sindrome de axenfeld rieger. características. Diagnostico

1. 0
PRESENTAN:
 Esteban Sóstenes Rodrigo
 Bermúdez García Claudia Alejandra
 Marín Uc Jorge Luis
 Ruiz Hernández Oscar Iván
 Villar Santana Diana Laura
[Subtítulo del
documento]
UNIVERSIDAD
VERACRUZANA FACULTAD
DE MEDICINA REGIÓN
VERACRUZ, VERACRUZ
TESINA: Síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS)

2. 1
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN:.................................................................................................................2
RESUMEN:............................................................................................................................3
HÍSTORIA: ............................................................................................................................4
DEFINICIÓN: ........................................................................................................................4
SINONIMIA:..........................................................................................................................5
EPIDEMIOLOGÍA.................................................................................................................5
ASPECTOS NORMALES .....................................................................................................6
EMBRIOLOGÍA ................................................................................................................6
EMBRIOLOGÍA DEL OJO...........................................................................................6
EMBRIOLOGÍA DE CRÁNEO Y CUELLO..............................................................16
SISTEMA CARDIOVASCULAR ...............................................................................25
CLASIFICACIÓN................................................................................................................30
MANIFESTACIONES CLÍNICAS .....................................................................................30
ANOMALÍA DE AXENFELD........................................................................................32
ANOMALÍA DE RIEGER...............................................................................................33
SÍNDROME DE RIEGER ...............................................................................................33
ANOMALÍA DE PETERS...............................................................................................33
ETIOLOGÍA.........................................................................................................................34
DIAGNOSTICO...................................................................................................................35
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL........................................................................................36
ICE (iridocorneal endotelial) Síndrome ...........................................................................36
La anomalía de Peter ........................................................................................................37
Aniridia (hipoplasia del iris).............................................................................................37
Congénita ectropión uveal................................................................................................38
Desplazamiento del Cristalino y pupila............................................................................38
Oculodentodigital displasia ..............................................................................................38
DIAGNOSTICO PRENATAL.............................................................................................38
TRATAMIENTO .................................................................................................................39
ASESORAMIENTO GENETICO .......................................................................................40
CONCLUSIÓN ....................................................................................................................40
BIBLIOGRAFÍA..................................................................................................................41

3. 2
INTRODUCCIÓN:
Cada día crece más el interés por el conocimiento de las enfermedades de causa
genética. Hoy día ha habido muchos avances respecto a este tema. No cabe duda
que el siguiente gran paso en la historia de la medicina será en el área de la
genética, cuándo se logre encontrar una cura para las enfermedades de esta índole.
La siguiente tesina se centra en la investigación del Síndrome de Axenfeld – Rieger,
que pertenece a la amplia gama de enfermedades de origen genético de las cuales
hoy se tiene conocimiento, esto se logró mediante la recopilación de distintos
artículos publicados previamente respecto a este tema. Cabe destacar la
importancia de este síndrome porque pertenece a las enfermedades de causa
genética autosómica dominante.
El síndrome de Axenfeld-Rieger es una enfermedad de origen genético, que afecta
múltiples órganos que tienen en común su origen en la cresta neural durante el
desarrollo embrionario y fetal. Dentro de las múltiples malformaciones destacan las
craneofaciales, cardiovasculares, musculoesqueléticas, del oído y de la glándula
hipófisis. El cuadro clínico ocular característico es el embriotoxón posterior,
sinequias anteriores periféricas, atrofia marcada del iris, seudopolicoria y
corectopía, además de un riesgo elevado de glaucoma.
La transmisión es usualmente dominante (75 %) para el grupo de Axenfeld-Rieger,
pero puede ser esporádico.8 Se han identificado 5 sitios cromosómicos (4q25, 6p25,
11p13, 13q14, 16q24) y 3 genes de factor de transcripción. Dos de estos genes,
PITX2 y FOXC1, que se vinculan a los cromosomas 4q25 y 6p25 respectivamente,
son los más frecuentemente afectados.
Los hallazgos clínicos pueden ser divididos en oculares y no oculares (sistémico).
Las alteraciones oculares observadas afectan principalmente al iris, córnea y
cámara anterior.

4. 3
RESUMEN:
El síndrome Axenfled-Rieger es un trastorno autosómico dominante con alta
penetrancia pero expresividad variable asociada con alteraciones oculares, así
como anormalidades en el desarrollo sistémicas secundarias a defectos genéticos
que resultan de desarreglo en la diferenciación de células de la cresta neural y la
migración. Las manifestaciones oculares más comunes incluyen un espectro de
embriotoxón posterior, atrofia iris, corectopía, y ectropión uveal con 50% de
pacientes que desarrollan glaucoma. Entre las manifestaciones extraoculares de
este síndrome las fundamentales son:
Anomalías faciales: hipoplasia maxilar y mandibular, aplanamiento de la base de la
nariz, e hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos). Anomalías dentarias:
microdontia (dientes pequeños), anodoncia (falta congénita de dientes). Anomalías
umbilicales: piel periumbilical redundante. Anomalías óseas y articulares:
osificación irregular de la cabeza femoral y de las epífisis (extremos de los huesos
largos) distales (más alejado de un centro tronco o línea media) tibial y femoral, 2º
y 5º metatarsos cortos. Anomalías cardiacas: defecto de los tabiques interauricular
e interventricular. Hipospadias (apertura urinaria, meatus, se pueden colocar
anormalmente en la superficie inferior del pene) en los varones. Anomalías del
sistema nervioso central: hipoacusia (disminución de la capacidad auditiva, pérdida
del oído) neurosensorial, hidrocefalia (acumulación de líquido en el encéfalo),
calcificaciones leptomeníngeas (una de las membranas que envuelven la médula
espinal y el cerebro) y retraso mental leve. Otras alteraciones menos frecuentes
son deficiencia de la hormona del crecimiento y talla corta, cardiopatías (término
general de la enfermedad del corazón), defecto del oído medio, deficiencia mental,
albinismo (hipopigmentación o carencia del color normal) óculo - cutáneo y otros
trastornos neurológicos y dermatológicos. El tratamiento, si aparece glaucoma
inicialmente será medicamentoso, aunque en algunos casos habrá que acudir a la
goniotomía (operación quirúrgica del ángulo irido corneal) o cirugía filtrante. El
examen ocular de los pacientes con síndrome de Rieger que no han desarrollado
glaucoma debe realizarse como mínimo con carácter anual. Los defectos en PITX2,
PAX6, FOXC1, y FOXO1A han sido reportado que causa ARS. El manejo incluye

5. 4
principalmente el manejo quirúrgico del glaucoma, la prevención de la ambliopía, y,
posiblemente, el uso de lentes de contacto pintadas de fotofobia asociada. El
monitoreo es necesario en toda la vida de estos pacientes ya que es importante.
HÍSTORIA:
El síndrome Axenfeld-Rieger (ARS) se refiere a una enfermedad genética
autosómica dominante caracterizada por disgenesia del segmento anterior y
alteraciones sistémicas. Descrito en 1920 por Axenfeld como anomalía de Axenfeld,
donde aparecía un embriotoxón posterior y bandas que iban de la periferia del iris
al embriotoxón posterior con adherencias a los procesos periféricos del iris, creando
puentes de unión iridocorneales. Debido a estas alteraciones en la cámara anterior,
este tipo de enfermedades se suelen asociar al glaucoma secundario en el 50% de
los casos; que se puede manifestar como glaucoma juvenil. (1,2)
En 1934 Rieger describió lo mismo pero acompañado de anomalías del iris como
corectopía y policorio, y lo reconoció como anomalía de Rieger. Al asociarse ambas,
se designa como anomalía de Axenfeld-Rieger. (3)
DEFINICIÓN:
El síndrome de Axenfeld-Rieger (SAR) es una entidad rara, autosómica dominante,
que se caracteriza por una penetrancia completa y expresividad variable. Los
defectos oculares clásicos del síndrome de Axenfeld-Rieger incluyen hipoplasia del
iris, adherencias iridocorneales, corectopía, policoria, embriotoxón posterior, y otros
rasgos menos frecuentes como cataratas, desprendimiento de retina y micro
córnea. Las anomalías sistémicas asociadas incluyen las malformaciones faciales
(telecantus, hipoplasia del maxilar), anomalías dentarias y piel periumbilical
redundante entre otras. (4)

