FARMCOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA DE LOS MEDICAMENTOS TÓPICOS
VIH SIDA y Respuesta inmune del huesped
1.
2. • Virus ARN, perteneciente a la familia
Retroviridae, subfamilia Lentivirinae.
3. • 1981.- Se reportan 5 casos de Pneumocystis
jiroveci (antes P. carinii) junto con infeccion por
C. albicans y CMV en pacientes varones en Los
Angeles.
• al mes siguiente constatan casos de Sarcoma
de Kaposi en San Francisco.
• recopilacion de datos 1978 a julio 1981 se
reportan 15 casos de P. jiroveci y 26 casos de
sarcoma de Kaposi
4. • Llama la atencion la aparicion simultanea de 3
enfermedades aparentemente no comunes.
• enfermdad de las 4 H’s: Hemofilia,
Homosexualidad, Heroinomanos, Haiti.
• 1982. se bautiza con el nombre de SIDA.
• 1984. epidemia? Barré-Sinoussi y Montagnier
aislan el virus.
5. • particula esferica que contiene en su interior
una cadena de ARN junto con enzimas
transcriptasa inversa , proteasa e integrasa.
6. Genes Funciones
Proteinas estructurales
gag
env
pol
nucleoide (p24) y capside interna
(p17)
Glucoproteina de superficie (gp41,
gp120)
Maquinaria Enzimatica (transcriptasa
inversa, proteasa, integrasa)
Proteinas Reguladoras
tat transcripcion del ARNm viral
Proteinas Accesorias
nef, vif, cpr, vpu, vpx aumentan la infectividad del virion.
7.
8.
9. • Sexual: no condon, multiples parejas, via mas
frecuente de transmision a nivel mundial.
• Parenteral: usuarios de drogas, agujas
compartidas, transfusiones, ocupacional (0.3%)
• Vertical –perinatal: mayor probabilidad en
3trimestre, parto, lactancia. sin tratamiento 20-
30%, con tx adecuado <1%.
10.
11.
12. • Para que el VIH pueda penetrar a la celula
diana es imprescindible que la proteina g120 y
la g41 se unan de manera simultanea al
receptor y correceptor. (TCD4+ CXCR4 y
CCR5)
• En las infecciones de novo, generalmente se
requiere CCR5, el CXCR4 aparece en estadios
avanzados de la infeccion.
13. • Al inicio de la infeccion ocurre un descenso de
los linfocitos CD4+coincidiendo con la fase de
primoinfeccion (2-4 sem despues de la
infeccion) Mononucleosis-like y linfadenopatias
• Despues ocurre una recuperacion parcial que
desciende lentamente (7-10 años)
• Fase final desciende rapidamente
14.
15. • Activacion policlonal de los LB, elevacion de IG
• Disminuye respuesta proliferativa de los linf
frente a estimulacion con mitogenos
• Inversion del cociente CD4+/CD8+
• Disminucion de la IL-2
• Disminuye actividad de los NK
• Disminuye reaccion cutanea a antigenos
16. • La vida media de un virion es tan corta que la
mitad de toda la poblacion viral en plasma es
reemplazada en 30 min. y el numero total de
viriones producidos por un individuo puede
llegar a ser de hasta 1010 particulas virales por
dia.
• Principal caracateristica: deplecion de LCD4+
17. • deteccion de Ac frente al VIH
– ELISA: detecta Ac frente a multiples Ag del VIH
• mayor sensibilidad, menor especificidad
– Western Blot: detecta Ac frente a 3 proteinas del
VIH (gp41, gp120, p24)
• para que se considere positiva tiene que
detectar al menos 2
• 1, repetir en unas semanas.
18. ELISA
alta sospecha
clinica?
REPETI
R ELISA
Western blot
prueba directa
PCR o p24 no infectado
(no certeza)
infeccion
por VIH
indeterminado no infectado
FALSO POSITIVO
de ELISA
repetir 4-6
sem
PCR/p24
2<Ag +,
progresion
1 ag +,
PCR/p24 -, no
progresion
1 ag+,
PCR/p24 +
Periodo de ventana,
repetir western blot en
1 mes
2Ag+ 1Ag+
19. Clasificación del CDC de 1986; solo clínica
Estadío I: infección aguda
Estadío II: asintomático
Estadío III: linfadenomegalia persistente generalizada (LPG)
Estadío IV: sintomático (A,B,C,D)
Clasificación del CDC de 1993; clínica y CD4
Basada en manifestaciones clínicas y CD4
Grupo A: asintomáticos, infección aguda, o LPG
Grupo B: síntomas por VIH (deterioro inmunologico no grave)
Grupo C: indicadores de estadío SIDA
20.
