Il consumo di antiossidanti e di integratori è un fenomeno crescente nella nostra società. Negli Stati Uniti circa il 50% degli adulti assume integratori, con una spesa di circa 17,5 miliardi di euro/anno. Di fronte a un fenomeno così imponente ci si è chiesti quale fosse il reale impatto di tali consumi sulla salute. Così è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco su oltre 35mila uomini seguiti in 427 centri ospedalieri statunitensi, uno studio di lunga durata per somministrazione e follow-up, per verificare quale fosse l’impatto di selenio e vitamina E sull’incidenza di carcinoma della prostata. I risultati sono sconfortanti e sconcertanti: se è vero che l’assunzione di selenio sembra blandamente protettiva, la vitamina E sembra associata a un incremento del 17% del rischio di carcinoma della prostata. Questo studio pone una grossa ipoteca sull’abitudine alla supplementazione, un’ipoteca che probabilmente va ben oltre l’oggetto dello studio. Le conclusioni sono che gli antiossidanti assunti ad alte dosi sembrano innescare processi di ossidazione, che i supplementi nutrizionali sono biologicamente attivi e possono essere dannosi quando presi in alte dosi, e che i loro effetti possono continuare dopo l’interruzione dell’assunzione. Da ciò L’insegnamento che dovremmo trarne è che i consumatori dovrebbero essere scettici sulle promesse riguardanti la salute di prodotti “da banco” che non mostrino forti evidenze da studi clinici… peccato che -per definizione- questo tipo di prodotti sia venduto come integratore alimentare e quindi non ci siano quasi mai studi specifici, al più richiami a proprietà dei principi attivi in essi contenuti, solitamente incoerenti con i dosaggi finali e la prospettiva di assunzione vita natural durante di questi prodotti…

1. La vitamina E e il rischio di cancro della
prostata: risultati aggiornati dello studio
“SELenium and vitamin E Cancer prevention
Trial” (SELECT).
ASCO 2012 Genitourinary Cancers
Symposium
http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmvie
w=abst_detail_view&confID=116&abstractID=89317

2. Abstract
• Background: The initial report of the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial
(SELECT) found no reduction in risk of prostate cancer with either selenium or vitamin E
supplements but a non-statistically significant increase in prostate cancer risk with vitamin E.
Longer follow-up and more prostate cancer events provide further insight into the
relationship of vitamin E and prostate cancer.
• Methods: SELECT randomized 35,533 men from 427 study sites in the United States, Canada
and Puerto Rico in a double-blind manner between August 22, 2001 and June 24, 2004.
Eligible men were 50 years or older (African Americans) or 55 years or older (all others) with
a PSA <4.0 ng/mL and a digital rectal examination not suspicious for prostate cancer. Included
in the analysis are 34,887 men randomly assigned to one of four treatment groups: selenium
(n=8752), vitamin E (n=8737), both agents (n=8702), or placebo (n=8696). Data reflect the
final data collected by the study sites on their participants through July 5, 2011.
• Results: This report includes 54,464 additional person-years of follow-up since the primary
report. Hazard ratios (99% confidence intervals [CI]) and numbers of prostate cancers were
1.17 (99% CI 1.004-1.36, p=.008, n=620) for vitamin E, 1.09 (99% CI 0.93-1.27, p=.18, n=575)
for selenium, 1.05 (99%CI 0.89-1.22, p=.46, n=555) for selenium + vitamin E vs. 1.00 (n=529)
for placebo. The absolute increase in risk compared with placebo for vitamin E, selenium and
the combination were 1.6, 0.9 and 0.4 cases of prostate cancer per 1,000 person-years.
• Conclusions: Dietary supplementation with Vitamin E significantly increases the risk of
prostate cancer among healthy men.

3. Disegno dello studio SELECT
Selezione basale
2001-2004
randomizzazione
2001-2013
Vitamina E + Vitamina E + Placebo +
Selenio + placebo
selenio placebo placebo
Follow-up: cancro della prostata, altri cancri, morte

4. Supplementi usati nello studio SELECT
selenio vitamina E
200 g/giorno 400 UI/giorno
da L-selenometionina rac- -tocoferolo acetato
o placebo o placebo
Basato su: Lippman et al. JNCI2005;97:94-102

5. Schedula di follow-up
Visita a sei
Visita annuale
mesi
• Valutazione • Eventi medici • Eventi medici
basale • Eventi avversi • Eventi avversi
• Aderenza • Aderenza
• Endpoint • Endpoint
• Esame fisico