6. 5
SINONIMIA:
 Gonodisgenesis e Hipodoncia(4)
 Iridogoniodysgenesis con anomalías somáticas(4)
 Síndrome de Axenfeld (1)
 Síndrome de Rieger(1)
 ARS(3)
 AXRA(3)
 AXRS(3)
EPIDEMIOLOGÍA
Este trastorno se observa es de aproximadamente 1 / 200.000 nacidos vivos. No
hay preferencias por el sexo. La mayoría de los casos se diagnostican durante la
infancia o la niñez; Sin embargo, el glaucoma se produce normalmente en la infancia
tardía o en el adulto joven.
Los defectos en la diferenciación, la migración, o la detención del desarrollo de las
células de la cresta neural en la cámara anterior, los huesos faciales, dientes,
sistema cardiovascular, y la piel periumbilical son considerados como la base
etiológica de los hallazgos oculares y sistémicos característicos del Síndrome de
Axenfeld-Rieger(ARS).
Histológicamente, los pacientes con ARS se han encontrado para tener una
monocapa de células endotelial como con una membrana de Descemet que se
extiende desde la córnea, a través de las estructuras de la cámara y ángulo anterior
sobre la superficie del iris.
Es importante reconocer que 8-15% de la población normal puede tener una forma
sutil, leve de embriotoxón posterior sin otras secuelas, incluyendo glaucoma. El
embriotoxón posterior en ARS puede ser más dramático y asociado con otros
hallazgos del segmento anterior. En algunos casos, el embriotoxón posterior puede
no ser visible con el examen con lámpara de hendidura. Se publicó una serie de

7. 6
casos de 24 pacientes con ARS, en el que 5 pacientes tenían posterior embriotoxón
visible sólo con el oftalmoscopio. (5)
ASPECTOS NORMALES
Esta enfermedad va a presentar compromiso principalmente con el segmento
anterior del ojo y en algunas ocasiones se reflejará a nivel sistémico.
 En el ojo
 Iris
 Cornea
 Cámara anterior
 En cráneo y cuello
 Boca, cara y nariz
 Dientes
 Sistema esquelético
 Fémur,
 Metatarso
 Tibia
 Carpo.
 Corazón
 Tabique interauricular
 Tabique interventricular
A continuación, se describe el desarrollo embriológico en condiciones normales
correspondiente a los tejidos afectados previamente mencionados.
EMBRIOLOGÍA
EMBRIOLOGÍA DEL OJO.
El ojo se deriva de tres de las láminas embrionarias primitivas: ectodermo
superficial, que incluye su derivación llamada cresta neural; el ectodermo neural, y

8. 7
el mesodermo. Este último no participa en la formación del ojo. En embriología se
llama mesénquima al tejido conjuntivo del embrión, el cual se deriva del mesodermo
o la cresta neural. La mayor parte del mesénquima de la cabeza y el cuello se deriva
de la cresta neural. El ectodermo superficial da origen al cristalino, la glándula
lagrimal, el epitelio corneal, la conjuntiva con sus glándulas anexas y la epidermis
de los párpados. La cresta neural se levanta del ectodermo superficial en la región
adyacente inmediata a los pliegues del ectodermo neural y su función es formar los
queratocitos (células corneales) y el endotelio de la córnea, así como el retículo
trabecular, el estroma de iris y coroides, el músculo ciliar, los fibroblastos de la
esclerótica, el cuerpo vítreo y las meninges del nervio óptico. También participa en
la formación de cartílago y huesos orbitarios, tejidos conjuntivos y nervios de la
órbita, músculos extraoculares y capas subepidérmicas de los párpados. El
ectodermo neural da origen a la vesícula óptica y la excavación de la papila, de
modo que tiene la función de formar la retina y el epitelio retiniano pigmentario, las
capas pigmentadas y no pigmentadas del epitelio ciliar, el epitelio posterior, los
músculos dilatadores y del esfínter del iris, las fibras nerviosas ópticas y la neuroglia.
El mesodermo contribuye a la formación del cuerpo vítreo, los músculos
extraoculares y palpebrales, y el endotelio vascular ocular y orbitario.
ETAPA DE VESÍCULA ÓPTICA
La etapa de placa embrionaria es la primera del desarrollo embrionario en que es
posible diferenciar las estructuras oculares. A las dos semanas, los bordes del surco
neural se engruesan y forman los pliegues neurales. A continuación, los pliegues se
fusionan de manera que forman el tubo neural, el cual se hunde en el mesodermo
y se desprende del epitelio superficial. Los surcos ópticos se localizan a cada lado
de los pliegues neurales cefálicos y son paralelos a éstos. El surco se forma cuando
los pliegues neurales empiezan a acercarse, a las tres semanas. A las cuatro
semanas, justo antes de que la porción anterior del tubo neural se cierre por
completo, el ectodermo neural crece hacia afuera, hacia ambos lados del ectodermo
superficial, para formar las vesículas ópticas esféricas. Estas vesículas se
comunican con el prosencéfalo por medio de los pedículos ópticos. En esta etapa

9. 8
también inicia el
engrosamiento del
ectodermo superficial
(placa del cristalino)
para formar los
extremos opuestos de
las vesículas ópticas.
A medida que la
vesícula óptica se
invagina y forma la
excavación de la
papila óptica, la pared
externa original se
aproxima a su pared
interna. La superficie
ventral del pedículo
óptico y la superficie
ventral del disco y la
vesícula ópticos se
invaginan de manera simultánea y generan un surco llamado fisura óptica
(embrionaria). Entonces, los márgenes de la excavación papilar crecen en torno a
la fisura óptica. Al mismo tiempo, la placa del cristalino se invagina para formar,
primero, una excavación y, después, una esfera hueca, conocida como vesícula del
cristalino. Hacia las seis semanas, esta vesícula se desprende del ectodermo
superficial y queda libre en el borde de la excavación papilar. La fisura óptica hace
posible que el mesénquima mesodérmica ingrese al pedículo óptico y forme el
sistema hialoideo de la cavidad vítrea. Al completarse la invaginación, la fisura
óptica se estrecha y cierra, pero deja una pequeña abertura permanente en el
pedículo en el extremo anterior del pedículo óptico, por el que cruza la arteria
hialoidea. A los cuatro meses, la arteria y la vena retiniana atraviesan esta abertura.
Una vez cerrada la fisura óptica, queda determinada la estructura general definitiva

10. 9
del ojo. En una etapa posterior del desarrollo se diferencian las estructuras ópticas
individuales. En general, durante las primeras etapas la diferenciación de las
estructuras ópticas se realiza con mayor celeridad en el segmento posterior del ojo
que en el anterior, pero en las últimas etapas de la gestación es más rápida en el
segmento anterior.
SEGMENTO ANTERIOR
Esta porción del globo ocular se forma por la invasión de células mesenquimatosas
de la cresta neural al espacio formado entre el ectodermo superficial (que se
desarrolla como epitelio corneal) y la vesícula del cristalino, que se ha separado de
él. La invasión se realiza en tres etapas: en la primera se forma el epitelio corneal,
en la segunda se forma el estroma del iris y la tercera corresponde a la formación
del estroma corneal. El ángulo anterior se forma a partir de una condensación
residual de mesénquima en el borde anterior de la excavación papilar. Aún se
debate acerca del mecanismo por el que se forma la cámara anterior y por tanto las
estructuras angulares, pero es posible que incluya patrones de migración de células
de la cresta neural con cambios subsecuentes en su estructura y no la
segmentación de tejido mesodérmico, como se creía. El epitelio y el endotelio
corneales son visibles a las seis semanas, cuando la vesícula del cristalino está
separada del ectodermo superficial. Hacia las 11 semanas, la membrana de
Descemet es secretada por células endoteliales aplanadas. El estroma engruesa de
manera paulatina y forma una condensación anterior, justo bajo el epitelio, y a los
cuatro meses es identificable como la capa de Bowman. A los cuatro meses ya es
definitiva la unión esclerocorneal. La doble hilera de epitelio del iris es una extensión
anterógrada del borde anterior de la excavación papilar. Crece hacia adelante
durante el tercer mes hasta quedar en posición posterior a las células de la cresta
neural que forman el estroma del iris. Estas dos capas epiteliales se pigmentan en
el iris, mientras que sólo la capa externa se pigmenta en el cuerpo ciliar. Hacia el
quinto mes, el esfínter muscular de la pupila está en desarrollo a partir de la capa
epitelial anterior del iris, cerca del margen pupilar. Poco después del sexto mes,

11. 10
aparece el músculo dilatador en la capa epitelial anterior, junto al cuerpo ciliar. La
cámara anterior del ojo aparece a las siete semanas y se mantiene muy profunda
hasta el nacimiento. A las 10 semanas, surge el conducto de Schlemm, como un
conducto vascular al nivel del receso del ángulo y, de manera gradual, avanza a
una ubicación relativamente más anterior, a medida que se desarrolla el receso del
ángulo. En las primeras etapas del desarrollo, el iris está en posición muy anterior,
pero de manera paulatina se desplaza en sentido posterior, a medida que se
desarrolla el receso angular de la cámara (lo más posible es que esto se deba a las
diferencias en el ritmo de crecimiento de las estructuras del segmento anterior). El
retículo trabecular se desarrolla a partir del tejido mesenquimatoso laxo, primero en
el margen de la excavación papilar. El sistema de drenaje del humor acuoso ya está
listo para funcionar desde antes del nacimiento.
ÁNGULO DE LA CÁMARA ANTERIOR
También se le llama ángulo iridocorneal. Está en la unión de la córnea periférica y
la raíz del iris. Sus principales características anatómicas son la línea de Schwalbe,
el retículo trabecular (que está sobrepuesto al conducto de Schlemm) y el espolón
escleral. La línea de Schwalbe marca la terminación del endotelio corneal. En corte
transversal, el retículo trabecular forma un triángulo cuya base está orientada hacia
el cuerpo ciliar. Se compone de láminas perforadas de colágeno y tejido elástico;
así, forma un filtro con tamaño de
poro decreciente al acercarse al
conducto de Schlemm. La porción
interna del retículo enfrenta la
cámara anterior y se le llama
retículo uveal; la porción externa es
adyacente al conducto de Schlemm
y recibe el nombre de retículo
esclerocorneal. Las fibras
longitudinales del músculo ciliar se

