Renal transplantation

1. « Les infections virales
en post-greffe »
Tunis, 08 Octobre 2010
INSTITUT
PASTEUR DE TUNIS
K. HARZALLAH
Unité de greffe d’organes
Hôpital militaire de Tunis

2. HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; HBV, virus de l’hépatite B;
HCV, virus de l’hépatite C; PC, Pneumocystis carinii; TOXO, toxoplasmose;
EBV, Epstein-Barr virus.
Evenements commmuns sous immunosuppresseurs
 Rejet, traitement anti-rejet, traitement IS surajouté.
 Neutropénie, lymphopénie
 Coinfections virales (CMV, HCV, EBV)
Transplantation 4 semaines 6-12 mois Long terme
Nosocomial Germes communs
HSV, CMV, HBV, HCV,
LISTERIA, PC, TOXO
Pèriode de l’immuno-
suppression intensive
infection
dérivée
donneur
Opportuniste, Rechute, Résiduelle
Infection
nosocomiale

7.  Herpes simplex virus
 Varicella-zoster virus
 Epstein-Barr virus
 CMV
 HHV-6 (coinfection avec CMV)
 HHV-7 (rôle?)
 HHV-8 (KSHV)
 Parvovirus B19
 West Nile virus
 LCMV
 Virus de l’hépatite B
 Virus de l’hépatite C
 Papillomavirus
 Polyomavirus BK/JC
 Adenovirus, RSV, influenza,
parainfluenza
 Metapneumovirus
 HIV
 SARS (coronavirus)
 Rage
CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; KSHV, Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus;
LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus; RSV, respiratory syncytial virus; HIV, human immunodeficiency
virus; SARS, severe acute respiratory syndrome.

8. Virus responsables d’infections persistantes
(risque élevé de transmission)
Herpesviridae
• Cytomegalovirus (CMV)*
•Virus d’Epstein-Barr (EBV)*/**
• Herpesvirus humains 6 et 7 (HHV-6, HHV7)**
• Herpesvirus humain (HHV8)***
Virus de l’immunodéficience humaine (HIV-1, HIV-2)*
Human T cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1)*
Virus de l’hépatite B (HBV)*
Virus de l’hépatite C (HCV)
Polyomaviridae
• Virus BK**
• Virus JC**
* Prévention par les tests sérologiques chez les donneurs.
** Risque faible de primo-infection après transplantation car la très grande
majorité des sujets sont infectés par ces virus avant transplantation.
*** Risque faible en raison de la faible prévalence de ce virus chez les
donneurs.

9.  Parvovirus B19
 Virus de l'hépatite A (HAV)
 Virus West Nile
 Autres arboviroses (fièvre jaune, dengue,
chikungunya, etc.)
 Fièvres hémorragiques (Marburg, Ebola, etc.)
Virus responsables d’infections transitoires
(risque très faible de transmission)

10. Virus Fréquence *
Herpesviridae
- Virus Herpes simplex types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2) +++
- Virus de la varicelle et du zona (VZV) +++
- Cytomégalovirus (CMV) +++
- Virus d'Epstein-Barr (EBV) ++
- Herpesvirus humain 6 (HHV-6) ++
- Herpesvirus humain 8 (HHV-8) +
Polyomaviridae
- Virus BK ++
- Virus JC +
Adénovirus +
Papillomavirus ++
* En l’absence de traitement préventif.

12.  Effet causal direct des maladies ou des syndromes infectieux
( maladie invasive)
 Pneumonie, néphrite, hépatite, neutropénie
 Lésion du greffon souvent plus importante que les
conséquences systémiques
 Effets immunomodulateurs
 Immunosuppression systémique  autres infections
 “Indirects” ou effets cellulaires  rejet du greffon
PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's
sarcoma–associated virus.
Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002;
186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl
Infect Dis. 1999;1:157-164.

13.  Oncogénèse, prolifération cellulaire
 Virus de l’hépatite B: carcinome hépatocellulaire
 Epstein-Barr virus: Lymphome à cell-B (PTLD)
 Virus de l’hépatite C: lymphome splénique
(lymphocytes villositaires)
 Papillomavirus: à cellules squameuses et cancers
anogénitaux
 HHV-8 (KSHV): sarcome de Kaposi, lymphomes
 CMV: athérogénèse acclérée
PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's
sarcoma–associated virus.
Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002;
186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl
Infect Dis. 1999;1:157-164.

