Fullerenos, aplicaciones en la terepéutica

1. Fulerenos: Aplicaciones
Terapéuticas

2. Carbono
Polimorfos (Sustancias)  Alótropos (Elementos)
Los Alótropos tienen el mismo bloque de construcción (carbono), la forma en que
ellos están dispuestos es diferente de uno otro alótropo, tienen diferentes formas
moleculares o cristalina

3. Formas Alotrópicas del Carbono
LAC (Cadenas Lineales Acetinálicas)
Lonsdaleíta
Diamante Grafito

4. Nanoespumas
Carbono Amorfo
Prismano
CAOITA
Supercondensados
Tp12

5. Fulerenos
Son formas alotrópicas del carbono, se caracterizan por ser estables y tener
estructura molecular finita y discreta.
Son moléculas huecas en forma de esfera, elipsoide o cilindro. No tienen
aristas, límites, electrones no apareados o carga.
Los átomos de carbono tienen carácter Sp3 y Sp2 (Ángulo de
piramidalización).
Existen varios tipos:
- Bucky Balls
- Nanotubos
- Megatubos
- Polímeros
- Nanocebollas
- Dímeros tipo Bola-Cadena
- Anillos de Fullereno

6. BUCKYBALLS

8. NANOTUBOS Y MEGATUBOS

10. NANOCEBOLLAS
NANO ‘’ONIONS’’

11. Dímeros Cadena-Bola

12. 12:25 p.m.
Dímeros
Bola-Bola
Trímeros Cadena-Bola

13. Polímeros Cadena-Bola

14. Anillos

16. Descubrimiento de los Fulerenos
Fueron detectados por primera vez en un
espectro de masas en 1985.
Se usó un láser vaporizador Nd-YAG en un
disco de grafito, en una corriente de He de
alta velocidad. Las especies fueron
transportadas por el gas y se enfriaron,
luego fueron excitadas por un láser
excímero ArF. Enseguida los condensados
fueron analizados por MS-TOF.
Se detectó un gran pico con m/z de 720,
correspondiente a un cluster de 60 átomos
de carbono

17. Richard Buckminster Fuller (1895-1953)
Baleno
Esfereno
Soccereno
Carbosoccer

18. Hentriacontaciclo[29.29.0.0.2,14.03,12.04,59.05,10.0
6,58.07,55.08,53.09,21.011,20.013,18.015,30
.016,28.017,25.019,24.022,52.023,50.026,49.027,47.
029,45.032,44.033,60.034,57.035,43.036,56.037,41
.038,54.039,51.040,48.042,46]hexaconta-
1,3,5(10),6,8,11,13(18),14,16,19,21,23,25,27,29(45),
30,32,(44),33,35(43),36,38(54),39(51),40(48),41,46,4
9,52,55,57,59-triacontaeno.
Nombre Nomeclatura de Fullerenos
(C60-Ih)[5,6] fulereno o [C60-Ih] fulereno
Buckminsterfullereno C60
Nombre IUPAC

19. Propiedades Estructurales
Los pentagonos le dan su curvatura característica, cada fulereno tiene
2(10+M) átomos de carbono, donde hay M hexágonos, el más pequeño es el C20
que además es inestable.
El C60 es el fulereno, más pequeño que cumple que con la regla de que todos sus
pentagonos están aislados por pentágonos (fulerenos IPR).
Los fulerenos que no cumplen con esta regla son menos estables, debido a la
resonancia en sistemas pentaleno con 8 electrones π y a la tensión que ocasiona la
unión.
El diámetro del [C60-Ih] fulereno es de 7.10 0.07 Å, pero su diámetro teniendo en
cuenta la nube de electrones π es de 10.34 Å.
La sustitución de un hexágono en un fulereno IPR no puede ser orto

