Enfermedad respiratoria exacerbada por Aines

“Enfermedad respiratoria
exacerbada por AINE”
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán. R2
Dr. Alfredo Arias Cruz. Profesor asesor
22 de noviembre de 2017

Introducción.
La enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
se caracteriza por el asma de inicio en la edad
adulta y la eosinofilia crónica grave
rinosinusitis con poliposis nasal.
Cahill And Boyce. Aspirin-exacerbated respiratory disease: Mediators and mechanisms
of a clinical disease. J Allergy Clin Immunol Volume 139, Number 3 Dra. Guzmán
CRAIC Mty

La disponibilidad de estos medicamentos sin
receta, combinado con su uso frecuente para el
dolor y la fiebre los convierte en medicamentos
más populares.
Modena, White. Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Hypersensitivity and Management. Immunol
Allergy Clin N Am 2017
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• La aspirina se utiliza para la
prevención primaria y
secundaria de enfermedades
cardiovasculares.
• En 2005, el 19,3% de los
adultos estadounidenses
tomaron aspirina todos los
días.
Modena, White. Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Hypersensitivity and
Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Historia
1902
Gibert
Observó una crisis
de asma exacerbada
por aspirina
1922
Stevenson
Definió por primera
vez EREA
Hirschberg
Describió reacciones
adversas a la
aspirina en
Alemania
1968
Samter y Beers
Describieron
pacientes con
polipos nasales,
asma y sensibilidad
por aspirina (tríada
de Samter)
Kennedy, Stoner, Borish Am J Rhinol Allergy 30, 407–413, 2016
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Intolerancia y tríada
de Samter
Idiosincrasia de la
aspirina
Sensibilidad a la
aspirina
Rinosinusistis/asma
inducida por aspirina
Enfermedad respiratoria
exacerbada aspirina
(EUA)
Enfermedad respiratoria
inducida por AINE
(Europa)
Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease."
Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Enfermedad respiratoria exacerbada
por AINE
• La prevalencia en población general es 1% al 44%
dependiendo de la población estudiada.
• El 7% al 10% de los asmáticos la padecen.
• Se produce en el 20% de los pacientes con asma de inicio
en la vida adulta sin enfermedad sinusal.
Fan et al. Aspirin-exacerbated respiratory disease in China: A cohort investigation and literature
review. Am J Rhinol Allergy 26, e20–e22, 2012
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Evaluaron 1770 artículos.
• Tasas de prevalencia varió
de 5.5% al 12.4%
Asma grave 14.89%
Rinosinusitis 8.7%
Pólipos nasales 9.69%
Asma leve 7 %
Es indispensable reconocer las comorbilidades tempranamente debido al aumento de
la morbilidad, los costos
asociado con las exacerbaciones del asma y la opción de tratar
Pacientes a largo plazo con la desensibilización.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• En un estudio que se realizó en Latinoamérica,
el 57.8% de las anafilaxias inducidas por
fármacos fueron secundarios a AINE.
Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

AINE que inhiben COX-1 y COX-2
Aspirina Piroxicam Sulindaco Ibuprofeno Ketorolaco
Naproxeno Ketoprofeno Indometacina Diclofenaco
Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity
and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Inhibidores preferenciales de COX-2
con inhibición parcial de COX-1
Etodolaco Meloxicam Nimesulida
Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management.
Immunol Allergy Clin N Am 2017
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Inhibidores primarios de COX-2 con
poca acción en COX-1
Rofecoxib Etoricoxib
Valdecoxib Celecoxib
Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and
Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017 Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Inhibidores débiles de COX-1 y COX-2
Acetaminofén Sulfasalazina
Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and
Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