15.  α-Herpesviruses
 Herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2)
 Varicella-zoster virus (VZV, HHV-4)
 β-Herpesviruses
 Cytomegalovirus (CMV, HHV-3)
 Human herpesvirus-6 and -7 (HHV-6, HHV-7)
 γ-Herpesviruses
 Epstein-Barr virus (EBV, HHV-5)
 HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus)
 L’importance de la charge virale est le meilleur
indicateur du risque de la maladie

16. Les facteurs de risque des herpesviruses incluent:
 L'absence d'immunité pathogène spécifique
 Réactivation récurrente/persistante pour la vie
 Déficit de l’immunité liée au CMH au niveau de
l’environnement du greffon.
 “Crosstalk” ou diaphonie: L’infection par l’une stimule
l’activation des autres infections (ex: CMV <—> HHV6, CMV
—> EBV-PTLD)
MHC, major histocompatibility complex; CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; EBV,
Epstein-Barr virus; PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder.
Dockrell DH, Paya CV. Rev Med Virol. 2001;11:23-36; Wang FZ et al. Blood. 1996;88:3615-3620;
DesJardin JA et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1358-62; DesJardin JA et al. J Infect Dis. 1998;178:1783-
1786; Dockrell DH et al. J Infect Dis. 1997;176:1135-1140; Babel N et al. Transplantation.
2001;72:736-739.

18.  298 TX effectuées entre Juin 1988 et mai 2005.
 Toutes ont bénéficié d’une seule greffe à part 4 cas (54 à partir de
DC et 244 à partir de DV).
 Les Tx: 196 H et 102 F, âge moyen : 31.21± 8.9 ans (16–61 ans).
 Les AC polyclonaux ou monoclonaux ont été utilisés comme
traitement d’induction dans 183 cas.
 La cyclosporine: donnée pour 188 cas et le tacrolimus à 16 cas.
 Association prednisolone et azathioprine pour 212 patients ou
mycophenolate mofetil pour 86 patients.

19.  HLA matching: 0 mismatches (MM) in 65 cas; 1
ou 2 MM dans 113; 3 MM dans 99; et 4 MM dans
21.
 Une nécrose tubulaire aiguë: 45 cas (15,1 %).
 118 patients: au moins un épisode de rejet aigu
(39,5 %).

20. INFECTIONS 72 %
Infections virales 24,53 %
Cytomegalovirus 26,2 %
Herpès simplex virus 12,7 %
HIV 0 %
Infections bactériennes 68,7 %
Inf du tractus urinaire 55,3 %
Septicémie 10,4 %
Inf bronchopulmonaires 3,6 %
Tuberculose 3 %

21.  48 patients (29 H et 19 F): Tx entre 1994 et 2003.
 L’âge moyen: 29 ans.
 DV: 62.5% et DC: 37.5%
 L’immunosuppression en post-Tx: azathioprine ou
mycophenolate mofetil (MMF), prednisone, antithymocyte
globulin (ATG), et cyclosporine ou tacrolimus.
 Les épisodes de rejet aigu: bolus de solumedrol
 Les rejets cortico-résistants: ATG or muromonab (OKT3).
 Tous les patients ont reçu une prophylaxie par le sulfadoxine-
pyrimethamine; pas de prophylaxie contre le CMV.

22. Périopératoire
(< 1 mois)
Précoce
(1-6 mois)
Tardive
(> 6 mois)
Total
%
Infections du tractus
urinaire
18 2 4 24 (31)
Cytomégalovirus 6 7 3 16 (21)
Pneumonie 3 1 0 4 (5)
Herpès virus 2 4 1 7 (9)
Sepsis 5 3 1 9 (11)
Nocardiose 0 1 0 1 (1)
Infections fongiques 1 4 1 6 (8)
Divers 0 6 4 10 (13)
TOTAL 35 28 14 77

23.  Tous les patients ayant présenté un épisode
de rejet aigu (26 cas) ont développé des
infections VS 13 cas sur 22 (59%) dans le
groupe sans rejet (p=0.01).
 Corrélation significative entre la maladie à
CMV et la survenue de rejet aigu et/ou
l’utilisation de Tacrolimus ou du MMF.

