Химиопрофилактика туберкулеза у ВИЧ-позитивных пациентов .СпбНИИФ 2012

1. Химиопрофилактика туберкулеза у ВИЧ-позитивных
пациентов
Загдын З.М.
Санкт-Петербургский институт фтизиопульмонологии
Санкт-Петербург
18 октября 2012

2. Актуальность проблемы:
 В мире в 2010 году из 8.8 млн. случаев туберкулеза 1.1 млн.
был выявлен у больных ВИЧ-инфекцией;
 Из них 350 000 человек умерли;
 В РФ число случаев сочетания туберкулеза и ВИЧ-
инфекции в 2011 году составило 29277 человек (ф. 61);
• Из них умерли 6283 пациента (ф. 61);
• ВИЧ-позитивные лица заболевают туберкулезом в 30 раз
чаще, чем ВИЧ-позитивные.

3. Профилактика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией
 Неспецифическая профилактика туберкулеза у
ВИЧ-серопозитивных лиц:
 Раннее начало АРВТ;
 Профилактический прием ко-тримоксазола;
 Ранний скрининг туберкулеза;
 Работа в очагах инфекции;
 Формирование здорового образа жизни;
 Специфическая профилактика туберкулеза:
 Вакцинация и ревакцинация БЦЖ и БЦЖ-М;
 Применение противотуберкулезных препаратов с
профилактической целью.

4. Рекомендации ВОЗ
(2011)
 Всем ЛЖВ, независимо от степени иммуносупрессии, включая беременных,
получающих АРВТ, завершивших курс лечения туберкулеза;
 Минимум 6-месячный курс Изониазида (INН) после исключения активного
туберкулеза;
 Доза 300 мг/день взрослым и подросткам, 10 мг/кг ежедневно;
 Проведение РГ органов грудной клетки и ТКП перед назначением INН не
обязательно;
 36-месячный курс INН в условиях высокого распространения ТБ, в качестве
замены пожизненного приема препарата;
 Профилактический прием INН не увеличивает риск развития устойчивого к INН
туберкулеза;
 Защитное действие INН со временем снижается, но может длиться до 5 лет;
 Противопоказано назначение больным активным гепатитом.

5. Вопросы:
 Почему выбран INH ?
 Какова его эффективность?
 Почему такая длительность?
 Каковы побочные реакции и факторы
риска?
 Риск развития ЛУ к INH;
 Эффективность сочетания АРВТ и INH;
 Проблемы приверженности.

6. Доказательства эффективности химиопрофилактики INH:
 Мета-анализ 12 рандомизированных,
контролируемых (плацебо, другие ПТП)
клинических исследований с числом более 8 000
участников*;
 Профилактическая химиотерапия снижает общий
риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-
инфекцией на 33% (RR 0,67; 95% CI 0.51 - 0.87);
 У лиц с положительной кожной туберкулиновой
пробой - на 64%
(RR 036; 95% CI 0.22 - 0.61);;
 У лиц с отрицательным кожным туберкулиновым
тестом и с неизвестными результатом - на 14% (RR
0,86; 95% CI 0.59, 1.26);
 Не влияет на общую смертность больных ВИЧ-
инфекцией.
* Acolo C et all. 2010
QuickTime™ and a
decompressor
are needed to see this picture.

7. Эффективность химиопрофилактики туберкулеза:
Published in: Gavin J. Churchyard; Fabio Scano; Alison D. Grant; Richard E. Chaisson; J INFECT DIS 2007, 196, S52-S62.
DOI: 10.1086/518662
Copyright © 2007 the Infectious Diseases Society of America
Сравнение любого
ПТП с плацебо c профилак-
тической целью:
1. снижение развития
активного туберкулеза;
2. отсутствие влияния на
летальные исходы в целом
(RR<1 - в пользу ХП ТБ)

8. Эффективность химиопрофилактики INH
Основная
схема
Схема
сравнения
RR (95% CI) Уровень
доказательности
INH R+ Z 1,03 (0,75 - 1,4) Умеренное
INH INH+ R 0,97 (0,52 - 1,83) Уеренное
INH INH+R+Z 0,69 (0,23 - 1,57) Низкое
INH + R INH+R+Z 0,75 - (0,21 - 1,82) Умеренное
INH + рифапентин INH 1,05 (0,56 - 1,97) Умеренное
Применялись INH, рифампицин, пиразинамид и рифапентин и их комбинации
в 8 исследованиях;
Вывод: Комбинация ПТП ничем не лучше, чем применение одного INH.