12. 11
insertan en el retículo trabecular. El espolón escleral es un área interna de la
esclerótica, ubicada entre el cuerpo ciliar y el conducto de Schlemm, y allí se
insertan el iris y el cuerpo ciliar. Los ductos eferentes del conducto de Schlemm
(alrededor de 30 conductos colectores y hasta 12 venas del humor acuoso) se
comunican con el sistema venoso epiesclerótico.
RETINA
Es una lámina delgada, semitransparente y con múltiples capas de tejido neural que
cubre la cara interna de dos tercios de la pared posterior del globo ocular. En sentido
anterior, se extiende casi hasta el cuerpo ciliar y termina en ese punto, en un borde
irregular que se llama ora serrata En el adulto, la ora serrata mide alrededor de 6.5
mm detrás de la línea de Schwalbe, en el lado temporal, y 5.7 mm detrás de dicha
línea, en el lado nasal. La superficie externa de la retina sensorial está en aposición
con el epitelio retiniano pigmentario, de modo que se relaciona con la membrana de
Bruch, la coroides y la esclerótica. En casi toda su extensión, la retina y el epitelio
retiniano pigmentario se separan con facilidad y forman el espacio subretiniano,
como ocurre con el desprendimiento de retina; sin embargo, en el disco óptico y la
ora serrata, ambas estructuras están fijadas con firmeza entre sí, lo que restringe la
dispersión del líquido subretiniano cuando hay desprendimiento de retina. Esto es
contrario a lo que sucede con el espacio supracoroidal potencial, que se extiende
hasta el espolón escleral. Por tanto, los desprendimientos de retina se extienden
detrás de la ora serrata, bajo la parte plana y la parte plegada. Las capas epiteliales
de la superficie interna del cuerpo ciliar y la superficie posterior del iris son
extensiones de la retina y el epitelio retiniano pigmentario. La superficie interna de
la retina está en aposición con el cuerpo vítreo. Las capas de la retina son, a partir
de la cara interna: 1) membrana limitante interna; 2) capa de fibras nerviosas, que
contienen axones de células ganglionares que llegan al nervio óptico; 3) capa de
células ganglionares; 4) capa plexiforme interna, que contiene conexiones de las
células ganglionares con las células amacrinas y bipolares; 5) capa nuclear interna
de cuerpos celulares bipolares, amacrinos y horizontales; 6) capa plexiforme
externa, que contiene las conexiones de las células bipolares y horizontales con los

13. 12
fotorreceptores; 7) capa nuclear externa de núcleos de células fotorreceptoras; 8)
membrana limitante externa; 9) capa fotorreceptora de bastones y los segmentos
de conos interno y externo, y 10) epitelio retiniano pigmentario (figura 1-17). La capa
interna de la membrana de Bruch es en realidad la membrana basal del epitelio
retiniano pigmentario. El grueso de la retina es de 0.1 mm junto a la ora serrata y
0.56 en las partes del polo posterior. En el centro de la retina posterior está la mácula
(con diámetro de 5.5 a 6.0 mm), definida en clínica como el área fija a las arcadas
vasculares temporales de la retina. Los anatomistas la llaman área central y, por
histología, se define como la parte de la retina donde el espesor de la capa celular
ganglionar tiene más de una célula. En anatomía se define a la mácula lútea como
el área de 3 mm de diámetro que contiene el pigmento amarillo xantofila. La fóvea
tiene 1.5 mm de diámetro y desde el punto de vista histológico se caracteriza por
ser un adelgazamiento de la capa nuclear externa, sin que haya otras capas de
parénquima debido al trayecto oblicuo de los axones de células fotorreceptoras
(capa fibrosa de Henle) y el desplazamiento centrífugo de las capas retinianas que
son más cercanas a la superficie interna de la retina. En el centro de la mácula, a 4
mm del disco óptico en sentido lateral, se halla la foveola, que tiene 0.3 mm de
diámetro y en clínica se observa como una depresión que genera un reflejo
particular al observarla con un oftalmoscopio. Es la parte más delgada de la retina
(0.25 mm); sólo contiene conos fotorreceptores y corresponde a la zona retiniana
avascular observada por angiografía con fluoresceína. Por sus características, la
fóvea y la foveola permiten, respectivamente, la discriminación visual fina y agudeza
visual óptima. El espacio extracelular retiniano por lo común está vacío y, en
potencia, es mayor en la mácula. Las enfermedades que ocasionan la acumulación
de material extracelular provocan, en particular, el engrosamiento de esta área
(edema macular). La retina recibe suministro sanguíneo de dos fuentes: los
coriocapilares, que se hallan justo afuera de la membrana de Bruch e irrigan el tercio
externo de la retina, incluso las capas plexiformes y nuclear externa, los
fotorreceptores y el epitelio retiniano pigmentario; y el conjunto de ramas de la
arteria retiniana central, que alimenta los dos tercios internos. Los coriocapilares
suministran toda la sangre que recibe la foveola, que puede sufrir lesiones

14. 13
irreparables cuando la retina se desprende; y el epitelio de los vasos sanguíneos
retinianos no está fenestrado, de modo que forma la barrera hematológica interna
de la retina. Por su parte, el endotelio de los vasos coroidales sí tiene
fenestraciones. La barrera hematológica externa de la retina se halla en el epitelio
retiniano pigmentario. La capa externa de la excavación papilar se mantiene como
una lámina sencilla y se convierte en el pigmento epitelial de la retina. La
pigmentación inicia a las cinco semanas y la secreción de la capa interna de la
membrana de Bruch empieza por la semana seis. La capa interna de la excavación
papilar realiza una complicada diferenciación que da lugar a las otras nueve capas
retinianas. Esto sucede con lentitud a lo largo de toda la gestación. Hacia el séptimo
mes, la capa celular más externa (formada por núcleos de bastones y conos)
contiene células bipolares, amacrinas y ganglionares, así como fibras nerviosas.
Hasta el octavo mes, la región macular es más gruesa que el resto de la retina, pero
entonces principia el desarrollo de la depresión macular. La mácula alcanza su
desarrollo anatómico completo hasta seis meses después del nacimiento. Córnea
En el neonato, la córnea es de tamaño relativamente mayor que su volumen en el
adulto, el cual se alcanza hacia los dos años de edad. Esta estructura es más
prominente que en el adulto y su curvatura es mayor en la periferia que en centro
(en adultos sucede lo contrario).
CRISTALINO
Es una estructura biconvexa, avascular, incolora y del todo transparente; mide
alrededor de 4 mm de grueso y 9 mm de diámetro. Está detrás del iris, suspendido
por la zónula, a través de la cual se comunica con el cuerpo ciliar. Delante de
cristalino está el humor acuoso y detrás se encuentra el humor vítreo. La cápsula
del cristalino es una membrana semipermeable (un poco más permeable que una
pared capilar) que deja pasar agua y electrólitos. En la parte anterior se halla un
epitelio subcapsular (figura 1-14). Al avanzar la edad continúa la producción de
fibras laminares subepiteliales, de modo que el cristalino aumenta de tamaño y
pierde elasticidad en el transcurso de la vida. El núcleo y la corteza del cristalino

15. 14
están formados de largas láminas concéntricas (el primero es más sólido que la
segunda). Esas fibras laminares están unidas por enlaces terminoterminales que
forman suturas en forma de Y, según se aprecia mediante una lámpara de
hendidura. La Y está hacia arriba en la parte anterior y se halla invertida en la parte
posterior. Cada fibra laminar contiene un núcleo aplanado. Esos núcleos son
apreciables a simple vista en la porción periférica del cristalino, junto al ecuador, y
son continuos con el epitelio capsular. Lo que sostiene al cristalino en su sitio es el
ligamento suspensorio, conocido como zónula (zónula de Zinn), la cual se compone
de numerosas fibrillas que surgen de la superficie del cuerpo ciliar y se insertan en
el ecuador del cristalino. El cristalino contiene alrededor de 65% de agua, 35% de
proteína (el mayor contenido proteínico de cualquier tejido del cuerpo) y
oligoelementos comunes en otros tejidos corporales. En este órgano la
concentración de potasio es mayor que en la mayoría de los tejidos. Al nacer, esta
estructura es de forma más esférica que en las etapas subsiguientes de la vida y,
por tanto, tiene mayor poder de refacción, lo que le sirve para compensar la corteza
del diámetro anteroposterior del ojo. Además, crece durante toda la vida a medida
que se agregan nuevas fibras a su periferia, lo que lo va aplanando. La consistencia
de la sustancia del iris cambia durante toda la vida. Al nacer, se le puede comparar
con un plástico suave, pero en la edad avanzada adquiere consistencia de vidrio. A
esto se debe su gran resistencia a modificar su forma para la acomodación en
personas de edad avanzada.
Poco después de que la vesícula queda libre en el borde de la excavación papilar
(a las seis semanas), las células de su pared posterior se alargan, invaden la
cavidad vacía y al final la llenan (a las siete semanas). Alrededor de la sexta
semana, las células del cristalino secretan una cápsula hialina. Las fibras
secundarias ecuatoriales del cristalino se alargan y continúan su crecimiento bajo el
epitelio capsular, que se conserva como una sola capa de células epiteliales cúbicas
y se coloca bajo la cápsula del cristalino. Estas fibras se unen para formar las
suturas lenticulares (en Y por delante y en Y invertida en la parte posterior), que se
completan hacia la séptima semana. (Este crecimiento y proliferación de fibras