24.  Infection à CMV:
 sécrétion asymptomatique du CMV (sites urinaires,
respiratoire/oral ou génital).
 Maladie à CMV: combinaison d’un syndrome
clinique cohérent avec un CMV et la détection
d’un CMV en utilisant un dosage validé ou une
biopise d’un organe atteint.
CMV, cytomegalovirus.

27. Maladie à CMV chez les
transplantés rénaux à l’hôpital
militaire de Tunis
K. Harzallah,H. El Kateb, M. Haloues, R. Battikh, M.
Ben Moussa, F. Barguellil, O. El Bahri, M. Ferjani,
J. Hmida, J. Manaa

28. Transplantations 1992-2009
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008
Donneurs vivants Donneurs cadavériques
158 greffes rénales

29. Protocole de l’hôpital militaire de
Tunis
J5
Thymoglobulines
J4
Anticalcineurines (dégression après 2 mois)
J0
Corticoïdes (à 10 mg à J7)
MMF : 2 gr/j

30. Traitement de maintenance en
post-opératoire
FK506/MMF/Cs
CsA/MMF/Cs; 23
CsA/Imurel/Cs;
63
0
20
40
60
80
77

31. Prophylaxie antimicrobienne
 Prophylaxie CMV:
 Aucune prophylaxie n’a été administrée
 Prophylaxie anti-bactérienne:
 Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim®
): 1 cp à 800
mg 1 jour sur 2 pendant 3 mois.
 Ceftriaxone: 2 gr/j pendant 48 heures.

32. Nombre des patients 24 (15,1 %)
Ancienneté en hémodialyse 5,56 ans (4 mois- 19 ans)
Type de donneur C: 50 % V: 50 %
Mismatch HLA 0: 10 %, 1: 10 %, 2: 15 %, 3: 25 %, 4:
15%, 5: 13 %, 6: 12 %
Nécrose tubulaire aiguë 41,7 % vs 11,87 % (p=0,002)
Rejet aigu 41,7 % vs 18,75 % (p=0,003)
Moyenne de survenue du rejet
aigu
3,5 mois (1-18)
90 % au cours des 6 premiers mois

33. Caractéristiques de la maladie
à CMV (1)
Délai moyen de survenue 17,5 mois (20 jours-190 mois)
< 1 mois: 2 cas
1-6 mois: 12 cas
> 6 mois: 6 cas
Profil sérologique D+/R-: 37,5 %, D+/R+: 25 %,
D-/R-: 20,8 %, D-/R-: 16,6 %
Diagnostic PCR Sg: 2 cas, PCR LBA: 1 cas,
Antigénémie: 21 cas

34. Symptômes de la maladie à
CMV (1)
Dégradation de la fonction rénale 100 %
Fièvre 75 %
Leucopénie 45,8 %
Diarrhées 25 %
Cytolyse hépatique 12,5 %
Pneumopathie 12,5 %
kératoconjonctivite 8,3 %

35. Coinfections avec le CMV
Infections urinaires 3 cas
Septicémies 2 cas (Klebsiella pneumoniae)
1 cas: candida glabrata
Pneumonie 2 cas
Candidose buccale 1 cas
Aspergillus 1 cas
Leishmaniose viscérale 1 cas
BK virus 1 cas

36. Traitement
 Ganciclovir (Cymevan®
): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21
jours).
 2ème
rechute : 7 cas, 3ème
: 1 cas
 1 cas de résistance: Foscarnet (Foscavir)
 2 décès (tableau de SDRA)

37. Traitement
 Ganciclovir (Cymevan®
): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21
jours).
 2ème
rechute : 7 cas, 3ème
: 1 cas
 1 cas de résistance: Foscarnet (Foscavir)
 2 décès (tableau de SDRA)
Une “réponse” clinique partielle est observée en 72 à 96 heures
Améilorat de l’état général avec diminution de la température et de
certains signes systémiques (ex: myalgies)
Les taux de l’antigénémie ↓ de >50% à 2 semaines et se négativisent
entre 4 et 8 semaines en l’absence de résistance au traitement
Mylonakis E et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1337-1341.