9. Продолжительность курсов химиопрофилактики INH
(6 и 36 месяцев)
0.02 0.015
0.04
0.035
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Active TB Death
Cases/100person-years
INH -36 INH - 6
Samandari TM et all. 2010, Martinson NB et all, 2009
From J.Klausner. 2011, S.Francisco
Ботсвана (2004-2009)
Основная группа:
6 INH +30 мес. - 1006)
Контрольная группа:
6 INH+ 30 мес. плацебо- 989
20 (2,0%) ТБ - в основной гр.
34 (3,4%) ТБ - в контр. гр.
P=0,047
В других исследованиях:
Mwinga 1998,Quigly 1998, Whalen
1997, Whalen 1997-anergy
показана равная эффективность
INH-6 и INH-12 по отношению к
плацебо

10. Продолжительность эффекта химиопрофилактики INH
Published in: Daniel W. Fitzgerald; Michelle Marie Morse; Jean William Pape; Warren D. Johnson, Jr.; CLIN INFECT DIS 2000, 31, 1495-1497.
DOI: 10.1086/317485
Copyright © 2000 the Infectious Diseases Society of America
•Зависит от длительности
проводимого лечения;
•От режима
химиопрофилактики
Ретроспективное
исследование, Гаити. 2000
N=1005
Развитие ТБ после INH:
1.4%
P = 0,026

11. Побочные реакции при химиопрофилактике INH:
 Побочные реакции на INH были выше, чем у плацебо-контролируемых:
(в 5 исследованиях RR 1.66, 95% CI 1.09-2.51)*;
 Но, при комбинации ПТП выше, чем при приеме одного INH*:
INH против R+Z (в 3 исследованиях RR 0.64, 95% CI 0.48-0.86);
INH против INH+R (в 3 исследованиях RR 0.75, 95% CI 0.46-1.24);
Среди 24221 участников* только у 132 (0,54%)
развились побочные эффекты:
- - 61 (0,25%) - кожная сыпь,
- - 50 (0,21%) - периферическая нейропатия;
- - 17 (0,07%) - гепатотоксическая реакция
- (2 летальных исхода. Этот симптом
- чаще встречался у страдающих
- алкоголизмом. Не было связи с приемом
- АРВТ, весом, возрастом и полом);
- - 4 (0,02%) - судороги.
*Alcolo et all. 2010, ** ***
QuickTime™ and a
decompressor
are needed to see this picture.

12. Факторы риска при химиопрофилактике INH*:
 ВИЧ-инфекция: частота гепатотоксичности INH среди ВИЧ-
позитивных не отличалась от еѐ частоты среди ВИЧ-
негативных пациентов;
 Гепатит В: активный гепатит В может быть риском
развития лекарственного гепатита;
 Гепатит С: в двух исследованиях не было доказательств
влияния гепатита С на гепатотоксичность INH;
 Изначально высокие трасаминазы увеличивались более, чем
в 5 раз от нормы на фоне приема INH;
 Беременные в первые триместра и первые три месяца после
родов могут иметь высокий риск развития лекарственного
гепатита
*Saukkonen JJ et al. ATS Statement .Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 15;174(8):935-52

13. Влияние АРВТ и INH на заболеваемость туберкулезом
Golub et al. AIDS. 2007 Jul 11;21(11):1441-8
13
Заболеваемость туберкулезом значительно снижается при сочетании
АРВТ и INH (RH-отношение рисков: 0,24, р<0,001)

14. Приверженность к INH
 Частота приверженности к INH колебалась в ЮАР, Замбии и Малави от
24% до 59%;
 Плохая приверженность была связана с:
 Отсутствием денег на транспорт, еду;
 Побочным эффектом INH;
 Боязнью раскрытия диагноза;
 Предубеждением о неэфективности INH
• Приверженность была выше при краткосрочных курсах, чем при
длительных.

15. Риск развития лекарственной устойчивости к INH
Balcells et al. Emerg Infect Dis. 2006 May;12(5):744-51
В 13 исследованиях (N = 18095-
основная группа, принимавшая
INH и N=17985 - контрольная
группа) не было отличий в
резистентности к INH
RR 1.45 (95% CI 0.85-2.47).