16. 15
lenticulares secundarias sigue aumentando con lentitud, lo que ocasiona
compresión sobre las fibras del cristalino.)
IRIS
Es un cono poco profundo orientado en sentido anterior. Tiene una abertura en el
centro, la pupila. Está delante del cristalino y divide las cámaras anterior y posterior,
cada una de las cuales contiene humor acuoso que pasa a través de la pupila. No
existen células epiteliales que cubran el estroma anterior. Los músculos dilatadores
y el esfínter se desarrollan a partir del epitelio anterior, que cubre la superficie
posterior del estroma y constituye una extensión del epitelio pigmentario de la retina.
El epitelio posterior está muy pigmentado y es una extensión de la neurorretina. El
iris recibe suministro de sangre desde el círculo mayor del iris. Los capilares del iris
tienen endotelio no fenestrado y, por tanto, normalmente no permiten derrames de
fluoresceína inyectada por vía IV. La inervación sensorial del iris se compone de
fibras de los nervios ciliares. El iris regula la cantidad de luz que entra al ojo. El
tamaño pupilar es determinado principalmente por el balance entre la constricción
debida a la acción parasimpática a través del tercer par craneal y la dilatación
ocasionada por la acción simpática. Al nacer, el estroma anterior del iris tiene poca
o ninguna pigmentación, pero el epitelio, sobre todo la capa posterior, está muy
pigmentado. Sin embargo, los reflejos luminosos del estroma dan un color azuloso
a los ojos de la mayoría de los lactantes. El color del iris se determina más tarde por
la pigmentación y el grosor del estroma. El grosor influye en la visibilidad del
pigmento epitelial.
NERVIO OPTICO
El tronco del nervio óptico consta de más o menos un millón de axones que surgen
de las células ganglionares de la retina (capa de fibras nerviosas). El nervio óptico
surge de la superficie posterior del globo ocular a través del agujero escleral
posterior, que es una pequeña abertura circular en la esclerótica que está bajo el
polo posterior del ojo, más o menos a 1 mm hacia abajo y 3 mm hacia la nariz
(dentro de la órbita, figura 1-8). Las fibras nerviosas se mielinizan al salir del ojo y

17. 16
su diámetro aumenta de 1.5 mm (en la esclerótica) a 3 mm (en la órbita). El
segmento orbitario del nervio mide de 25 a 30 mm de longitud; se extiende junto con
el cono muscular óptico, por el conducto óptico óseo y, así, accede a la cavidad
craneal. La porción in tercanalicular mide de 4 a 9 mm. Después de un trayecto
intracraneal de 10 mm, este segmento se une al nervio óptico contralateral para
formar el quiasma óptico. El 80% del nervio óptico está formado por fibras visuales
que, en el cuerpo geniculado lateral, hacen sinapsis con axones neuronales que
terminan en la corteza visual primaria de los lóbulos occipitales. El 20% de las fibras
son pupilares y en su trayecto al área pretectal rodean el cuerpo geniculado. Las
células ganglionares de la retina y sus axones son parte del sistema nervioso central
y no se regeneran cuando son lesionadas. Los axones de las células ganglionares
de la retina forman la capa de fibras nerviosas. Éstas forman poco a poco el pedículo
del ojo (a las siete semanas) y, luego, el nervio óptico. Los elementos
mesenquimatosos entran a los tejidos circundantes para formar el tabique vascular
del nervio. La mielinización se extiende de manera periférica hacia abajo, desde el
encéfalo hasta el nervio óptico, y al nacimiento ya llegó a la lámina papirácea. Este
proceso de mielinización se completa hacia los tres meses de edad. (6)
EMBRIOLOGÍA DE CRÁNEO Y CUELLO
El desarrollo de la cara es un complejo proceso tridimensional que implica la
formación, el crecimiento, la fusión y el moldeado de una gran variedad de tejidos.
El prosencéfalo actúa como soporte mecánico y como centro emisor de señales
para el desarrollo facial primitivo, y el estomodeo funciona como punto morfológico
de referencia. Gran parte de la mesénquima facial proviene de la cresta neural, de
una región comprendida entre el prosencéfalo y los dos primeros rombómeros.
La estructura de la cara y de la región mandibular se origina a partir de varios
primordios que rodean la depresión del estomodeo en el embrión humano de 4-5
semanas (Fig. 14). Estos primordios son los siguientes: una prominencia frontonasal
única; dos procesos nasomediales y dos nasolaterales, que componen el primordio

18. 17
olfatorio (nasal) en forma de herradura, y dos procesos maxilares y dos
mandibulares, derivados en ambos casos de los primeros arcos branquiales.
La morfología específica de los elementos del esqueleto facial está determinada por
señales que pasan del
endodermo faríngeo al
ectodermo facial y enseguida
a los elementos de la cresta
neural precursores de los
huesos faciales. Las zonas
estrechas del endodermo
faríngeo controlan la
morfogénesis de porciones
específicas del esqueleto de
la porción inferior de la cara.
Las señales del FGF-8
procedentes del ectodermo
facial desempeñan un papel
en la formación del esqueleto
facial.
Las señales de Wnt estimulan
la proliferación celular en
muchas estructuras en
desarrollo, incrementando la
masa de dicha estructura. El proceso frontonasal es una estructura destacada en
las primeras fases del desarrollo facial, y su formación es resultado de un sistema
de señales muy sensible, que comienza con la síntesis de ácido retinoico en una
región del ectodermo localizada enfrente del prosencéfalo y continúa con la acción
de shh producido por el prosencéfalo ventral.
El proceso frontonasal es una de las estructuras predominantes en la cara del
embrión entre la 4ª y la 5ª semanas (Fig. 15), pero tras el crecimiento posterior del

19. 18
proceso maxilar y de los
procesos nasomedial y
nasolateral, se aleja de la
región oral. El proceso
nasolateral se desarrolla
como resultado de las
señales de FGF
procedentes de la fosa
nasal.
La endotelina 1, que se
expresa en el extremo
distal (ventral) del arco,
reprime eficazmente la
expresión local de genes,
tales como Dlx-1/2,
fuertemente involucrados
en la formación del
maxilar proximal.
Distalmente, la endotelina 1 promueve la expresión de genes distales, como Dlx-5/6
y sus posteriores dianas (Hand-2 y Goosecoid), que especifican el patrón de la
mandíbula.
En un nivel dorsolateral intermedio dentro del primer arco, la endotelina 1 estimula
la expresión de Barx-1, que es un determinante principal en la formación de la
articulación mandibular.
La región medial (oral) del proceso mandibular, que parece regir el crecimiento
mandibular, responde a señales epiteliales locales (FGF-8) estimulando la
proliferación del mesénquima subyacente a través de la mediación de Msx-1, de
modo similar al caso de la región subectodérmica en la yema de los miembros.
El crecimiento de los maxilares está influenciado por diferentes factores de
crecimiento, especialmente las proteínas morfogénicas óseas (BMP), que son

20. 19
producidas por el ectodermo o por la mesénquima en diferentes estadios y que
pueden tener efectos muy distintos.
Los procesos nasomedial y maxilar se hacen más prominentes debido al
crecimiento diferencial que tiene lugar entre la 4ª y la 8ª semana (Fig. 15), para en
último término fusionarse y formar el labio superior y la mandíbula. Al mismo tiempo,
la prominencia frontonasal, es desplazada debido a la fusión de los dos procesos
nasomediales. Estos dos últimos, una vez fusionados, forman el segmento
intermaxilar, un precursor de: 1) el philtrum del labio, 2) el componente premaxilar
del maxilar y 3) el paladar primario.
Aunque la estructura básica de la cara queda establecida entre la cuarta y la octava
semanas, los cambios en la proporcionalidad de las distintas regiones continúan
hasta bien entrada la vida posnatal. En particular, la región media de la cara no se
encuentra desarrollada por completo durante la embriogénesis, ni siquiera en las
primeras etapas de la vida posnatal.
Para el desarrollo de la nariz primero surgen las placodas nasales, dos
engrosamientos ectodérmicos localizados en la región frontal cefálica, representan
el primordio del aparato olfatorio humano y se observan por primera vez al final del
primer mes. Las placodas nasales requieren la expresión de Pax-6 y la acción de
retinoides producidos por el prosencéfalo.
Poco después de su formación, las placodas nasales presentan una depresión en
su superficie, rodeada por elevaciones de tejido mesenquimatoso en forma de
herradura con los extremos abiertos hacia la futura boca (Fig. 15). Las dos
extremidades de las elevaciones mesenquimatosas son los procesos nasomedial y
nasolateral.
La formación de los engrosamientos nasales depende de la producción de FGF-8,
estimulada por los retinoides, que a su vez estimula la proliferación de las células
mesenquimatosas en el interior del proceso nasal.
A medida que los primordios nasales se fusionan en la línea media durante la sexta
y la séptima semanas, los procesos nasomediales dan lugar a la punta y a la cresta