6. Analisi interinali
• Pianificate a 5, 7, 9, 10, 11 anni
• I dati all’agosto 2008 sono stati rivisti in occasione
dell’analisi a 7 anni (15/9/‘08)
– Mediana di 5,5 anni di follow-up
– Il comitato per il monitoraggio sui dati e la sicurezza
(DSMC) ha raccomandato l’interruzione della
supplementazione perché:
• Non c’era evidenza di beneficio indotto dai principi in studio
(p<0,001)
• Non c’era la possibilità di raggiungere il beneficio atteso con
un follow-up addizionale

7. Incidenza di carcinoma della prostata
Rischio relativo di diabete mellito 1,07
(cioè +7%) nel braccio selenio, p=0,16
Basato su: Lippman et al. JAMA2009;301:39

8. Stato attuale dello studio
• Ottobre 2008-primavera 2011
– I Centri hanno continuato a seguire i partecipani
mentre lo studio passava al follow-up centralizzato
– Incontro del DSMC del 20/5/11
• È coinciso con quanto originariamente previsto per un’analisi
finale a 7 anni dopo la randomizzazione dell’ultimo
partecipante
• Ha rivisto i dati finali raccolti dai Centri sui loro partecipanti:
– 1,5 anni di follow-up in più (mediana ora: 7,7 anni)
– 54.464 anni/vita a rischio in più (aumento del 23%)
– 521 casi aggiuntivi di carcinoma della prostata (1758 nel report
iniziale)

9. Incidenza cumulativa di carcinoma
della prostata

10. Considerazioni statistiche
• Il livello di significatività è stato posto a p=0,01
(IC: 99%)
• Lo studio considera confronti multipli
– vitamina E vs placebo
– selenio vs placebo
– combinazioni vs placebo
• L’incidenza cumulativa tiene conto dei rischi
concorrenti di morte

11. Vitamina E e rischio di carcinoma della
prostata
Basato su: Klein et al. JAMA2011;306:1549

12. Stadio e grado

13. Numero di DRE1 per partecipante
1. DRE: esame rettale col dito (digital rectal examination)

14. Numero di test del PSA per
partecipante
Prima del passaggio in aperto Dopo il passaggio in aperto
4 3.87 3.88 3.87 3.9 4
3 3
2 2
1 1 0.84 0.85 0.86 0.86
0 0

15. Rischio di carcinoma della prostata per
-tocoferolo plasmatico al basale

16. Rischio di carcinoma della prostata per
-tocoferolo plasmatico al basale

17. Perché lo studio SELECT è importante?
• Mostra che i supplementi
– Sono biologicamente attivi
– Possono essere dannosi
• Il 50% degli adulti USA assume supplementi
– Il costo è di circa 17,5 miliardi€1
• Il 50% degli uomini di >60 assume vitamina E
– Il 23% assume 400UI/giorno2
1. Parker-Pope: NY Times 16/2/09
2. Ford ES et al. Ann Intern. Med 2005;143:116-120

18. Come la vitamina E aumenta il rischio
di carcinoma della prostata?
• Ad alti dosi, gli antiossidanti diventano pro-
ossidanti
• deprime il -tocoferolo
• Le alte dosi inibiscono l’assorbimento dielle
altre vitamine liposolubili
• È ipotizzabile anche una variabilità della
suscettibilità genetica

19. Le caratteristiche genetiche influenzano il
metabolismo dei e la risposta agli antiossidanti
• Il polimorfismo in TTPA (IVS11-869A>T) modifica la risposta alla
supplementazione di vitamina E
Wright, Cancer Res;2009
casi ATBC=981; avanzati=248

20. Biorepository dello studio SELECT
Partecipanti Momento
Sangue, globuli bianchi, DNA
Tutti Basale e 60 mesi
Casi di carcinoma della prostata Post diagnosi
Coorte di aderenza 6, 12, 24, 48, 60 mesi
Unghie del piede Basale
Tessuti Biopsia o prostatectomia
www.swog.org/SELECT

21. Conclusioni
• Il rischio medio di carcinoma della prostata cresce del
17% negli uomini sani che assumono una dose e
formulazione comune di vitamina E
• I supplementi nutrizionali sono biologicamente attivi e
possono essere dannosi quando presi in alte dosi
– i loro effetti possono continuare dopo l’interruzione
dell’assunzione
• I consumatori dovrebbero essere scettici sulle
promesse riguardanti la salute di prodotti “da banco”
che non mostrino forti evidenze da studi clinici