AINES implicados en reacciones
respiratorias.
Aspirina
80%
Ibuprofeno
41%
Naproxeno
4%
Ketorolaco
1%
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• <500 mg no produce reacciones
respiratorias en pacientes con
EREA
• 1/3 Pacientes con dosis >1000
mg presentó síntomas
respiratorios.
Paracetamol
Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655. Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Mecanismo de acción de las reacciones
inducidas por aspirina y AINE.
Cahill & Laidlaw Pathogenesis of Aspirin-Induced Reactions in Aspirin-Exacerbated
Respiratory Disease. J Allergy Clin Immunol 2016
Células
• Mastocito
Activación aguda
• Eosinófilos / basófilos
Influencia aguda en el tejido respiratorio
• Plaquetas
Aumento de la activación plaquetaria y
adhesión que contribuyen a la producción
de leucotrienos y síntomas
Mediadores
• Leucotrienos
• Aumenta de manera aguda
• Prostaglandina D2
Aumenta de manera aguda en los
pacientes durante las reacciones graves.
• Prostaglandina E2
Disminuye durante las reacciones
• Histamina y Triptasa
Aumenta de manera aguda en las
reacciones.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Patogénesis.
Cahill And Boyce. Aspirin-exacerbated respiratory disease: Mediators and mechanisms
of a clinical disease. J Allergy Clin Immunol Volume 139, Number 3
Potentes
inductores de la
producción de
moco,
broncoespasmo
y edema en la vía
aérea.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Comorbilidades
Infecciones respiratorias virales
Exposición a irritantes
intolerancia al ejercicio
Reflujo gastroesofágico
Alérgenos
Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated
Respiratory Disease." Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Enfermedad atópica concomitante.
No hay evidencia de que la atopia influya en el riesgo de desarrollo de EREA.
Sin embargo, la presencia de atopia puede aumentar el nivel de
inflamación como una comorbilidad
Aumento de los niveles de IgE a
Staphylococcus ocasiona
aumento de la inflamación y
producción de moco
1/3 presentan PC (-)
Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated Respiratory
Disease." Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Sinusitis y poliposis nasal.
TAC: pansinusitis, opacificación casi completa de
los senos paranasales.
Sinusitis evolutiva
Inflamación progresiva de la
mucosa
Pólipos nasales con contenido de
eosinófilos
Anosmia
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Asma
Rinitis
Poliposis
Sensibilidad
aspirina
Asma de difícil
control
Remodelamiento
de las vías
respiratorias
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Hipótesis
Infecciones
virales están
50%
pacientes
“Resfriado
nunca se
fue”
Cambios
epigenéticos
o de
resolución
Inflamación
irreversible
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Heterogeneidad en la enfermedad respiratoria
exacerbada por AINE
La atopia no se evidenció en ninguna de los tipos y se observo que las diferencias en la participación de
órganos diana, en grado y persistencia de la inflamación, no influye en la gravedad de la enfermedad.
Los pacientes con síntomas de Asma grave tenían los niveles más altos de eosinofilia y las concentraciones
más altas de LTE4 urinaria.
Tipo 1: Asmáticos moderados, enfermedad sinusal grave y
eosinofilia. (18.9%)
Tipo 2: Rinosinusitis leve, asma leve y baja utilización de la atención médica. (34.8%
Tipo 3: Asma grave, propensos a las exacerbaciones e importantes
síntomas de obstrucción de la vía aérea. (41.3%)
Tipo 4: Asmáticos mal controlados, mujeres, función pulmonar relativamente
normal y obesas. (5%)
Bochenek et al. Utilizaron un método de análisis de subtipos de EREA.
201 pacientes: Espirometría, atopia, eosinofilia, concentración Leucotrieno E4 en orina
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• 3- 4 década de la vida
• Predominio en el género femenino
• Es mas grave género femenino
• Patrón de heredabilidad hasta del 6%
Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease." Immunology and Allergy Clinics
of North America 36.4 (2016): 643-655
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Historia natural de la
enfermedad
Infección viral
Tabaquismo pasivo
Congestión nasal progresiva
Anosmia
Pansinusitis
Asma
 PÓLIPOS NASALES
 RINOSINUSITIS
 ASMA O
ENFERMEDAD
PULMONAR
EXACERBADA CON
AINE
Tríada
característica
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Tras la ingestión
del AINE
Los
síntomas
comienzan
a
30-120
minutos
Buchheit, Laidlaw. Update on the Management of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Allergy Asthma
Immunol Res. 2016 July;8(4):298-304
Rinorrea
Congestión nasal
Prurito ocular
Broncoespasmo
Algunos pacientes pueden presentar eritema, erupción
y síntomas gastrointestinales
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