20. Propiedades Físicas
Solubilidad Total de C60 en agua 1.3 10−11 mg/mL!!

21. Propiedades Físicas
Aniones Fulerido

22. Propiedades Químicas

23. Propiedades Químicas
AROMATICIDAD: Desde su descubrimiento se ha debatido si
realmente son moléculas aromáticas, hay varios puntos:
- Al no estar unidos a hidrógenos los carbonos no pueden actuar para
dar SEAs o SNAs, las reacciones más comunes son adiciones
hexohedrales
- El análisis de regioselectividad y regioespecificidad indica que hay
algo de carácter de olefina en los enlaces C-C
- Las propiedades magnéticas de los fulerenos, son resultado de la
deslocalización de electrones π del fulereno, que generan corrientes
diamagnéticas o paramagnéticas dentro de los anillos
- Se han hecho estimaciones del calor de hidrogenación y cálculos
isodésmicos, al no haber compuestos de referencia y hay
estabilización aromática pero es mucho menor a la del benceno
- La regla de Hückel no puede ser aplicada en sistemas policíclicos,
aunqeu en este caso predice la aromaticidad esférica.
- No poseen superaromaticidad es decir que los electrones no se
deslocalizan sobre la molécula entera
Reactividad: El carácter S de los enlaces π hacen al fulereno una molécula
electonegativa que fácilmente se puede reducir o reaccionar con nucleófilos.
Debido a la piramidalización la estructura rígida sólo es reactiva por afuera, por
adentro no (efecto caja de Faraday). Algunos poseen quiralidad inherente.

24. Terapéutica

25. Actividad Antioxidante
Los fulerenos al ser compuestos electrofílicos tienen la capacidad de reducirse, varias
veces. Una consecuencia de esto es la capacidad de lo mismos es la capacidad de
interactuar y reaccionar con radicales libres, siendo muy afines por estos y
comportandose como ‘’esponjas radicalarias’’.
Los ROS causan daños y muerte celular, y son así factores importantes en enf.
neurodegenerativas como ALS, Parkinson y Alzheimer.
Dos mecanismos se han propuesto adición de ROS a la superficie y eliminación o
adición para tratar de regenerar al pariente. El otro mecanismo involucra varios pasos
de reducción y reoxidación en la superficie.
No se ha podido usar C60 como tal para los estudios, debido a la escasa So. Pero lo
que se ha hecho es derivatizar sin alterar mucho la estructura esférica. Se han logrado
obtener compuestos permeables a membranas con alta preferencia por estar en sitios
cercanos a la mitocondria.

26. ¿Cómo solubilizar a un
fulereno?
1. Encapsulando en un huesped
hidrofílico (ciclodextrina,
caixarenos, ciclotriveratrilenos)
2. Incorporación supramolecular o
covalente de los fulerenos en
compuesto poliméricos
hidrosolubles (aerosil, PVP, o
proteínas)
3. Formación de suspensiones con
ayuda de surfactantes
4. Funcionalización hexohedral para
introducir grupos hidrofílicos

27. Actividad Antioxidante
En ensayos tanto in vivo como in
vitro se ha demostrado gran
actividad antiaptótica, el
mecanismo de acción está
involucrado en la interacción con
citC
Estos compuestos son derivados
anionicos de C60.
Pueden disminuir la toxicidad de
cisplatino y gentamicina en Danio
rerio.

28. Fulereno 7β-alanina
• Compuesto derivado de adición de alanina.
• Es un scavenger de ROS y lo disminuye intra- y
extracelularmente (principalmente es un O2- quench)
• Tiene buena solubilidad e inhibe la apotosis in vitro
Bucky aminoácido (Baa)
• Derivado de 4-fenil alanina (Puede ser utilizado
en síntesis de péptidos en fase sólida)
• 10 veces más act. antioxidante que el Trolox
Nitróxido Malonato Metanofulerenos
• Pueden proteger de los efectos de la
ciclofosfamida en ratones transplantados
con células de leucemia P-388.
• Aumenta la supervivencia dentro de la
población de ratones.
Actividad Antioxidante

29. • Debe haber por lo menos tres cargas iónicas con apropiada distribución
en la superficie o alguna combinación de carga neta con regiones
polares.
• Seis unidades de manosa proveen alta solubilidad.
• La pegilación no sirve mucho en este caso.
• Se pueden agregar grupos ionizables, para generar Sol. pH-
dependiente
• Para mejorar las propiedades farmacocinéticas se opta por agregar
colas alifáticas
Solubilidad
Toxicidad (Pez Zebra)
• Se ha demostrado que los derivados catiónicos de los fulerenos pueden llegar
a ser 100 veces más tóxicos que los aniónicos
• Se deben añadir grupos voluminosos para que no interfiera con la proteina
zERG que es un canal iónico en el miocardio
• Se han observado efectos teratogénicos en dosis sobreterapéuticas.
Problemas cardiacos menor tamaño, curvatura anormal del cuerpo

30. Terapia Fotodinámica
La terapia fotodinámica (PDT) se basa en la administración de un fármaco
no tóxico o tinte, conocido como fotosensibilizador (PS) que es aplicado
sistémica, local o tópicamente en la lesión (por lo general cáncer), entonces
se somete la zona a trsatamiento con luz visible, está estimula la formación
de un singlete que puede devolverse al estado basal por fluorescencia,
conversión interna o cruzamiento intersistema, lo último da como resultado
un triplete que reacciona con O2 y forma ROS que llevan a la destrucción
de tejidos y células.