21. 20
nasal, así como a parte del tabique nasal, y los procesos nasolaterales forman las
alas de la nariz. El proceso frontonasal en retroceso contribuye a la constitución de
parte del puente de la nariz.
A las seis semanas y media, las cavidades oral y nasal se encuentran separadas
sólo por una fina membrana oronasal (Fig.16). Esta membrana desaparece pronto,
y se establece una comunicación entre las cavidades nasales y la oral por medio de
aperturas posteriores al paladar primario, denominadas coanas nasales. Con la
fusión de los procesos palatinos laterales, la longitud de la cavidad nasal aumenta
de forma considerable y termina por comunicarse con la región superior de la
faringe. El epitelio de cada fosa nasal, al igual que ocurre en los otros órganos de
los sentidos principales de la cabeza, induce la formación de una cápsula
cartilaginosa a su alrededor a partir de la mesénquima circundante de la cresta
neural. En un complejo modelo tridimensional, las partes mediales de las cápsulas
nasales se combinan con mesénquima más profundo, derivado de una parte más
central de la cresta neural, para formar el tabique nasal medio y los huesos
etmoides. La región lateral de la cápsula nasal forma los huesos nasales. Los
cornetes nasales se constituyen durante el tercer mes en la pared lateral de la
cavidad nasal, a partir de los huesos etmoides. En la sexta o la séptima semanas
puede observarse un par de crecimientos epiteliales a cada lado del tabique nasal,
cerca del paladar. Estos divertículos, conocidos como los órganos vomeronasales,
representan invaginaciones que se desarrollan de la porción medial de la placoda
nasal (Carlson, pp 299-307). (7)

22. 21
EMBRIOLOGÍA DE LOS DIENTES
La forma de la cara no sólo está determinada por la expansión de los senos
paranasales, sino que también depende del crecimiento de los maxilares inferior y
superior para acomodar los dientes. Los propios dientes provienen de una
interacción entre el epitelio y el mesénquima en la que participan el epitelio bucal y
el mesénquima inferior procedente de las células de la cresta neural. En la sexta
semana del desarrollo, la capa basal del revestimiento epitelial de la cavidad bucal
forma una estructura en forma de C. 1j lámina dental, a lo largo de los maxilares
superior e inferior. Mis tarde, esta lámina origina una serie de yemas dentales (fig.
17-32 A), 10 en cada maxilar, que forman los primordios de los componentes
ectodérmicos de los dientes. Al poco tiempo, la superficie profunda de estas yemas
se invagina, lo que resulta en la fase de casquete del desarrollo dental (fig. 17-32
Fig. 16 Cortes sagitales de cabezas de embriones humanos en los que se presta especial atención al desarrollo de las
cavidades nasales. A, 5 semanas. B, 6 semanas. C, 6 semanas y media. D, 7 semanas. E, 12 semanas.

23. 22
B). Este casquete consiste en una capa exterior, el epitelio dental externo; una capa
interior, el epitelio dental interno, y un núcleo central de tejido entrelazado con
holgura, el retículo estrellado. El mesénquima, que se origina en 1,1 cresta neural
de la hendidura, forma la papila dental (fig. 17-32 B).
A medida que crece el casquete dental y la hendidura se profundiza, el diente
adquiere el aspecto de una campana (fase de campana) (fig. 17-32 C). Las células
mesenquimatosas de la papila adyacente a la capa dental interior se diferencian en
odontoblastos, que más adelante producen dentina. Con el engrosamiento de la
capa de dentina, los odontoblastos se retraen hacia el interior de la papila dental
dejando una apófisis citoplasmática delgada (apófisis dental) en la dentina (fig. 17-
32 D). La capa de odontoblastos persiste durante toda la vida del diente y suministra
predentina de forma continua. Las demás células de la papila dental forman la pulpa
del diente (fig. 17-32 D).
Mientras, las células epiteliales
del epitelio dental interior se
diferencian en ameloblastos
(forma- dores de esmalte).
Estas células producen prismas
largos de esmalte que se
depositan sobre la dentina (fig.
17-32 D). Además, en el epitelio
dental interno, un conjunto de
estas células forma el nudo de
esmalte que regula el
desarrollo temprano de los
dientes (fig. 17-32 B).
El esmalte primero se deposita
en el ápice del diente y, a partir
de ahí, se extiende hacia el

24. 23
cuello. Cuando aumenta el grosor del esmalte, los ameloblastos se retiran hacia el
retículo estrellado. Una vez allí retroceden, dejando de forma temporal una
membrana fina (cutícula dental) sobre la superficie del esmalte. Tras la aparición de
la dentición (erupción), esta membrana se desecha gradualmente.
La formación de la raíz del diente comienza cuando las capas epiteliales dentales
penetran en el mesénquima subyacente y forman la capa epitelial de la raíz (fig. 17-
32 D). Las células de la papila dental generan una capa de dentina continua con la
de la corona (fig. 17-33). A medida que se deposita más dentina, la cavidad de la
pulpa se estrecha hasta formar un canal que contiene los vasos sanguíneos y los
nervios del diente.
Las células mesenquimatosas del exterior del diente que están en contacto con la
dentina de la raíz se diferencian en cementoblastos (fig. 17-33 A). Estas células
producen una capa fina de hueso especializado, el cemento. En el exterior de la
capa de cemento, el mesénquima origina el ligamento periodontal, que sujeta el
diente con firmeza y sirve para amortiguar los golpes.
Cuando la raíz se prolonga todavía más, la corona es empujada a través de las
capas de tejido
superiores hacia la
cavidad bucal (fig. 17-
33 B). La erupción de
los dientes deciduos o
de leche se produce
entre 6 y 24 meses
después del
nacimiento.
Las yemas de los
dientes permanentes,
situadas en la cara lingual de los dientes de leche, se forman durante el tercer mes
del desarrollo. Estas yemas se mantienen latentes hasta alrededor del sexto año de

25. 24
vida posnatal (fig. 17-34). Entonces, comienzan a crecer y empujan contra la parte
inferior de los
Dientes de leche y facilitan su desprendimiento. Cuando crece el diente definitivo,
la raíz del diente de leche situado encima de él es reabsorbida por los osteoclastos.
REGULACIÓN MOLECULAR DEL DESARROLLO DENTAL
Sólo los vertebrados tienen dientes y éstos son un análogo del aspecto evolutivo de
la cresta neural. El desarrollo de los dientes representa un ejemplo clásico de
interacción entre el epitelio y el mesénquima, en este caso entre el epitelio superior
y el mesénquima inferior derivado de la cresta neural. La regulación de la
estructuración de los dientes, desde incisivos a molares, se genera por una
expresión combinada de genes HOX que se expresan en el mesénquima. Por lo
que respecta al desarrollo individual de cada diente, el epitelio dirige la
diferenciación hasta la fase de la yema, momento en el que la función reguladora
se transfiere al mesénquima. Las señales para el desarrollo son factores de
crecimiento. entre ellos WNT, proteínas morfo genéticas del hueso (BMP) y factores
de crecimiento de fibroblastos (FGF); el factor secretado sonic hedgehog (SHHy, y
factores de transcripción como MSXl y MSX2, que interactúan en una vía compleja
para producir la diferenciación celular y la estructuración de cada diente. Al parecer
los dientes también tienen un centro de señalización que representa el
«organizador» del desarrollo de los dientes, de forma similar a la actividad del
nódulo durante la gastrulación (v. cap. 5). Esta región organizadora se llama nudo
del esmalte y se localiza en una zona delimitada del epitelio dental, en los extremos
de las yemas de los dientes. A continuación, durante la fase de casquete, crece
para formar un grupo de células muy juntas, ¡pero experimenta apoptosis (muerte
celular) y desaparece hacia el final de esta fase (fig. 17-32 B). Mientras está
presente, expresa FGF-4. SHH y B.MP-2 y BMP- 4. Se cree que FGF-4 regula las
protuberancias de las cúspides y también participa en el crecimiento de las
protuberancias de las extremidades producidas por la cresta ectodérmica apical,
mientras que BMP-4 regula el momento de la apoptosis en las células del nudo. (8)