El 70% de estos pacientes
presentan sensibilidad al
vino tinto y otras bebidas
alcohólicas.
Producción
de mucina
Obstrucción
de las vías
respiratorias
Aumento de
la
inflamación
Rinorrea
Congestión
Tos
Sibilancias
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Diagnóstico
• La prueba de provocación positiva para aspirina o
AINE en un individuo con poliposis nasal,
rinosinusitis y el asma hace el diagnóstico.
Positiva: Disminución del 20% del FEV1
Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017 Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Prueba de provocación.
Leucotrienos pueden prevenir los síntomas graves
ocasionados por la prueba de provocación.
EUA
• Aspirina oral
• Instilación intranasal de ketorolaco
EUROPA
• Lisina de aspirina intranasal
Cahill & Laidlaw Pathogenesis of Aspirin-Induced Reactions in Aspirin-Exacerbated
Respiratory Disease. J Allergy Clin Immunol 2016 Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• Mas común
• Ampliamente
disponible y barata.
• Parenteral se puede
diluir en solución
salina y administrarse
intranasal.
Waldram & SimonPerforming Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease Immunol Allergy Clin N Am 2016
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Ventajas y desventajas de utilizar ketorolaco o lisina de
aspirina vs aspirina oral .
Ventajas Desventajas
• El desafío con estos agentes
puede ser menos sensible ya que
en comparación con el desafío
oral, lo que conduce a posibles
falsos negativos
• Lisina de aspirina no está
disponible en los Estados Unidos.
• La inhalación nasal no se puede
realizar en pacientes con
obstrucción nasal completa o
grave secundaria a la poliposis.
• Los síntomas inducidos por reto
bronquial o nasal tienden a ser
menos graves y rápidamente
reversible en relación con los
desafíos orales.
• Los desafíos bronquiales / nasales
se pueden realizarse más
rápidamente.
• La administración nasal es más
segura para los pacientes cuyo
FEV1 impide el desafío oral.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Se prefiere utilizar Zileuton ya que no enmascara los
síntomas, la desventaja potencial de usarlo es un resultado
falso negativo.
Un estudio mostró una reducción del 90% en las reacciones
asmáticas a la aspirina con premedicación de montelukast.
Los síntomas nasales y oculares permanecen a pesar del uso.
Waldram & SimonPerforming Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease Immunol Allergy Clin N Am 2016 Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Medicación
Antileucotrienos
• 10 mg 72 horas antes.
• 10 mg cada 12 horas 1 día
antes.
Montelukast
• 1200 mg de liberación
prolongada 72 horas antes.Zarfilukast
CRAIC Mty

Medicación
Esteroides
• Continuar antes y después.
• Prefiere el uso de corticoesteroides inhalados combinados.
El cromoglicato y antihistamínicos se deben de suspender una semana
previa, ya que se ha observado que retrasa la aparición de los síntomas y
conlleva a una reacción mas grave.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• Suspender B bloqueadores o IECA
• El FEV1 se debe medir cada hora y según lo justifique
• FEV1 debe ser al menos 1.5 L y >60% del valor
predicho
Prueba de provocación con aspirina.
Si el paciente no reaccionó a 325 mg de aspirina, entonces no reaccionará a 650 mg;
por lo tanto, si no ocurre ninguna reacción con 325 mg, es un resultado de desafío
negativo
Aspirina
• Dosis inicial 40.5 mg ( pacientes
con riesgo es de 20 mg)
• Se duplica cada 3 horas
• Dosis máxima de 325 mg
• Tiene una duración de 1 a 2 días
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• Para preparar ketorolaco: mezcla
ketorolaco 60 mg/2 ml con 2.75 ml
solución salina
• Cada spray activa 1.26 mg de solución
• El paciente debe inclinar la cabeza hacia
abajo mientras pulveriza y posteriormente
oler suavemente para evitar tragar la
solución
• Contraindicaciones: obstrucción nasal
completa
Si el paciente no reaccionó a 325 mg de aspirina, entonces no reaccionará a 650 mg;
por lo tanto, si no ocurre ninguna reacción con 325 mg, es un resultado de desafío
negativo
Prueba de provocación con ketorolaco.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Interpretación de resultados.
Reacciones típicas AINE
nasal u oral.
Conjuntivitis o rinitis
Disminución índice flujo nasal
>20%Disminución del FEV1 >15%
Broncoespasmo
Reacción sistémica
Reacciones típicas
lisina de aspirina.
Disminución del FEV1 >20%
Broncoespasmo
Se revierten los síntomas a los
20 min con beta agonista
inhalado
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Manejo de los síntomas durante el desafío oral.
Los antileucotrienos reducen drásticamente la gravedad de la reacción, los
síntomas si ocurrieran pueden durar varias horas.
• AntihistamínicosSíntomas oculares
• Antihistamínicos o corticoesteroidesSíntomas nasales
• B2 agonista de acción cortaSíntomas pulmonares
• Epinefrina racémica nebulizadaLaringoespasmo
• Antieméticos o Bloqueadores H2Síntomas gastrointestinales
• Tratan epinefrina IM y líquidos IVSíntomas sistémicos
CRAIC Mty

