Este documento describe los principales antivirales y su mecanismo de acción. Resume los lugares donde actúan los antivirales en el ciclo de vida del virus, incluyendo inhibidores de la unión viral, replicación del genoma, maduración e interferones. También describe compuestos específicos como amantadina, aciclovir, inhibidores de proteasas y neuraminidasa.
1. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
1. Medidas de control de infecciones virales
2. Quimiterapia antiviral
3.
3 Ciclo de multiplicación viral: lugares de actuación de los
antivirales
4. Compuestos mas utilizados como antivirales
4 C t tili d ti i l
4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
4.2. Inhibidores de la descapsidación
4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral
4.4. Inhibidores de la maduración
4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral
4.6. Otros antivirales de uso en clínica
4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales:
INTERFERONES
2. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Objetivos del tema
Conocer los principales q imioterápicos
quimioterápicos
antivirales utilizados en el tratamiento de
infecciones producidas por los principales
virus patógenos humanos
3. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Antivirales
SELECTIVIDAD
TOXICIDAD
Dosis tóxica
índice terapéutico =
dosis fi
d i eficaz
5. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Antivirales
• Desarrollo lento por la dificultad de dianas
específicas virales
irales
• Los actuales antivirales inhiben las enzimas
y procesos del ciclo de vida del virus
6. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
1.
1 Medidas de control de infecciones virales
Inhibición de la infectabilidad del virus:
•Vacunas virales
•S
Sustancias
t i inactivantes
i ti t
Inhibición de la replicación vírica:
•Antivirales sintéticos: Quimiterapia antiviral
•Antivirales naturales: los interferones
7. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
2. Quimioterapia antiviral
p
Carácter de parásito intracelular estricto
Uso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativo
Dianas enzimáticas virales
Polimerasas:
• ADN pol ADN dep en virus ADN
• ARN pol ARN dep en virus ARN
• ADN pol ARN dep en retrovirus
Proteasas en VIH
Integrasas en VIH
Neuraminidasas en influenza
8. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
3. Ciclo de multiplicación viral
Liberación de la
Lib ió d l
Unión y penetración
progenie viral
Descapsidación
Maduración
M d ió y lib
liberación del
ió d l
AN
Síntesis de
proteínas
estructurales
Transcripción y traducción de
Replicación del genoma
proteínas tempranas
9. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4. Lugares de inhibición selectiva de la multiplicación viral
1. Unión y entrada
2.
2 Penetración y perdida de cápsida
3. Síntesis de ADN/ARN
4. Síntesis de proteínas virales
5. Mad ración y ensamblaje
5 Maduración
6. Liberación de la progenie viral
10. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4. Compuestos mas utilizados como antivirales
p
4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
4.2. Inhibidores de la descapsidación
4.3.
4 3 Inhibidores de la replicación del genoma viral
•Inhibidores análogos de nucleósidos antiherpéticos
•Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT
•Inhibidores no nucleósidos d la ADN polimerasa
I hibid l ó id de l li
•Inhibidores no nucleósidos de la RT
4.4.
4 4 Inhibidores de la maduración
•Inhibidores de la proteasa de VIH
4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral
•Inhibidores de la neuraminidasa
4.6. Otros antivirales de uso en clínica
4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales:
•I t f
Interferones
11. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4. Compuestos mas utilizados como antivirales
4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
ENFUVIRTIDA Polipéptido sintético análogo de glicoproteínas virales gP41
4.2.
4 2 Inhibidores de la decapsidación
AMANTADINA Y RIMANTADINA
aminas policíclicas simétricas
Actividad contra el virus influenza A
Rimantadina
Ri di
Amantadina
12. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
• Inhibidor de la fusión
ENFUVIRTIDA : T-20
Polipéptido sintético análogo de glicoproteínas virales gP41
13. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.2. Inhibidores de la decapsidación
Amantadina
• Utilizado para prevenir infecciones por
influenzavirus
• Bloquea la penetración de desnudamiento del
virus influenza
14. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Descapsidación del virus de la influenza
p
Amantadina/Rimantadina- Bloquean el canal p
q protónico
M2 y por tanto la acidificación y disociación de las
proteinas matrices y el desnudamiento
X ↑ pH
15. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral
4.3.1. Inhibidores análogos de nucleósidos antiherpéticos
Análogos de nucleósidos de la guanosina
Con gran especificidad de células infectadas
Mecanismo de acción
Tres procesos de fosforilación (GTP)
Inhibición síntesis DNA por dos vías:
ADN pol viral
l i l Guanosina
Incorporación
ACICLOVIR-VALANCICLOVIR GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR
Infecciones por Infecciones por
HSV y VZV CMV
“Virherpes. Zovirax”
Virherpes. Zovirax”
16. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Análogos de nucleósidos de la guanosina
Guanosina
17. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral
4.3.2. Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT (NRTI)
Transcriptasa inversa: cataliza copia de ADN a partir de ARN viral,
implica inhibición selectiva.