21. • Categoria 1: paciente con ≥ 500 linfocitos
CD4+/μl. Mayor del 28% del recuento total
linfocitario
• Categoria 2: paciente con 200-499 linfocitos
CD4+/μl. 14-28% del recuento
• categoria 3: paciente con <200 linfocitos
CD4+/μl. menos de 14% del recuento.
22.
23. • La resistencia natural a la infeccion es rara y
varia en cada individuo.
• “controladores de elite” <1% de la poblacion
infectada.
• Aparente control de la replicacion viral en
ausencia de tx, mantienen por debajo de 50-75
copias/ml
24. Factores Geneticos inmunidad innata Inmunidad
adaptativa
Haplotipos HLA
(b27, B57)
HCP5
Gen/Promotor
CCR5
Gen/Promotor
CCR2
No. Copias gen
CCL3L1
KIR3DS 1
Polimorfismos TLR9
CD plasmacitoides
APOBEC3G
Actividad citotoxica
TCD8 especifica
Funcion celulas T
helper especificas
Ac neutralizantes
25. • Implicadas en el reconocimiento de las celulas
infectadas.
• HLA B5701 interacciona con los NK
26. • La homocigosidad de la delecion de la base 32
del gen que codifica CCR5 protege fuertemente
frente a la infeccion de VIH
• la heterocigosidad se asocia a retraso en la
progresion a SIDA
27. • Se describió el caso un paciente con leucemia y
VIH, donde se le realizó un transplante de
donador homocigoto para la deleción CCR5Δ32,
y resultó en control duradero de la infección por
VIH, incluso 20 meses después de suspender el
tx antiretroviral.
“Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/ Delta32 Stem-Cell Transplantation” NEJM 360(7) 692 2009
Gero Hütter, M.D., Daniel Nowak, M.D., Maximilian Mossner, B.S., Susanne Ganepola, M.D., Arne Müßig, M.D., Kristina Allers, Ph.D., Thomas
Schneider, M.D., Ph.D., Jörg Hofmann, Ph.D., Claudia Kücherer, M.D., Olga Blau, M.D., Igor W. Blau, M.D., Wolf K. Hofmann, M.D., and Eckhard
Thiel, M.D.
28. • Receptor regulador de la superficie de las Cel
NK
• HLA Bw4-08I, presuntamente se une a este
receptor y activa las celulas NK
• KIR3DL1 y HLAB57 tambien provocarian una
activacion de las cels NK, ya que existe una
desregulacion HLAB57 y ocasiona perdida de la
señal inhibitoria.
29. • Tras la infeccion aguda por VIH, coincidiendo
con la disminucion de la viremia, se produce un
aumento de cel TCD8+ especificas frente a VIH
(definidas por produccion de IFN gamma)
capaces de causar lisis directamente a celulas
infectadas
30. • Responsables de “internar” al VIH a la via
linfatica, afectando ganglios.
• expresan CD4+ en poca cantidad, lo que
tambien puede ser infectada por el VIH pero su
infectividad suele ser mucho menor.
31. • Existen 2 familias: α y β
• a- 1 y 2 inhiben la fusion del virion a la celula.
• Inhibicion de la replicacion viral
• Union al CD4+
32. • Profilaxis y Vacunas:
– Antineumococo (>200celCD4/ml)
– Antiinfluenza anual
• Infecciones Oportunistas
– P.jiroveci Prim. Cotrimoxazol; sec. Pentamidina
– C. neoformans sec. fluconazol
– M.tuberculosis, PPD + y/o Convivencia,
Isoniacida 12 meses.
33. • Inhibidores de la Tc Inversa analogos y No
analogos de nucleosidos (Zidobudina, efavirenz)
• Inhibidores de la proteasa (Nelfinavir)
• Inhibidores de la fusion(Enfuvirtida T-20)
• Inhibidores de la Integrasa(Raltegravir)
• Antagonistas del correceptor CCR5 (Maraviroc)
34. • Objetivo: conseguir que la carga viral se haga
indetectable en un plazo de 6 meses
• aumento de L TCD4+
• administracion combinada de 3 farmacos
35. • 2 Inh. Tc Inv Analogos y 1 No Analogo
• 2 Inh. Tc Inv Analogos y 1 Inh Proteasa
• 2 Inh. Tc. Inv Analogos y 1 Inh. Integrasa