDA) podawano sertralinę, paroksetynę, fluoksetynę i cita-
Dopamina nie wykazała działania szkodliwego na lopram, najniższe wskaźniki łożyskowe odnotowano
płód i noworodka. Jej stosowanie w końcowym okresie w odniesieniu do sertraliny i paroksetyny, wyższe zaś
ciąży wiąże się ze znaczącym wzrostem przepływu do fluoksetyny i citalopramu [9,13].
krwi przez łożysko.

433

Przeplyw lekow przez lozysko

Recomendados

Recomendados

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados

Mais procurados (20)

Destaque

Destaque (20)

Semelhante a Przeplyw lekow przez lozysko

Semelhante a Przeplyw lekow przez lozysko (19)

Mais de Polanest

Mais de Polanest (20)

Przeplyw lekow przez lozysko