31. Características Fotoquímicas del C60 y biológicas relacionadas.
El C60 en solventes orgánicos, puede generar singletes de oxígenos, pero
esto no es posible en solventes polares acuosos. Sólo generar peróxido
de hidrógeno, que es citotóxico. Su mecanismo no es como el de
cualquier PS pero tiene buena eficacia, ejerce efectos citotóxicos, puede
desactivar virus, matar microorganismos (bacterias) y células tumorales
Tiene una propiedad adicional de poder formar peroxinitrito, altamente
tóxico, cuando está en presencia en ambientes con mucho oxido nítrico lo
cual es normal en células cancerígenas, por lo cual tiene selectividad.
Los derivados diserinólicos y amonio pirrolidínicos de fulerenos son
grandes promesas.

32. Agentes de Contraste
[n]fullerene-incar- Metal iMCn
Metal@Fulereno
IUPAC
Tradicional

34. Vector de Fármacos
Se cree que pueden ayudar bastante a la
internalización de un fármaco en la célula objetivo,
gracias a sus características hidrofóbicas.
Se usan derivados catiónicos unidos a péptidos,
proteínas, moléculas de ácidos nucleicos o fármacos.
Ejemplos
• Se ha podido aumentar la BD absoluta de
eritropoietina hasta 5.7% en forma peroral
• Se ha estudiado la transeferencia génica mediante
el acoplamiento con sales de fuleropirrolidinio
• El paclitaxel se ha podido internalizar a traves de
la unión con un fulereno, por un enlace éster
hidrolizable
• El Baa tiene la capacidad de internalizarse en una
membrana sólo si está conjugado con un péptido

35. Vector de Fármacos (Oncología)
La vasculatura (suministro de sangre) de los tumores en desarrollo tiende a ser más
porosa, ya que hay grandes huecos entre las células endoteliales de los vasos
subdesarrollados. Las nanopartículas pueden pasar fácilmente a través de la
vasculatura y por lo tanto pueden acceder más fácilmente a los tumores.
Las partículas que circulan por más tiempo con mayor potencial para la retención en
los tumores, ofrecen una promesa excepcional para las nuevas opciones de
administración de fármacos en oncología. Efecto de retención y permeación
mejorada (EPR).
Otros nano materiales que presentan EPR son los liposomas (Lipoxal Lipoplatino)
Se presentan con estas tecnologías conceptos nuevos
como:
-Nanobombas
-Ablación Térmica con Nanotubos
-DNAzima guardada en nanotubos
-Llenado de nanotubos

36. Nanobombas
Haces estrechos de nanotubos, que explotan microscópicamente
cuando sobre ellos se hace incidir radiación. El problemas es que no
todo el tumor se destuyen y algunas porciones pueden esparcirse por
la explosión.
Ablación Térmica con nanotubos
Se usa alguna especie de sustrato, para generar especificidad. Es
usado ácido fólico ya que la mayoría de las células cancerigenas
poseen receptores de este. Una vez unidos a las célualas cancerosas
se estimulan con radiación infraroja y la temperatura aumenta hasta
que las células mueren. El problema mayor es que esta radiación
penetrea hasta 2cm de la piel. Entonces a veces habría que usar
endoscopios.

37. DNAzima guardada en nanotubos
En esta estrategía se guardan dentro de los nanotubos, porciones de
DNA que interfieren en la acción del RNA en la célula cancerosa,
activando la apoptosis.
Llenado de nanotubos
Es posible en muchos casos unir fármacos a la parte externa de los
fulerenos y los nanotubos, para que sean liberados por mecanismos
enzimáticos o térmicos una vez dentro de la celula. Sin embargo esto
puede dañar el fármaco. Por lo cual es preferible llenar los tubos con el
fármaco, se hace con un flujo de una solución supersaturada con el
fármaco.

38. Toxicidad
BUCKYBALLS CNT
Generarn peroxidación
lipídica con adición grupos
funcionales
Fibrosis
Daños a las células Embolismo
Oxidante

40. Gracias!