Chemical- and Radiation induced haemorrhagic cystitits : current treatments and challenges.

1. Review article Payne H, et al. BJU Int. 2013.
Dr. Abdulkadir Özmez
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi
Üroloji AD

2. GİRİŞ
• Hemorajik sistit;
– Akut
– Kronik
• Nedenleri;
– Kemoterapik ilaçlar,
– Radyoterapi
– Kimyasallar
– Boyalar
– Böcek ilaç ilaçları

3. GİRİŞ
• Hemorajik sistit tipik olarak hemopoietik kök hücre
naklinde görülür (HSCT)*
– Nadiren solid organ alıcılarında da görülebilir
• Bir diğer düşünce üroepitelyum saran ve koruyan
glikozaminoglikan tabakasında defekt oluşması;
– Hasarlanması ve defektif olmasına bağlı
• Permeabilite, bariyer fonksiyonları
– Sonucunda gelişen hipersensitivite ve inflamasyon

4. GİRİŞ
• Epidemiyolojik çalışma az, bu nedenle gerçek prevalans
bilinmiyor
• Hastalar genellik yaşlı, zayıf ve komorbiditesi olanlar

5. GİRİŞ
• Ağır hastalarda HC önemli mortaliterler beraber
görümekte ve agresif önlemler gerektirmekte
– Supravezika üriner diversiyon
– Vezikal arter selektif embolizasyonu
– Sistektomi
• Yaşlı popülasyonun artmasıyla radyoterapi ve kemoterapi
artacak buna bağlı hemorajik sistit artacak

6. GİRİŞ
• Hala KT, RT ye bağlı HC nin ideal tedavisi açısından
konsensus eksik
• Makalenin amacı;
– HC predispozan risk faktörlerini gözden geçirmek
– Değişik tedavileri gözden geçirerek klinisyenin HC yi daha iyi
yönetmesini sağlamak

7. METODLAR
• Pubmed’de
• 1980 yılı ile eylül 2012 arasında
• İngilizce yayın
• KT veya RT ilişkili HC
•

8. METODLAR
• Kapsamlı bir arama ile; ‘hemorajik sistit ', ' kimyasal
sistit ', ' radyasyon sistit ' de ' risk faktörleri ', '
kemoterapötik ilaçlar ' ile kombinasyon , ' hyaluronik
asit ', ' sodyum hiyaluronat ', ' hiperbarik Oksijen ','
mesna ',' hiperhidrasyon ' , mesane sulama ' '
pentosanpolysulphate ', ' estrojen ', ' rekombinant
faktör VII ' ' Formalin "ve" prostaglandin "
•

9. SONUÇLAR
• HC nin bir çok nedeni var
• HC nin geniş aralıklı insidansından etyolojideki
değişkenlik sorumlu
• HC de spektrum mikrohematüriden makrohematüriye
kadar değişebilir

10. SONUÇLAR
• En kapsamlı sınıflama Droller ve arkadaşları tarafından
kullanılmış
• Makrohematüri kendi içinde sınıflandırılır
– hafif
– orta
– Şiddetli

11. SONUÇLAR
• Nadir ve yaşamı tehdit eden durumlarda sistektomi
yapılmış
• Çoğu çalışma şiddetli HC ye odaklanmış (G3-4)
• G1 HC de sık idrara çıkma, urgency, pelvik ağrı görülebilir

12. Kimyasal Nedenli HC
• Bir çok kemoterapotik ajan HC ye yol açabilir
–Bunlardan en önemlisi;
• oxazaphosphorine bileşikler
• siklofosfamid

13. Kimyasal Nedenli HC
• Siklofosfomid kullanım alanları;
•
– B hücreli malign hastalıkların tedavisinde
– Kemik iliği nakli öncesinde(BMT)
– Bazı immünoinflamatuar durumlar (Wegener’s
granulomatosis, RA, SLE)