26. 25
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Datos actuales sugieren que TGF-b3 y la BMP-2, que actúan a contracorriente con
respecto a Notch y Tbx-2, son importantes componentes de varias señales
inductivas, como resultado de la expresión de Snail 1/2, Msx-1 y Twist-1 en ciertas
células endoteliales. Las células endocárdicas expresan en sus superficies la
molécula de adhesión celular neural (N-CAM). Estas células que se transforman
mesénquima disminuyen la producción de N-CAM, lo que parece favorecer su
transformación en células móviles. Las células mesenquimales transformadas
secretan proteasas, que destruyen las adheronas activas y restauran la estabilidad
morfogénica en la región de los cojinetes endocárdicos.
Estos acontecimientos moleculares y celulares son la base de la formación
temprana de las válvulas cardíacas principales. Los trastornos en estos procesos
pueden explicar muchas malformaciones congénitas cardíacas.
SEPARACIÓN DE LAS AURÍCULAS DE LOS VENTRÍCULOS.
Los cojinetes endocárdicos, que acaban transformándose en tejido conjuntivo
denso, forman las paredes dorsal y ventral del conducto auriculoventricular.
Conforme crecen en este canal, los dos cojinetes se encuentran y separan elcanal
auriculoventricular en los conductos derecho e izquierdo (Fig. 7).
Los cojinetes endocárdicos precoces sirven como válvulas primitivas que ayudan
en la propulsión hacia delante de la sangre a través del corazón. Las hojas
valvulares definitivas no parecen originarse del tejido de los cojinetes
endocárdicos, sino más bien en una invaginación de los tejidos superficiales
derivados del epicardio del surco auriculoventricular. La válvula que protege el
canal auriculoventricular derecho desarrolla tres valvas (válvula tricúspide),
mientras que la del canal izquierdo (válvula mitral o bicúspide) sólo desarrolla dos.
A nivel molecular, la inhibición de la expresión de Tbx-2 en las caras auricular y
ventricular del canal auriculoventricular trae como consecuencia la separación
entre las aurículas y los ventrículos.

27. 26
DIVISIÓN DE LAS AURÍCULAS
Mientras se van formando los canales auriculoventriculares se produce una serie
de cambios estructurales que dividen la aurícula común en dos cámaras
separadas, derecha e izquierda. La división empieza durante la quinta semana
con un crecimiento descendente de un septum primum interauricular en forma de
media luna, desde la pared cefálica, entre las protuberancias de ambas cámaras
auriculares (Fig. 8).
Las puntas de la media luna del septum primum crecen hacia el canal
auriculoventricular y se fusionan con los cojinetes endocárdicos. El espacio que
Fig. 7 A-F. Etapas de la tabicación del corazón

28. 27
queda entre el frente de avance del septum primum y los cojinetes endocárdicos
se denomina foramen primum interauricular. Este espacio actúa como un
cortocircuito, permitiendo que la sangre pase del lado derecho al izquierdo de
forma directa.
Cuando el septum primum interauricular está casi a punto de fusionarse con los
cojinetes endocárdicos, un área de muerte celular programada genéticamente
causa la aparición de múltiples perforaciones cerca de su extremo cefálico (Fig.
7C). Al fusionarse el borde libre del septum primum con los cojinetes
endocárdicos, cerrando el foramen primum, las perforaciones cefálicas del
septum primum se agrupan para dar lugar al foramen secundum interauricular.
Este nuevo orificio conserva la conexión directa entre las aurículas derecha e
izquierda.
Poco después de aparecer el foramen secundum se empieza a constituir el
septum secundum en forma de media luna justo a la derecha del septum primum.
Esta estructura, que crece desde la parte dorsal de la aurícula hasta la ventral,
forma el foramen oval. La posición del foramen oval permite que la mayor parte
de la sangre que entra en la aurícula derecha a través de la vena cava inferior
pase directamente a la aurícula izquierda cruzándolo a él y al foramen secundum.
Sin embargo, la disposición de los dos tabiques interauriculares permite que se
comporten como una válvula unidireccional, que deja pasar sangre desde la
aurícula derecha hasta la izquierda, pero no en dirección contraria.
DIVISIÓN DE LOS VENTRÍCULOS
Cuando los tabiques interauriculares se están formando por primera vez, un
tabique interventricular muscular empieza a crecer desde el vértice del asa
ventricular, entre las protuberancias de las cámaras ventriculares derecha e
izquierda, hacia los cojinetes endocárdicos auriculoventriculares (Fig. 7C).
Aunque al comienzo existe un agujero interventricular, al final se oblitera
mediante: un crecimiento adicional del tabique interventricular muscular, 2) una
contribución del tejido de la cresta troncoconal que divide el tracto de salida del

29. 28
corazón y 3) un componente membranoso derivado del tejido conjuntivo de los
cojinetes endocárdico.
EMBRIOLOGÍA DEL SISTEMA ESQUELETICO
Según Muchos precursores celulares mesenquimatosos de los elementos
esqueléticos tienen en común su emigración o desplazamiento relativo desde su
lugar de origen hasta el área donde el hueso
se va a formar en última instancia. Este
desplazamiento puede ser relativamente
pequeño, como ocurre con la agregación de
las células correspondientes al esclerotomo
del somito en recesión alrededor de la
notocorda para dar origen a un cuerpo
vertebral, o bien implicar grandes
movimientos de células desde la cresta
neural craneal a sus destinos finales como
los huesos membranosos de la cara.
Con independencia de la naturaleza de la
inducción inicial, la formación de los
elementos esqueléticos sigue un patrón
común, que diverge en los programas
osteogénico o condrogénico dependiendo
de la naturaleza del medio ambiente inmediato. Poco después de la inducción, las
células mesenquimatosas
preesqueléticas producen la molécula de adhesión celular, N- cadherina, que
promueve la transformación del mesénquima en un tejido similar a un epitelio y la
formación en el mismo de condensaciones celulares (fig. 2). El factor de crecimiento
transformante b (TGF-β) estimula la síntesis de fibronectina y finalmente de
N-CAM, que mantienen el estado de agregación de las células en la condensación
preesquelética.
Fig. 2 Principales etapas de diferenciación del hueso y cartílago

30. 29
Extremidades
De acuerdo con Carlson cada vértebra tiene una morfología particular y compleja,
determinada por controles que operan a distintos niveles y durante varios
períodos del desarrollo. El esqueleto de los miembros es el primero de los tejidos
fundamentales del miembro en mostrar signos evidentes de diferenciación. La
formación del esqueleto puede observarse por primera vez como una
condensación de células mesenquimatosas en el núcleo central situado en la
parte proximal de la yema del miembro.
El ectodermo de dicha yema ejerce un efecto inhibidor sobre la diferenciación del
cartílago, por lo que no se forma tejido en la región situada justo por debajo de él.
Las células mesenquimatosas de la cara dorsal de la yema tienen bloqueada su
diferenciación en cartílago por la acción de Wnt-7a, producido por el ectodermo.
Las células condensadas que forman los agregados precartilaginosos expresan
tanto BMP-2 como BMP-4. A medida que continúa el desarrollo esquelético, su
expresión se va restringiendo a aquellas células que se transformarán en
pericondrio o periostio alrededor de los huesos. La transcripción de BMP-3 se
observa por primera vez en el cartílago más que en el precartílago, aunque este
factor de crecimiento alcanzará también el pericondrio en última instancia.
Por el contrario, BMP-6 se expresa sólo en las zonas de cartílago en maduración
(hipertrófico) de los huesos de las extremidades. Indian hedgehog, una molécula
relacionada con shh, también se expresa en las mismas regiones de cartílago
hipertrófico (que además están marcadas por la presencia de colágeno de tipo
X), y puede ser esta molécula señalizadora la que induzca la expresión de BMP-
6.
La diferenciación del esqueleto cartilaginoso tiene lugar en una secuencia
proximodistal y, en los mamíferos, llega antes a las estructuras postaxiales de los
segmentos distales del miembro que a las preaxiales. El esqueleto postaxial de
la extremidad superior está constituido por el húmero, la ulna, los dedos del
segundo al quinto y sus elementos carpianos y metacarpianos correspondientes.

31. 30
La porción preaxial de la yema del miembro se reduce progresivamente durante
el crecimiento de la extremidad y contribuye sólo a la formación del radio y,
posiblemente, del primer rayo digital.
Los tres huesos de la pelvis surgen del mesodermo de la placa lateral, sin ninguna
contribución conocida de los somitos. Cada uno de los huesos pélvicos, de mismo
modo que ocurre con los dos componentes en el desarrollo de la escápula, tiene
una firma molecular diferente. (7)
CLASIFICACIÓN
 Síndrome de Axenfeld-Rieger Tipo 1: Causado por
cambios (mutaciones) en el gen PITX2
 Síndrome de Axenfeld-Rieger Tipo 2: No se sabe en
qué gen hay cambios, pero se sabe que el gen
envuelto está en el cromosoma 13.
 Síndrome de Axenfeld-Rieger Tipo 3: Es causado por
mutaciones en el gen FOXC1. (2)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El síndrome de Axenfeld-Rieger es una condición bilateral, heterogéneo y puede
incluir anormalidades del desarrollo en el ángulo de la cámara anterior, el iris y la
red trabecular. Corectopía, policoria, ectropión uveal, embriotoxón posterior, y el
aumento de la presión intraocular son hallazgos oftalmológicos comunes con el
ARS. La fotofobia puede ser un síntoma resultante de las anomalías pupilares y el
iris.