ZIDOVUDINA “Retrovir”
Retrovir”
Análogo estructural de la timidina
Primer antiretroviral eficaz
Su forma activada AZT-TP actúa como inhibidor competitivo de la RT
S f ti d AZT TP tú i hibid titi d l
18. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Otros Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT (NRTI)
DIDANOSINA (ddI) Y DIDEOXICITIDINA (ddC)
Alternativos o en asociación con otros antiretrovirales
DIDANOSINA (ddI)
DIDEOXICITIDINA (ddC)
ESTAVUDINA (Zalcitabina)
Mas recientes anti RT:
ESTAVUDINA d4T
LAMIVUDINA
LAMIVUDINA 3TC En el tratamiento del HBV
19. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral
4.3.3. Inhibidores no nucleósidos de la ADN polimerasa
FOSCARNET (Fosfonoformato)
Sal trisódica del ácido fosfonofórmico
Análogo no competitivo del pirofosfato
A ál titi d l i f f t
ANTIHERPETICO
20. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral
4.3.4. Inhibidores no nucleósidos de la RT (NNRTIs)
NEVIRAPINA “Viramune”
Viramune”
Inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, no
inhibe la DNA polimerasa humana
Nevirapina
50 veces más potente que AZT como inhibidor
de transcriptasa reversa
EFAVIRENZ
En combinación con otros antiretrovirales Efavirenz
muestra una alta actividad inhibitoria
21. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.4. Inhibidores de la maduración
Inhibidores de la proteasa de VIH
Proteasa viral
Proteasa viral con i hibid
inhibidor
Los inhibidores de la proteasa bloquean la capacidad de la
p q p
proteasa de romper el polipéptido viral en enzimas funcionales
lo que interfiere con la infección.
22. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Inhibidores de la proteasa de VIH
de la proteasa de VIH
Ritonavir
Saquinavir
Las nuevas partículas virales
no pueden madurar y no son
infecciosas
23. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.4. Inhibidores de la maduración
Inhibidores de la proteasa de VIH
La proteasa provoca la fragmentación de las cadenas que da origen a
las proteínas de los nuevos virus
Sustrato natural de la proteasa de VIH
Inhibidor
Deben utilizarse en combinación con
análogos de nucleósidos en el
g Saquinavir
tratamiento de la infección por VIH
24. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral
Inhibidores de la neuraminidasa
Influenzavirus A y B
I fl i
25. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral
p g
Inhibidores de la neuraminidasa
ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR
Zanamivir (Relenza), vía nasal en aerosol
( ),
Oseltamivir (Tamiflu) vía oral.
Zanamivir
Oseltamivir
26. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Tamiflu
T ifl
• Agente anti influenzavirus
• Es un inhibidor de la neuraminidasa
• No cura la gripe pero acorta el curso
de la enfermedad
Oseltamivir
27. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.6. Ot os antivirales de uso e c ca
6 Otros a t a es en clínica
RIBAVIRINA
amplio espectro de acción in vitro
Guanosina
Ribavirina
La ribavirina es trifosforilada por enzimas celulares
p
El mecanismo de acción depende del virus sobre el cual actúa
Inhibición de diversas enzimas celulares, por lo que es altamente tóxico.
28. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales
Interferones: (IFNs) Antivirales naturales
Mecanismo de defensa inespecífico a la infección viral
Tipos Células productoras Inductores
Ifn‐ α Leucocitos Infección viral.
Infección viral
ARNbc
Ifn β
Ifn‐β Fibroblastos y células
Fibroblastos y células Infección viral.
Infección viral.
epiteliales ARNbc
Ifn
Ifn‐ γ Linfocitos y células
Linfocitos y células NK Mitógenos,
Mitógenos,
antígenos, IL2,
IL12..
29. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Respuesta tí i a la infección viral
R t típica l i f ió i l
30. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
El RNA viral El virus infectante nuevos virus liberados por la
de un virus se replica y produce célula hospedadora infectada
infectante nuevos virus infectan a su vez a las células
ingresa en la vecinas
célula AVPs degradan el
Viral RNA
ARNm viral e inhiben
la síntesis de
proteínas y por lo
tanto interfiere en la
Infecting replicación viral
virus ARN Viral
Nucleo Proteínas
El virus infectante Traducción antivirales
también induce la
(AVPs)
producción de
d ió d
mRNA de Transcripcion Transcripción
interferón (IFN-
mRNA) que se
traduce en IFN-mRNA
interferones α y β Traducción
Interferones α y β
Célula infectada por virus Célula no infectada vecina
Los interferones liberados por la célula hospedadora
p p
infectada por el virus se unen a receptores de las membranas
citoplasmática o nuclear de las células vecinas no infectadas
y las inducen a sintetizar proteinas antivirales. Estas
incluyen: oligoadenilato sintetasa y protein kinasas