14. Kimyasal Nedenli HC
• Siklofosfamid ve ifosfamid metaboliti olan akrolein HC ile
ilişkili
• Yüksek doz Siklofosfamid tedavisi alanlarda haftalar veya
aylar sonra %20-25 oranında HC gelişmekte
• Buna rağmen ifosfomid daha yüksek dozlarda
kullanıldığından HC ye daha eğilimli, özellikle artan
akrolein miktarıyla klorasetaldehit eksresyonu da artar

16. Kimyasal Nedenli HC
• Erken ortaya çıkan HC (48-72 saat); Siklofosfamid ve
busulfan gibi maddelerin HSCT de kullanılmasıyla
• Kemoterapi sonrasında %10 ile %35 gibi geniş aralıklarda
HC gelişebilir
• Tek merkezli, retrospektif, 834 allojenik kök hücre nakli
yapılan hasta çalışmasında; NCI Ortak Advers Olaylar
Terminoloji Kriterleri ile uyumlu sonuçlara ulaşıldı

17. Kimyasal Nedenli HC
• HC başlama medyan aralığı; 35 (0-166) gün
• HC süresi ise; 23 (2–270) gün
• Yapılan çalışmalar göstermiş ki uygulanan tedavi rejimi ve
kanser tipi HC yi etkiler
• Yapılan 18 karşılaştırmalı toplam 3172 hasta içeren
metaanalizde busulfan/siklofosfamid rejiminin total vücut
ışınlama-siklofosfamid rejiminden daha çok HC ye yol açmış

18. Kimyasal Nedenli HC
• BCG şu an yüzeyel TCC tedavisinde en efektif
intravezikal tedavi, buna rağmen sistit sık ( %80)
– Devamlı BCG tedavisi alanlarda ise %71 oranında AÜSS
görülür

19. RT Nedenli HC
• RT hem akut hem kronik mesane hasarlanmasına yol açar
• HC ye küçük ama önemli bir oranda yol açar (%5-10)
• RT den uzun süre sonra HC gelişebilir ( 2 ay-15 yıl)

20. RT Nedenli HC
• BC 2001 çalışmasında; 360 kas invaziv mesane
kanserli hastada geç toksisite, (Radiation Therapy
Oncology Group) RTOG ve (Late Effects of Normal
Tissue/Subjective,Objective, and Management
elements) (LENT/SOM) criterleri ile RT alan ve RT +
KT ( FU ve mitomisin C) alan gruplar incelendi
– G3-4 LENT/SOM toksisitesi RT grubunda % 16.0 RT + KT
grubunda % 16.9 ( 1 yıllık tedavide)
– G3-4 RTOG toksisitesi ise RT grubunda % 3,3 RT + KT
grubunda % 1.3

21. RT Nedenli HC
• Gecikmiş RT ye bağlı HC de semptomlar;
– sık idrara çıkma
– urgency
– dizüri
– hematüri
– azalmış mesane kapasitesi
– mesane perforasyonu
• Etyoloji
– Kılcal damarların oblitere olmasına bağlı gelişen hipoksi ve doku hasarı

22. HC tedavisi ve profilaksi
• Mesna, hiperhidrasyon ve devamlı mesane irrigasyonu HC yi
önlemede en sık kullanılanlardır
• Türkeri ve arkadaşlarının çalışması; (BMT) Kemik iliği
transplantasyonunda busulfan ve siklofosfamid alan hastaların
devamlı mesane irrigasyonuyla HC sıklığında önemli düşüş
saptanmış (%23 X %53, p< 0,004)
• Hadjibabai ve arkadaşlarının da çalışmasında benzer sonuçlar
elde edilmiş (%32 X %50, p< 0,11)
– Bu çalışmada ayrıca ortalama hastanede kalış süreleri açısından da anlamlı fark görülmüş (p=0,02)
Hiperhidrasyon ve devamlı mesane
irrigasyonu

23. HC tedavisi ve profilaksi
• Trotman ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya göre; HC
nin total insidansı hiperhidrasyon ve force diürez
yapılan hastalar için %18.2 bulunmuş
• Droller ve arkadaşlarında göre ise kemik iliği
transplantasyonunda mesane irrigasyonun HC
gelişiminde etkisi minimal
Hiperhidrasyon ve devamlı mesane
irrigasyonu