38. Epstein-Barr virus (EBV)
HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–
associated herpesvirus)

39.  Infecte la quasi-totalité des individus: primo-infection
dans l’enfance.
 La primo-infection est exceptionnelle chez les
transplantés adultes.
 Le risque majeur : développement d’un syndrome
lymphoprolifératif post-transplantation.
 Le terme SLPT : différetnts types de proliférations
lymphocytaires:
 Hyperplasies polyclonales bénignes
 Lymphomes non hodgkiniens
 Maladie de Hodgkin, myélome

40.  Responsable du sarcome de Kaposi.
 Rare dans les pays occidentaux mais fréquente
en Tunisie (exposition solaire).
 Incidence chez le transplanté : 500 à 1000 fois
plus élevée.
 Développement du virus: réactivation du virus ou
acquisition du virus à partir du greffon.

41. Risque minime
Risque modéré
Risque élevé
Colon, poumon prostate, K gastrique, œsophage,
Pancréas, Ovaires, sein
Testicules, voies urinaires
Mélanome cutané, leucémie, foie,
tumeurs gynécologiques
Sarcome de Kaposi, syndromes lymphoprolifératifs,
Cancers cutanés
Rein
RR
2
3
5
15
> 20

43. Critères d’inclusion
 Ont été inclus les patients de Tunis (Hôpital Charles Nicolle et Hôpital
militaire, Sfax (Hôpital Hédi Chaker), Monastir (Hôpital Fattouma
Bourguiba), Sousse (hôpital Sahloul)
 chez qui un diagnostic de cancer solide ou cutané a été établi
 52 patients (785 Transplantations rénales)
 Réalisées entre 01/01/86 et 01/01/08
 Agés > 18 ans
 Les cancers cutanés sont les SCC, BCC et maladie de Bowen
 Les cancers solides sont tous les cancers profonds incluant PTLD,
mélanome, Maladie de Kaposi et Merkélome
 Les cancers diagnostiqués dans les 3 premiers mois ont été considérés
comme préexistants à la transplantation sauf les PTLD
J. Dantal, Lancet 1998

44. Aucun antécédent de cancer en prégreffe
Sex-ratio 32/20 (1,6)
Age à la transplantation (ans) 36 (18-54)
Ancienneté en dialyse (mois) 46 (20-236)
Traitement d’induction (%) 82,2
ATG/ALG : 12 j (8-18) 100 %
Anticalcineurines 91,2 %
CsA 74,9 %
FK506 25,1 %
Antimétabolites 100 %
Azathioprine 62,4 %
MMF 37,6 %
CorticostéroÏdes 100 %
Caractéristiques de la population étudiée (n= 52 patients)

45. Survenue de rejet aigu
 Rejet aigu : 58,6 % (30 fois chez 26 malades)
1 seul épisode : 62,9 %,
2 épisodes : 11,1 %
3 épisodes: 10, 3 %
 Traitement du rejet
 Bolus de stéroïdes en monothérapie : 62,9 %
 Ac poly/monoclonaux: 40,7 %
 ATG + solumédrol : 25,9%.
 ATG : 7 %.
 OKT3 : 7 %

46. Résultats globaux

47. Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients

48. Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
Délai moyen de survenue :
55,4 mois

49. Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
Délai moyen de survenue :
55,4 mois
17,3 % : cancers cutanés
Délai moyen de survenue :
99 mois

50. Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
Délai moyen de survenue :
55,4 mois
17,3 % : cancers cutanés
Délai moyen de survenue :
99 mois
SCC 8 cas
BCC 1 cas

51. Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
Délai moyen de survenue :
55,4 mois
17,3 % : cancers cutanés
Délai moyen de survenue :
99 mois
SCC 8 cas
BCC 1 cas
2 cas de LMNH et 1 cas de Maladie de Hodgkin
ont été suivis par un Kaposi cutané

52. Type du cancer Nombre de cas Pourcentage des tumeurs
(%)
Sarcome de Kaposi 24 55,8
Viscéral 5 22,7
Cutané 19 77,3
Lymphomes 10 23,2
Hodgkinien 2 20
Non hodgkinien 8 80
Tumeurs solides de novo