32. 31
Las manifestaciones clínicas más comúnmente reconocidos de ARS son el iris
corectopía / atrofia y embriotoxón posterior. (Figuras 1,2). Por lo general, el
recordatorio de la córnea es clara. Algunos pacientes tienen megalocórnea o
microcornea The embriotoxón posterior pueden no ser visibles con la lámpara de
hendidura. Escudos publicó una serie de casos de 24 pacientes con ARS, en el que
5 pacientes tenían posterior embriotoxón visible sólo con oftalmoscopio.
El iris hebras adherente a la embriotoxón posterior puede variar de filamentos
filiformes finos en anchas bandas de tejido del iris. Del mismo modo, el estroma del
iris puede ser muy anormal incluyendo atrofia generalizada con corectopía,
ectropión uveal, y con frecuencia es similar en apariencia clínica de síndrome
iridocorneal endotelial (ICE) .(5) Fig 2 y 3
Entre las manifestaciones extraoculares de este síndrome las fundamentales
son:
1) Anomalías faciales: hipoplasia maxilar y mandibular, aplanamiento de la base de
la nariz, e hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos).Fig 2.
2) Anomalías dentarias: microdontia (dientes pequeños), anodoncia (falta congénita
de dientes). Fig 1
3) Anomalías umbilicales: piel periumbilical redundante.

33. 32
4) Anomalías óseas y articulares: osificación irregular de la cabeza femoral y de las
epífisis (extremos de los huesos largos) distales (más alejado de un centro tronco o
línea media) tibial y femoral, 2º y 5º metatarsos cortos.
5) Anomalías cardiacas: defecto de los tabiques interauricular e interventricular.
6) Hipospadias (apertura urinaria, meatus, se pueden colocar anormalmente en la
superficie inferior del pene) en los varones.
7) Anomalías del sistema nervioso central: hipoacusia (disminución de la capacidad
auditiva, pérdida del oído) neurosensorial, hidrocefalia (acumulación de líquido en
el encéfalo), calcificaciones leptomeníngeas (una de las membranas que envuelven
la médula espinal y el cerebro) y retraso mental leve.
Otras alteraciones menos frecuentes son deficiencia de la hormona del crecimiento
y talla corta, cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón), defecto
del oído medio, deficiencia mental, albinismo (hipopigmentación o carencia del color
normal) óculo - cutáneo y otros trastornos neurológicos y dermatológicos. (6)
Dentro del Síndrome de Axenfeld-Rieger nos podemos encontrar distintos
trastornos raros, como los que explicamos a continuación:
ANOMALÍA DE AXENFELD. Mediante gonioscopía se ve la línea de Schwalbe
prominente (Embriotoxón posterior), con puentes de unión iridocorneal. Se puede
desprender la membrana de Descemet, y el glaucoma en este tipo se da con baja
frecuencia.

34. 33
ANOMALÍA DE RIEGER. La afectación suele ser bilateral pero no siempre simétrica,
con Embriotoxón posterior, línea de Schwalbe desprendida dentro de la cámara
anterior, hipoplasia del estroma del iris, corectopía (descentramiento de la pupila) y
glaucoma juvenil en el 50% de los casos, por el cierre de ángulo secundario a las
sinequias.
SÍNDROME DE RIEGER. Ligada al factor de crecimiento epidérmico en el cromosoma
4, en el que se asocian las siguientes malformaciones extraoculares: anomalías
dentales (hipo- y microdontia),
anomalías faciales como la
hipoplasia maxilar y/o
hipertelorismo (aumento de la
distancia interorbitaria), y otras
anomalías como piel paraumbilical
redundante.
ANOMALÍA DE PETERS. Bilateral en el 80% de los casos. Signos: Opacidad corneal
de densidad variable, que afecta al estroma posterior, membrana de Descemet y
endotelio, uniones de iris al borde de la opacidad corneal, y también pero más
ocasionalmente se puede dar microftalmos, córnea plana, corectopía,
esclerocórnea y/o hipoplasia de iris. El glaucoma asociado al cierre de ángulo ocurre
en el 50% de los casos.
Otras alteraciones mucho menos frecuentes en este síndrome pueden ser: el déficit
de la hormona del crecimiento, cardiopatías, deficiencia mental, albinismo y otros
trastornos neurológicos y dermatológicos. (7)

35. 34
ETIOLOGÍA
GENÉTICA
El síndrome de Rieger-Axenfeld es autosómico dominante en la mayoría de los
casos, pero también puede ocurrir esporádicamente. Tiene penetrancia completa
con expresividad variable y se asocia con un riesgo 50% de ARS glaucoma, es un
grupo genéticamente heterogéneo de anomalías como resultado de mutaciones en
al menos 4 diferentes loci de genes. Las mutaciones en PITX2 en cromosoma 4q25,
Foxc1 en 6p25, PAX6 en 11p13, y FOXO1A en 13q14 se han asociado con la
formación de ARS.7-10 FOXC1 y PITX2 tanto codifican para factores de
transcripción que regulan la expresión genéticas mediante la unión a ADN
específico y activador de la transcripción. En modelos de ratón, tanto FOXC1 y
PITX2 se expresan en las estructuras oculares afectados en ARS durante la
embriogénesis. También casos de ARS con mutaciones en CYP1B1 también han
sido reportados. (4)
El síndrome de Axenfeld-Rieger también conocido como disgenesia iridocorneal, es
una enfermedad de origen genético, que afecta múltiples órganos que tienen en
común su origen en la cresta neural durante el desarrollo embrionario y fetal. Este
síndrome se hereda de manera autosómica dominante, y son 2 los genes que se
han implicado de manera más importante, uno es PITX2 en 4q25, presente en el
10- 60% de los enfermos, asociado principalmente a alteraciones sistémicas como
las dentales y umbilicales. El otro gen responsable es FOXC1 localizado en 6q25,
presente en el 50% de los casos y es el que se ha asociado con las manifestaciones
oculares, sobre todo el glaucoma.(11)
Se trata de una enfermedad congénita, de herencia autosómica dominante en la
que se superponen una serie de trastornos congénitos raros, que afectan al
segmento anterior del ojo, específicamente a la córnea y al iris. Es una enfermedad
o disgenesia mesodérmica que ocurre como anomalía en el desarrollo celular de la
cresta neural fetal (cordón celular de origen ectodérmico que se transformará en la
médula espinal), que ocurre entre la sexta y octava semanas del desarrollo fetal,

36. 35
período en el que tiene lugar la formación del segmento anterior del ojo. Es una
entidad rara, autosómica dominante, que se caracteriza por una penetrancia
completa y expresividad variable. La transmisión es usualmente dominante (75 %)
para el grupo de Axenfeld-Rieger, pero puede ser esporádico. Se han identificado 5
sitios cromosómicos (4q25, 6p25, 11p13, 13q14, 16q24) y 3 genes de factor de
transcripción. Dos de estos genes, PITX2 y FOXC1, que se vinculan a los
cromosomas 4q25 y 6p25 respectivamente, son los más frecuentemente
afectados.(11)
DIAGNOSTICO
El diagnóstico se basa en la combinación de los síntomas. Debido a que el síndrome
se hereda de los recién nacidos es de herencia autosómica dominante, deben ser
examinados antes de tiempo si la enfermedad está presente en cualquiera de los
padres. Es importante que el diagnóstico se realiza lo más rápidamente posible
porque el riesgo de glaucoma es alto. El niño debe ser evaluado por un oftalmólogo.
Debido a múltiples sistemas de órganos pueden verse afectados, el niño también
debe ser examinado por un pediatra y un dentista pediátrico.
El diagnóstico de ADN es a menudo posible. Cuando se hace el diagnóstico, es
importante que la familia ofreció asesoramiento genético, lo que significa que la
información sobre la enfermedad y cómo se hereda. La evaluación de la
probabilidad de que otros miembros de la familia se enfermen también se incluyen,
así como información acerca de las oportunidades para el diagnóstico cuando estén
disponibles. Si se conoce la mutación en la familia, hay muchas oportunidades de
enfermedades hereditarias de las compañías y diagnósticos fetales, así como el
diagnóstico genético preimplantacional (DGP). (7)