24. HC tedavisi ve profilaksi
• Bir diğer rutin metod
• Yaygın olarak siklofosfamid ve ifosfomide bağlı HC de
araştırma
• Kemik iliği naklinde siklofosfamid kullanımında
irrigasyon tedavisine eklenmesinde faydası açık değil
Mesna

25. HC tedavisi ve profilaksi
• Shepherd ve arkadaşları; her ik yöntemin de aynı
etkinlikte olduğu sonucuna varmış
• Mesna profilaksisinde bile %33 HC
• Vose ve arkadaşlarının prospektif randomize
çalışmasında hematüri görülme oranı irrigasyon
yapılanlarda mesnadan fazla (p=0.007), grade3-4
hematüri de ise iki grup arasında anlamlı fark yok
Mesna

26. HC tedavisi ve profilaksi
• Murphy ve arkadaşları tarafından az ikna edici veriler
paylaşılmış; mesna faydasız
• Diğer yazarların genel görüşü; mesna tamamen
mesane hasarını engellemez, ayrıca mesane
mukozasına toksik

27. HC tedavisi ve profilaksi
• Diğer tedavilere refrakter HC de alternatif
– Kondroitin sülfat
– Sodyum hyalüronat
– Prostaglandinler(E1, E2, F2 alfa)
İntravezikal Tedavi

28. HC tedavisi ve profilaksi
• Kondroitin Sülfat;
– İnterstisyel sistit/Ağrılı mesane sendromunda en fazla yayın
– Hazewinkel ve arkadaşlarının; hayvan çalışmalarında
hipotezi; RT ye profilaktik hastalarda HC yi sınırlayabilir
– 20 hasta üzerinde yapılan çalışmada ise, tedavi iyi tolere
edildi ve semptomlar daha az görüldü
– Bu bulgular daha önce yapılmış uluslararası, çok merkezli,
klinik çalışmalar ile uyumlu
İntravezikal Tedavi

29. HC tedavisi ve profilaksi
• Sodyum Hyalüronat
– Hyalüronik asit türevi
– Mukozal GAG defekti için geliştirildi
– Redfrakter intehrstisel sistit tedavisinde başarılı
– Son zamanlarda HC de kullanılmakta
– Sampers ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmaya
göre; jinekolojik tümörlerde brakiterapi öncesinde
kullanan hastalarda önemli miktarda HC azalmış
(%11 X %32 p<0.005)
İntravezikal Tedavi

30. HC tedavisi ve profilaksi
– Sommariva ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya
göre kimyasal nedenli HC de RT nedenli HC den
hafif daha etkili bulunmuş
– Shao ve arkadaşları ise RT nedenli HC de
hiperbarik oksijen(HBO) kadar etkii olduğunu
göstermiş
• Semptomlar üzerine etkisi 6 ay sonra aynı; ancak 12.ayda
Hyalüronik asit önemli derecede daha etkili
İntravezikal Tedavi

31. HC tedavisi ve profilaksi
• Prostaglandin
– Yayınlanmış birçok vaka serileri, vaka raporlarında RT
nedenli ve siklofosfamid nedenli HC de faydalı
– Etki mekanizması bilinmiyor
– İppoliti ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada G3-4 HC si
olan BMT hastalarında %63 tedaviye yanıt alınmış
– Esas yan etki; mesane spazmı
İntravezikal Tedavi

32. HC tedavisi ve profilaksi
• Formalin
– RT nedenli HC de ve Siklofosfamide bağlı HC de
– RT ye bağlı ağır mesane hemorajisinde efektif
olduğu gösterilmiş
– Retrospektik değerlendirilen 35 hastada % 89
başarı sağlanmış (komplet yanıt)
– Major komplikasyonları; anüri, vezikal fistül
– Minör komplikasyonlar; ateş, taşikardi
– Tedavi sonrasında fetal toksisite olası
İntravezikal Tedavi