53. Type du
cancer
Population
tunisienne
N=785
(1986-2007)
Population
italienne
N=3521
(1990-2000)
Population
Française
N=3512
(1980-2005)
Population
Hongroise
N=2535
(1973-2007)
Population
Koweitienne
N= 1500
(1972-2004)
Sarcome
de Kaposi
55,8 % 24,2 % 2,9 % 8,4 % 19,7 %
LMNH 23,2 % (80 %
LMNH, 20 %
MDH)
23,6 % 16,9 % (86 %
LMNH, 14 %
MDH)
7 % 26,2 %
MDH 1,35 %

54. Type du cancer Intervalle de survenue (mois)
Sarcome de Kaposi
Viscéral 108,5 (105-112)
Cutané 33 (4-125)
Lymphome
Hodgkinien 20 (8-32)
Non hodgkinien 59,8 (7-164)
Intervalle de survenue des
tumeurs
< 6 mois: 2 cas de kaposi cutané
< 12 mois: 3 kaposi cutané, 1 LMNH, 1 MDH

57. Polyomavirus……

58. BK virus
 Le virus JC virus (agent de la leucoencéphalite multofocale
of progressive) et le BKV appartiennent à la même famille.
 Infection virale commune avec une latence au niveau de
l’urothélium et au niveau d’autres tissus.
 Associé à une pyurie stérile, à une ulcération et à une
obstruction urétérale, à une cystite hémorragique, et à des
cicatrices parenchymateuses au niveau du greffon rénal:
(dégradation de la fonction du greffon rénal):
“Néphropathie à BKV”
 Virurie asymptomatique: 10% à 45% des Tx rénales.
 Néphropathie à BK V: 2% à 4%.
 Non commune au cours des autres Tx.
Binet I et al. Transplantation. 1999;67:918-922; McGilvray ID et al. Am J Transplant. 2003;
3:501-504; Nickeleit V et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1080-1089.
Renal Failure Five Years After Lung Transplantation Due to Polyomavirus BK-Associated Nephropathy.
American Journal of transplnt Oct 2010

59. Néphropathie à BK virus
 50% des N à BKV surviennenet au cours des 3
premiers mois post-Tx.
 Peut coexister avec un rejet mais elle exacerbée
par les bolus de corticoïdes (Rôle promoteur des
corticoïdes).
 Liée à l’intensité de l’immunosuppression (non à
des agents spécifiques)
Mylonakis E et al. Transplantation. 2001;72:1587-1592; Drachenberg RC et al. Am J
Transplant. 2001;1:373-381; Gardner SD, et al. J Clin Pathol. 1984; 37:578-586; Ramos E,
et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2145-2151.

60.  La cytologie urinaire: hautement sensible (mais non spécifique)
pour le screening: decoy cells urines (cytologie)
 Biopsie tissulaire nécessaire pour la confirmation
 Histologie: lésion tubulaire, oedème cellulaire, inflammation,
inclusions intranucléaires et intracytoplasmiques (exclut reject,
PTLD)
 ME: intracellular crystalline arrays
 Hybridation in situ
 PCR (sang): incidence élevée d’une virémie chez les patients
symptomatiques, de nombreux asymptomatiques, pas de valeur
diagnostic
 PCR cellulaire urine (VP1 mRNA): ≥6 x 105
copies/ng1
PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder; PCR, polymerase chain reaction.
1. Ding R et al. Transplantation. 2002;74:987-994.

61. Les inclusions virales intranucléaires (coloration de Papanicolaou)

62. 2 cas ont été observés dans
notre service.
Association FK506/MMF
Aggravation progressive de
la fonction rénale avec
majoration sous des
corticoïdes.
Diagnostic: PCR sang et
urines.
Retour en hémodialyse 1 an
après la greffe.
PB du greffon rénal faite chez un homme
âgé de 22 neuf mois après la Tx
BK virus: infiltrat mononuclé et
inclusions nucléaires

63. Traitement du BK virus
 Pas de traitement spécifique jusqu’à maintenant
 Diminution de l’IS: perte du greffon de 16 à 80 %.
 Cidofovir à doses diminuées:succès anecdotique
et échec. Toxicité rénale.
 Quelques cas avec le leflunomide (non approuvé,
pas d’études prospectives)
 Les fluoroquinolones de dernière génération.
Ramos E et al. Transplantation. 2004;77:131-133; Vats A et al. Transplantation. 2003;
75:105-112; Poduval RD et al. Transplantation. 2002;73:1166-1169.