37. 36
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial incluye: hipoplasia del iris (IH), glaucoma congénito
primario (PCG). La ausencia de otras anomalías de la córnea, como megalocórnea,
esclerocórnea y opacidad corneal, son útiles para distinguir el ARS de otras
enfermedades del segmento anterior.
Son diversas las patologías que se deben tomar en cuenta como diagnóstico
diferencial, e incluyen el síndrome iridocorneal endotelial, la anomalía de Peters, la
distrofia polimorfa posterior, displasia oculodentodigital, iridogoniodisgenesia,
aniridia, coloboma de iris, ectopia lentis et pupilae, entre otros. (8)
ICE (iridocorneal endotelial) Síndrome
Espectro de trastornos caracterizados por diversos grados de edema corneal,
glaucoma, y las anomalías del iris. Abarcada por tres variaciones (1) Síndrome de
Chandler, (2) atrofia esencial del iris, (3) Cogan-Reese (nevus del iris). ICE es
típicamente unilateral, predominio del sexo femenino, que se manifiesta en la edad
adulta temprana. Patológicamente que parece ser una enfermedad adquirida donde
las células endoteliales adquieren características de las células epiteliales. El
síndrome de Chandler se produce cuando los cambios patológicos se limitan a la
superficie de la córnea interior con la disfunción de la bomba endotelial que resulta
en edema corneal. Atrofia esencial del iris se produce cuando el endotelio anormal
prolifera en el iris superficie con membranas contráctiles posteriores que resulta en
corectopía alumno, atrofia del iris, policoria. Si el endotelio es disfuncional con
formato incorrecto y se extiende por todo el ángulo de la cámara anterior. Cogan-
Reese (iris nevus) se manifiesta por múltiples iris pigmentadas nódulos causadas
por la contracción de las membranas endoteliales en la superficie del iris. El carácter
unilateral, los cambios endoteliales de la córnea, la manifestación en la mediana
edad, predominio del sexo femenino, y la falta de alteraciones sistémicas diferencian
de ICE ARS.

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La anomalía de Peter
Caracterizado por una opacidad corneal central asociado con una ausencia de
capas de membrana y endoteliales de Descemet, así como grados variables de
adherencias iridocorneales de la frontera de la opacidad de la córnea. 60% de los
casos son bilaterales y puede estar asociada con glaucoma congénito, aniridia, y
microcórnea. Pero también se puede asociar con alteraciones sistémicas que
incluyen retraso en el desarrollo, defectos del corazón, pérdida de la audición,
defectos del sistema nervioso central, gastrointestinal y defectos genitourial. La
anomalía de Peter suele ser esporádica, pero puede ser heredada en un patrón
autosómico dominante o recesiva causada por PAX6, PITX2, CYP1B1, o genes
FOXC1. Aunque hay muchas similitudes, los cambios en la córnea significativos
diferencian de ARS.
Aniridia (hipoplasia del iris)
Una condición bilateral con aspecto variable del iris. Aniridia también se caracteriza
por pannus que se extienden en la córnea central de la deficiencia de células madre,
cataratas, hipoplasia foveal, disminución de la visión, o nistagmo. La herencia de la
aniridia es típicamente autosómico dominante, pero el 30% puede ser la mutación
esporádica en PAX6.Aniridia se asocia con un riesgo 50-75% de glaucoma,
comúnmente resultante de la rotación del iris rudimentarios en el ángulo de la
cámara anterior que obstruyen flujo de salida acuosa, y no puede producirse hasta
que la segunda década de la vida. Hay que considerar WAGR (tumor de Wilms,
aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental), una forma autosómica
dominante se observa en el 13% de los pacientes con aniridia. El síndrome de
Gillespie, una forma autosómica recesiva de la aniridia, está asociada con ataxia
cerebelosa y retraso mental en el 2% de los pacientes con aniridia. El pannus
conreal, hipoplasia foveal, y la hipoplasia del iris diferencian de aniridia ARS.

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Congénita ectropión uveal
Desplazamiento congénita o arrastre de la parte posterior epitelio pigmentado de la
pupila causada por la contracción de miofibroblastos más el margen papilar. Es
posible que un componente del ARS, el ICE, la neurofibromatosis, hemihipertrofia
facial, síndrome de Prader-Willi, pero puede ser visto como un hallazgo aislado.
Congénita ectropión uveal también se puede ver con rubeosis del iris. Iris congénitas
unilaterales ectropión; superficie del iris suave, glaucoma es consistente con el
diagnóstico de iris congénita síndrome.
Desplazamiento del Cristalino y pupila
Una condición rara, bilateral, autosómico recesivo caracterizado por el
desplazamiento de la pupila, típicamente inferotemporally, asociado con
subluxación de la lente, por lo general en la dirección opuesta. Esta condición se
caracteriza también por microsperophakia, miosis y pobres dilatación papilar.
Patológicamente cree que es secundario a un defecto en los tejidos derivados
neuroectodérmicamente que incluyen las zónulas, así como el músculo dilatador y
la capa pigmentada de la pupila. El glaucoma no suele ser una característica de la
ectopia lentis.
Oculodentodigital displasia
Un trastorno autosómico dominante caracterizado por la retinopatía pigmentaria,
coloboma del iris, catarata congénita, glaucoma, microcórnea, microftalmia, nariz
fina, con fosas nasales estrechas y anormalidad de los dedos cuarto y quinto, y el
esmalte dental hipoplásico. La falta de cambios de ángulo de diferenciar esta
entidad de ARS (5)
DIAGNOSTICO PRENATAL
Se trata de una enfermedad o disgenesia mesodérmica que ocurre como anomalía
en el desarrollo celular de la cresta neural fetal (cordón celular de origen

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ectodérmico que se transformará en la médula espinal), que ocurre entre la sexta y
octava semanas del desarrollo fetal, período en el que tiene lugar la formación del
segmento anterior del ojo.
Los pacientes casi siempre son diagnosticados por los oftalmólogos. El examen
genético que muestra mutaciones en los genes PITX2 o FOXC1 confirma el
diagnóstico, pero está presente solo en como 60% de los casos. Cuando hay
problemas en otras partes del cuerpo, además del ojo, casi siempre hay mutaciones
en el gen PITX2. (3)
TRATAMIENTO
Como en las distintas manifestaciones de este síndrome es bastante frecuente la
aparición del glaucoma juvenil por las alteraciones en el ángulo iridocorneal, el
primer el tratamiento es mediante fármacos o gotas hipotensoras oculares, tales
como los Beta-bloqueantes o los análogos de las prostaglandinas. Hay algunos
casos a los que se les tiene que realizar una goniotomía (cirugía del ángulo
iridocorneal) o cirugía filtrante, para disminuir la presión intraocular elevada
Los casos con glaucoma plantean un difícil reto terapéutico. Exceptuando los casos
infantiles, debe intentarse la terapia médica antes de cualquier cirugía. En pacientes
pediátricos el abordaje terapéutico inicial es de tipo quirúrgico, ofreciéndose la
goniotomía o la trabeculotomía como tratamiento con poca efectividad. La
trabeculectomía es el procedimiento quirúrgico de elección y sus resultados son
comparables a los alcanzados con otras formas de glaucoma que comprometen a
pacientes en un rango de edad similar. Desafortunadamente como muchos de ellos
son niños, tienen un pronóstico más reservado respecto a la utilidad de ésta cirugía,
por la respuesta fibrótica exagerada característica de su grupo de edad. La
trabeculoplastia láser no está indicada pues es técnicamente difícil por la presencia
de las adhesiones iridocorneales, así como por la insersión alta del iris, con un
incremento en el riesgo de formación de sinequias anteriores periféricas que

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empeorarían el cuadro. La cirugía láser también se ha empleado para minimizar la
corectopía. (9)
ASESORAMIENTO GENETICO
Siempre que se sospeche el síndrome de Axenfeld-Rieger debe evaluarse a los
familiares, buscando antecedentes familiares. El caso debe evaluarlo un médico
genetista y un médico oftalmólogo. Debe tenerse en cuenta y hacerle saber a los
familiares que se trata de una enfermedad autosómica dominante para tomar las
precauciones necesarias.
CONCLUSIÓN
En conclusión, las enfermedades relacionadas con la mutación de algún gen no
solo tendrán alteraciones dentro de las características fenotípicas, funcionales y
cognitivas de un ser humano, si no que afectarán considerablemente la calidad
de vida de cualquier persona. La investigación de padecimientos raros como el
Síndrome de Axenfeld-Rieger, sus manifestaciones clínicas, etiología, patogenia,
su diagnóstico, etcétera, son relevantes en el estudio de la Medicina, pues esta
avanza a pasos agigantados, y debemos avanzar con ella. El conocimiento de lo
mencionado anteriormente nos da las armas para que en el futuro podamos
detectar oportunamente este padecimiento, así mismo para que podamos brindar
un asesoramiento genético adecuado hacia el paciente, para que este comprenda
que pasa en su organismo, que cuidados debe llevar, que pasará si quiere tener
descendencia y lo más importante la calidad de vida que tendrá. Es un hecho que
la investigación en México se debe fomentar, pues al menos para displasia
geleofísica no existe una gran base de datos sobre como las afectaciones en los
genes provocan el daño en los tejidos comprometidos. Esta información será de
ayuda para que se revoquen diagnósticos incorrectos y se conozcan más sobre
esta enfermedad, logrando así obtener diagnósticos oportunos.

42. 41
BIBLIOGRAFÍA
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