Se estudiaron un total de 200 pacientes con prueba oral a
Aspirina / AINE
De 147 pacientes presentaron crisis de asma inducidos
por aspirina / AINE
69% fueron tratados urgencias
16% tuvieron una disminución del 20%
al 29% de FEV1
de FEV1
31% hospitalizados
20% tuvieron un 20% a 29% FEV1
o más en el FEV1
63 pacientes que trataron
sus reacciones previas
inducidas por aspirina /
AINE en el hogar
8% tuvieron una 20% a 29% de
disminución en FEV1
8%tuvieron un 30% o más disminución
en FEV1
La prueba oral inducida por aspirina / AINE
no fue predictiva de la gravedad del asma
J Allergy Clin Immunol 2007;120:273-7.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Biomarcadores
Los niveles basales más altos de niveles urinarios de LTE4
Se encuentran en estudio.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Tratamiento
El control sintomático de las vías respiratorias superiores
e inferiores es esencial para prevenir las exacerbaciones
del asma, la remodelación de las vías respiratorias y
mejorar la calidad de vida general.
Evitar AINE.
Buchheit, Laidlaw. Update on the Management of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease.
Allergy Asthma Immunol Res. 2016 July;8(4):298-304
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Antileucotrienos
Zafirlukast o montelukast.
Mejora la función pulmonar
Disminuye el uso de
broncodilatadores
Disminución de los síntomas
Mejoría la calidad de vida
Dahlen et al mostraron una mejora significativa en el olfato, la rinorrea y
congestión con la administración de zarfilukast.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Desensibilización aspirina.
• Mejora el asma y síntomas sinusales, así como
crecimiento de los pólipos nasales después de la
cirugía.
• Disminuye el uso de esteroide.
• Induce un estado temporal de tolerancia.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Beneficios de la desensibilización.
Mejora la calidad de
vida
Mejora en el sentido
del olfato
Mejora en los puntajes
de síntomas nasales y
de asma
Disminución del índice
de crecimiento de
pólipos y, por lo tanto,
necesidad de cirugía
sinusal
Disminución de la
necesidad de
corticoesteroides
sistémicos
Infecciones sinusales
menos
frecuentes/graves
CRAIC Mty

Consideraciones para la desensibilización.
Pólipos nasales que son
refractarios a los
corticoesteroides
tópicos y otras terapias
Poca evidencia para
mejorar los síntomas
del asma
Necesidad de aspirina
por enfermedades
cardiovasculares
Necesidad de AINE para
tratar afecciones
inflamatorias crónicas,
como las reumáticas.
CRAIC Mty

Consideraciones para iniciar desensibilización
Comparte las mismas consideraciones que el desafío de los AINE.
• La selección apropiada de paciente es importante solo debe hacerse para los pacientes que
puedan beneficiarse de ella.
• Una historia de una reacción grave previa a un AINE no excluye a los pacientes de la
desensibilización.
• La gravedad de las reacciones previas no predice la reacción gravedad durante la
desensibilización
• El tratamiento óptimo de las comorbilidades pertinentes es útil. Las cuales incluyen rinitis
alérgica, reflujo e infecciones sinusales/bronquiales.
• La cirugía de citorreducción sinusal debe realizarse antes de la desensibilización si es necesario.
Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017 Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• Si el medicamento se suspende por más de 48 horas se
presenta riesgo de reacción.
• Los efectos adversos o complicaciones de tratamiento:
– Urticaria
– Tinitus
– Síntomas gastrointestinales (úlceras gástricas).
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