65.  Transfusion
 Sexuelle
 Percutanée (toxicomanie).
 Périnatale
 Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)
 Horizontale (Donneur ⇒ Receveur).

66.  Transfusion
 Sexuelle
 Percutanée (toxicomanie).
 Périnatale
 Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)
 Horizontale (Donneur ⇒ Receveur).

67.  Ag HBs : marqueur général de l’infection.
 AC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de l’immunisation.
 Ac anti-HBc de type IgM : marqueur d’une infection aiguë.
 Ac anti-HBc de type IgG: Infection ancienne ou chronique.
 Ag HBe : Réplication active du virus et donc l’infectiosité.
 Ac anti-HBe : arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours
présent (HBV integrated).
 PCR de l’hépatite B : Indique la réplication active du virus plus
précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.

68.  Vaccination : +++
 Eradication du virus en post-greffe quasi-
impossible.
 L’mmunosuppression amplifie la réplication.
 Interféron α est contre-indiqué en post-greffe.

69.  Problème de non réponse après greffe même aux
schémas de vaccin accéléré.
 3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie
IM (25-40 µg).
 Sérologie de contrôle un mois plus tard
 Si Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le malade ne
répond pas.
 Pour les non répondeurs : 5 injections intradermiques
à 15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.

70.  La majorité infectée par une souche mutante pré-C:
 Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +
 Réactivation post-greffe quasi-constante (controverse)
 Risque de complications hépatiques accru:
 Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).
 Cirrhoses.
 Hépatocarcinome.
 D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.
 Diminution de la survie du greffons.
 Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.

71. 25%
25%
50%
18%
42%
28%
12%
CPH CAH Cirrhosis Normal
Impact du HBV en transplantation
rénale
• Déterioration pathologique fréquente : prévalence
augmentée de la cirrhose et des hépatocarcinomes
hépatiques. Intervalle moyen : 66 mois (n = 131)
Fornairon et al. Transplantation 1996

72. Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257
Survie des transplantés rénaux selon leur statut
viral

73. Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al. Transplantation 1994

74. Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al. Transplantation 1994
- Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et
résistance Fontaine et al. al. Transplantation 2000;

75. Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al. Transplantation 1994
- Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance
Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000
- Adefovir:
-5,5 log10 copies ADN VHB/ml/an
stabilité Créatininémie et clairance
réduction significative de la protéinurie
Fontaine et al. Transplantation 2005
Toxicité rénale si doses de 60 à 120 mg
Posologie de 10 mg
Adaptation à fonction rénale Clairance créatinine
> 80 ml/mn 10
mg/j
50 < < 80 ml/mn 10 mg/ 2 j
20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 j
10 < < 19 ml/mn 10 mg/4 j
dialyse 10 mg/7 j

76. A2-A3
F3-F4
A0-A2
F0-F2
Biopsie/3 ans
ou tests/an
Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem.
rénale Lamivudine/Adéfovir
Hemodialyse
α-Interferon?
Lamivudine/Adéfovir
Tx. combinée foie et rein (F4)
Transplantation Lamivudine/Adéfovir
rénale Tx. hépatique ou combinée
foie et rein (F4)
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non
invasifs

78.  AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic
de l’infection à l’hépatite C.
 N’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC
augmentent après 4 semaines après le début de
l’infection).
 ARN-HCV: Utile
 Diagnostic à la phase aiguë .
 Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti-
viral : +++.

79. Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en monothérapie?
Efficacité biochimique mais pas virologique
Garnier et al. Transplant Proc 1997
Bénéfice rénal mais non hépatique
Kamar et al. Transplantation 2003
Bénéfice hépatique chez 71%
Fontaine et al. Transplantation 2004

80. Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en monothérapie?
- Combinaison thérapeutique (Interferon +
ribavirine)?
Bizollon et al. Hepatology 1997
peu de données en Transplantation non hépatique
4 combinaisons standard pour 48 sem. dans l’hépatite aigüe C
(3/4 SVR) du transplanté rénal
S Tang et al. J Hepatol. 2003

81. - Etude retrospective, 97 Tx rénales (janvier 90- Décembre 07)
à l’hôpital militaire de Tunis.
- Critère d’inclusion: 1 seule greffe rénale avec un greffon
fonctionnel à 1 an.
-

82. Anti HCV pos Anti HCV neg
CYCLOSPORINE 100% 58%
MMF 0% 60%
TACROLIMUS 0% 42%
AZATHIOPRINE 100% 40%
INDUCTION: thymoglobulines 100 % des cas

83. Recipient HCV+
20
70% (14)
65% (13)
36±6.3
41±10.19 years
0
0
10% (2)
40%(8)
25%(5)
(25%)5
0
34%
45% (9)
5.5±3.44 years
90%(18)
30% (6)
10% (2)
Recipient HCV-
76
53% (41) (p=0.2)
26% (20) (p<0.001)
33±10.45 years
32.6 ±12 years
0
4%(3)
10.5% (8)
25% (19)
19.7% (15)
13.1%(10)
27.6% (21)
0
25% (p=0.45)
27% (21) (p=0.1)
3.12± 3 year
90.7%(69)
6.4% (4) (p<0.03)
3% (2) (p<0.01)
Factor
N
Male recipient
Cadaveric donor
Recipient mean age (years)
Donor mean age (years)
Causes of ESRD
Diabetes
Hypertension
NAS
Glomerulonephritis
Ig A nephropathy
Other
Indetermined
Donor HCV+
Acute Allograft rejection
Delayed graft function
Years of dialysis before transplant
Hemodialysis VS peritoneal dialysis
Death
Diabetes after transplant
p
76
0.2
<0.001
0.45
0.1
<0.03
<0.01

84. Perte du
greffon
Créatinine
plasmatique
(p=0.05)
Rejet aigu
(p=0.045)
HCV positifs
(p=0.03)
Facteurs associés à la perte du greffon
rénal (Analyse multivariée)

85.  Patients survival: 97 %
Anti HCV pos Anti HCV neg
Sepsis 15% 2.5%
Hepatocellular dysfunction 10% 0%
Heart disease 0% 1.25%
Neoplasia 5% 1.25%
Causes of death

86. Prevalence of post- transplatation diabetes

88. Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs

89. Virus Marqueurs Contre-indication
à la greffe en cas
de positivité
Existence de
dérogations à la
contre-indication
de greffe
HIV-1 et 2 Anticorps anti-VIH 1 et 2
Antigénémie p24
ou ARN VIH-1
Oui Non
HTLV-1 Anticorps anti-HTLV-1 Oui Non
HBV HBS
Anticorps anti-HBc
Anticorps anti-HBs
Oui Oui
HCV Anticorps anti-HCV Oui Oui
CMV Anticorps anti-CMV IgG Non* –
EBV Anticorps anti-VCA Non* –
* La positivité des marqueurs ne contre-indique pas la greffe, mais permet en fonction des possibilités
d’apparier un receveur séronégatif avec un donneur séronégatif et d’identifier les receveurs non appariés à
risque de primo-infection sévère post-transplantation.

90. Sélection du donneur pour
l’hépatite B
 Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : si
les AC antiHBc sont + ⇒ voir AC antiHBs.
 AgHBs + : contre-indication.
 AgHBs-/AC antiHBc-= OK
 AgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK
 AgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indication
Agence de Biomédecine

91.  Très haut risque de transmission à partir du donneur
HVC+.
 Risque de développer une hépatopathie 4 fois
supérieur avec un donneur HVC+.
 Difficulté de discriminer des donneurs anciennement
infectés et infectés actifs.
 Contre-indication de tout donneur HVC+ en France
et aux USA.
 Espagne : attribution des greffons HVC+ à des
receveurs HVC+.

92. Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
Vaccinations

93.  D’une manière générale: A jour pour la vaccination
avant la Tx.
 Un vaccin anti-varicelleux (varivax, varilix): enfants
et adultes non immunisés avant la Tx.
 Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable,
les candidats à une Tx sont vaccinés.
 Vaccination annuelle contre la grippe :
recommandée chez les Tx.