33. HC tedavisi ve profilaksi
• Alum İrrigasyon
– İlk 1982 de kullanımı rapor edilmiş; 6 hastada RT nedenli
masif hemorajide başarılı
– Toksik etkilerinden dolayı çocuklarda kullanımından
kaçınılmalı
İntravezikal Tedavi

34. HC tedavisi ve profilaksi
• HBO
• Östrojen
• Sodyum Pentozan Polisülfat
• Rec. F7 ya da F8
• Aminokaproik asit
SistematikTedavi

35. HC tedavisi ve profilaksi
• HBO
– Kapiller anjiojenez artışı
– Son zamanlarda yapılan çalışmalarda olumlu
sonuçlar alınmış olmasına rağmen bazı
çalışmalarda belirgin fayda izlenmemiş
– Refrakter HC, SLE ve Wegener’s granülomatozis te
başarılı olduğunu söyleyen vaka raporları var
Sistematik Tedavi

36. HC tedavisi ve profilaksi
• Östrojen
– Küçük seri ve vaka raporlarında başarılı olduğu bildirilmiş
– Tüm vaka raporlarında iyi tolere edilmiş
– Uzun kullanımında yan etki; kanser riskinde artış,
• Aminokaproik asit
– 37 kişilik bir çalışmada inatçı HC de başarı sağlamış
– Bilinen yan etkisi yok
Sistematik Tedavi

37. HC tedavisi ve profilaksi
• Sodyum Pentozanpolisülfat
– Semisentetik GAG
– Heparin gibi antikoagülan ve fibrinolitik özellikleri var
– Vaka serilerinde hasta sayısı az
– Sandhu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; 60 hasta, 53 ü RT, 7 si
siklofosfamid tedavisi alan. Sonuçta başarı sağlanmış.
– Ancak çocuklarda kullanımı güvenli değil
– Son zamanlarda yapılan retrospektif bir vaka raporunda HSCT yapılan
çocukta erken tanı, üretral kateterizasyondan kaçınma ile
uygulandığında başarı sağlanmış
Sistematik Tedavi

38. HC tedavisi ve profilaksi
• R. F7a/8
– Ashrani ve arkadaşlarının yaptığı 7 hastalık çalışma;
siklofosfamid nedeniyle refrakter HC tanısı olan hastanın 6
sında başarı
– Ciddi yan etki yok
– Yanıt geçici
– Pihusch ve arkadaşlarının yaptığı çok merkezli, randomize
çalışmada kalıcı etki etmediği gösterilmiş
Sistematik Tedavi

40. HC tedavisi ve profilaksi
• Bazı merkezlerde kızılcık suyu önerilmekte, hatta altın
standart
• Son zamanlarda yapılan metaanaliz ve sistematik çalışmada
ÜSE den koruyucu etki olduğu gösterilmiş
• Antioksidan
• Diğer faydalı yaklaşımlar; botulinum toksin A (RT, BCG),
intravezikal HGMCSF, neodimiyum lazer, WF10 solüsyon
tedavisi
Diğer Tedaviler

42. HC tedavisi ve profilaksi
• HC yüksek doz RT sonrasında önemli bir
komplikasyon; özellikle HSCT de
• Bir çok varyasyon mevcut, nedenleri
– Etken ajan
– Kanamanın derecesi
– Tanımlama kriterlerindeki farklılıklar
Tartışma

43. HC tedavisi ve profilaksi
• Yayınlanmış uluslararası optimal strateji yok
• İki yaklaşım profilaksi ve tedavide en iyi gibi görünüyor
– HBO
– Sodyum Hyalüronat
• Tsuboi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada beklenmedik
biçimde mesna ve mesane irrigasyonu aynı anda
uygulandığında HSCT nedeniyle gelişen HC de artış saptanmış
(özellikle busulfan kullanımında)
Tartışma

44. HC tedavisi ve profilaksi
• Son yıllarda GAG tabakasına yönelik sodyum
hyalüronat tedavisi HC de yaygın kullanılakta, çünkü
kanama, ağrı ve dizüride oldukça etkili
Tartışma

45. Teşekkürler