La terapia con aspirina no ha demostrado tener un impacto
significativo en el tejido de pólipos ya presente en el momento de la
desensibilización.
Por lo tanto, la cirugía debe ser realizada de 2 a 4 semanas antes de la
desensibilización para maximizar el beneficio y evitar la necesidad de
dejar de dar aspirina durante el período preoperatorio
CRAIC Mty

• Es poco probable que
la cirugía sea curativa.
• Incluso cuando se sigue
una terapia médica
óptima.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• El paciente debe suspender beta bloqueadores,
IECA y antihistamínicos antes de la
desensibilización
Premedicaciones
• Administrar 24 h antes de la desensibilización:
– Prednisona 20 mg b.i.d
– Montelukast 10 mg b.i.d o Zileuton 1200 mg
b.i.d.
Medicamentos en caso de reacción sistémica:
– Metilprednisolona 125 mg IV
– Albuterol 0,083% (3 ml) para nebulizar
– Famotidina 20 mg IV
– Epinefrina 1: 1000 0.3 mL
– Difenhidramina 50 mg IV
– Bromuro de Ipratropio 500 mcg para
nebulizadar
Monitorizar:
• Signos vitales
• FEV1 basal por espirometría
• Espirometría antes de cada dosis
Desensibilización.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

• Se realizaron 57 desensibilizaciones de aspirina durante 1
hora entre dosis.
• 98% de los pacientes del estudio fueron tratados con éxito
bajo el protocolo por hora.
• Un total de 96% reacciones presentó reacción bronquial o
nasoocular dentro de 1 hora de la dosis anterior.
• Del total pacientes en este protocolo, el 40% pudo
completar el procedimiento en un solo día, y 60% dentro
de 2 días.
CHEN ET AL. J Allergy Clin Immunol Pract 2015 Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Zeiss y Lockey en 1976 fueron los
primeros autores en describir un
período refractario de 72 horas
después del desafío oral aspirina.
La desensibilización y dosis de
aspirina diariamente
Síntomas de nasales y
bronquiales
Calidad de vida
Disminución en la formación de
pólipos
Disminución de infecciones
Disminución de frecuencia de la
cirugía
Ibrahim et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2014, 10:64
Los efectos son notables a las 4 semanas después de la desensibilización y persisten
al menos hasta 5 años en el seguimiento
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Esmaeilzadeh et al.
Tomar aspirina
diariamente (650 mg).
Síntomas sinusales
Función pulmonar
Disminución de medicación
Mejoró la calidad de vida
Pansinusitis
Asma
Más de 20 estudios en casi 1000 pacientes evaluaron la
eficacia clínica del tratamiento de desensibilización con
aspirina.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Se evaluaron 111 pacientes.
• 73 % presentó mejoría de los síntomas después de lograr la dosis de
mantenimiento en el protocolo de desensibilización.
• 21.6% mejoró en las 3 áreas de interés (sentido del gusto, olfato, síntomas
respiratorios.
• 26% tuvo efectos adversos efectos gastrointestinales.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Paciente femenina de 48 años con asma, HTA, SAOS, EREA (aspirina y metamozol) y
aneurisma fusiforme gigante en seno carotideo parcialmente tombrosado.
Requirió protocolo de desensibilización:
 1 día : 5, 10, 25, 50, 75, 100 y 250 mg de ASA se administraron a intervalos de 30 minutos.
 2 día: monodosis de 500 mg, sin reacciones.
 Después de la cirugía, ella permaneció en 100 mg de ASA diariamente sin reacción.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Conclusiones.
• La enfermedad respiratoria exacerbada por AINE se caracteriza por
rinosinusitis, pólipos nasales y asma exacerbada por aspirina.
• Tiene un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes debido
a sus múltiples comorbilidades.
• Por lo tanto es indispensable hacer el diagnóstico de manera
oportuna.
• El reto oral de aspirina es la prueba de preferencia para confirmar el
diagnóstico de EREA.
Dra. Guzmán
CRAIC Mty

Enfermedad respiratoria exacerbada por Aines

Enfermedad respiratoria exacerbada por Aines

Recomendados

Recomendados

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados

Mais procurados (20)

Semelhante a Enfermedad respiratoria exacerbada por Aines

Semelhante a Enfermedad respiratoria exacerbada por Aines (20)

Mais de Juan Carlos Ivancevich

Mais de Juan Carlos Ivancevich (20)

Último

Último (20)

Enfermedad respiratoria exacerbada por Aines