94. Avant la Transplantation
 Varicelle: vacciner contre la varicelle en
l’absence d’immunisation (sérologie en
virologie si pas de notion de varicelle),
 VARIVAX® ou VARILRIX® en 2 injections M0-M2.+
contrôle post-vaccinal de la sérologie (à M1-M3).
 Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité
préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés.
Les vaccins vivants atténués :
contre-indication après la Tx en raison de l’IS.

95. Les vaccins post-Tx
 Pas de vaccins pendant les 6 premiers mois
 Vaccination anti-grippale tous les ans
 Sans adjuvant : AGRIPPAL®, FLUARIX®,
FLUVIRINE®, IMMUGRIP®, INFLUVAC®,
MUTAGRIP®, PREVIGRIP®, VAXIGRIP®.
 Pour l’entourage, penser vaccins contre Grippe et
varicelle (mais éviction en cas d’éruption post-
vaccinale)

96. Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
Vaccinations
Traitement
prophylactique

97. Traitement prophylactique des
infections à CMV
 Valaciclovir (Zelitrex®): 4 × 500 mg par jour (90
j). OU
 Valaganciclovir (Rovalcyte®):900 mg/j (90 j). OU
 Ganciclovir (Cymevan®): 3 gr/j (90 j)
Pour les infections à HSV: pas de prophylaxie suarjoutée

98. BK virus
 Détransplantation après échec de la 1ère
greffe
rénale (Enlever le gîte du virus).
 Utiliser la rapamycine (Sirolimus®
) à place des
anticalcineurines (Ciclospsorine et Tacrolimus).

99. BK virus

100. BK virus

101. Hépatite B chez les candidats à la greffe rénale
PCR et PBH
PCR positive
Absence de cirrhose
PCR négative
Absence de cirrhose
PCR positive ou négative
Présence de cirrhose
Transplantation
rénale
Double Tx foie/rein
PCR positive: lamivudine
PCR négative
Traitement anti-viral
Interféron, lamivudine ou
adéfovir
Surveillance biologique
(ASAT, ALAT, ADN VHB)

102.  Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.
 Doses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse
: 100 mg/3 fois par semaine).
 Bien toléré avec une réponse généralement
favorable.
 Emergence rapide des souches résistances.
 Alternative : Adéfovir.

103.  Ne pas greffer en période de réplication.
 Immunosuppression minimale:
 Si possible pas d’induction par du SAL .
 Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?
 Gammaglobulines antiHBV peropératoires et
Lamuvidine pendant six mois si Donneur
AgHBs+.
Greffer dans les 6 mois suivant
l’annulation de la charge virale

104. Hépatite C chez les candidats à la greffe rénale
PCR + PCR -
PBH
Cirrhose Pas de cirrhose
Tx rénale
Double Tx
Foie/rein
Surveillance annuelle
de la PCR ?
Tx rénale
Discuter un traitement
par interféron
Score metavir ≥ A1F1:
Traitement antiviral
Score metavir < A1F1:
Surveillance biologique
Fibrotest
PBH tous les 2 à 3 ans
Surveillance biologique (ASAT, ALAT, PCR)
PBH tous les 2 à 3 ans
± Traitement antiviral
Surveillance biologique
PBH annuelle

105.  Ne pas greffer en période de réplication.
 Immunosuppression minimale:
 Si possible pas d’induction par du SAL .
 Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?
Greffer dans les 6 mois suivant
l’annulation de la charge virale

106. Surveillance régulière de la fonction
hépatique, des marqueurs de réplication
(charge virale), α-foetoprotéine et
échographie régulières.

107. Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
Vaccinations
Traitement
prophylactique
BIEN GERER
L’IMMUNOSUPPRESSION

108. CONCLUSION
 Les infections virales représentent toujours un
problème fréquent chez les patients transplantés
rénaux.
 Les mesures basées
 sur la surveillance de ces infections par des techniques
moléculaires sensibles
 Sur leur prise en charge précoce par des traitements
antiviraux ou une immunomodulation
⇒ ont considérablement atténué au cours des dernières
années la morbidité et la mortalité liées aux infections
virales chez ces patients