16. Риск развития лекарственной устойчивости к INH
Balcells et al. Emerg Infect Dis. 2006 May;12(5):744-51

17. Применение INH в целях профилактики туберкулеза в
разных странах:
 41 страна включают химиопрофилактику туберкулеза INH у
больных ВИЧ-инфкцией в свои национальные рекомендации;
 Все страны рекомендуют как минимум 6-месячный курс INH,
 Куба и Аргентина - годичный курс;
 5 стран не рекомендуют INH для вторичной химиопрофилактики
туберкулеза;
 8 стран не рекомендуют химиопрофилактику INH в течение 2-3 лет
после лечения туберкулеза*;
 Только 85 000 (<3,0%) от всех ВИЧ-серопозитивных в мире в 2009
году получали INH с профилактической целью.
*S. Gupta et all. 2012

18. CDC (США)
 Рекомендует для профилактики активного туберкулеза*:
 INH+RPT 12 доз 1 раз в неделю, как DOT, вместо 9 INH;
 Дозы комбинированного режима INH+RPT:
INH - 15 мг/кг (50-100 мг, max-900 мг)
RPT (рифапентин)
10-14 кг-300 мг)
14,1-25 кг - 450 мг;
25,1-32 кг - 600 мг,
32,1-49,9 кг - 750 кг;
>50 кг-900 мг max
Противопоказания: дети младше 2 лет, пациенты на АРВТ, беременные и
планирующие беременность, больные с предположительно устойчивым к
INH и RIF латентным туберкулезом
*MMWR. December 9, 2011
Преимущества:
Короткий курс;
Эффект = 9 INH
Недостатки:
Больше побочного эффекта
(4,9% vrs 3,7%, p<0.01)

19. Профилактика туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией
в разных странах
 Белоруссия - 2005
 INH 300 мг в день, детям - 10мг/кг от 3-12 месяцев;
 При контакте с больным, выделяющим изониазид-устойчивые МБТ
Рифампицин или Рифабутин - 15 мг/кг или 600 мг в ежедневно;
 В территориях с высокой распространенностью МЛУ-ТБ назначают
химиопрофилактику индивидуально:
 Пиразинамид 25-30 мг/кг/день+ офлоксацин 400 мг или ципрофлоксацин
750+этамбутол 15-25 мг/кг/день.
• Узбекистан - 2007
 INH 5 мг/кг, но не более 300 мг в день - 6 месяцев или;
 Рифампицин - в соотвествии с возрастом и весом пациента - 4 месяца;
• Украина следует рекомендациям ВОЗ.

20. В России:
 История вопроса:
 Химиопрофилактика туберкулеза // Методическое письмо №10-87/14-1от 30.05.1962;
 Инструкция “Химиопрофилактика туберкулеза” (утв. Минздравом СССР от 24.03.1988 № 06-
14/11-14);
 Прика Минздрава России от 21 марта 2003 г. N 109 "О совершенствовании
противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации”;
 Методические рекомендации “Профилактика и лечение сопутствующих заболеваний
(туберкулеза, вирусных гепатитов и ИППП) взрослых и подростков, больных ВИЧ-
инфекцией"(утв. Минздравсоцразвития РФот 29.12.2006 N 7126-РХ);
 Организация противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией (Пособие для
врачей. Москва 2006 и 2011 г. О.П Фролова, А.В. Кравченко, А.А.Мартынов, Ф.А. Батыров).

21. 2011
(ф.61)
2010
(ф. 61)
2009 2008 2007
РФ 20483 14242 10451 6933 5768
Рекомендации Центра противотуберкулезной помощи
больным ВИЧ-инфекцией
 На ранних стадиях ВИЧ-инфекции показания к превентивному
лечению туберкулеза те же, что и у не инфицированных ВИЧ.
 На поздних стадиях ВИЧ-инфекции: INH 300 + Z 150 - 3 месяца, при
прогрессировании иммунодефицита прием прапаратов продолжается.
Наблюдение до 4 месяцев. (О.П. Фролова и др. 2006).
Число больных ВИЧ-инфекцией, получавших
химиопрофилактику INH в РФ (H. Getahun, 2010)

22.  Монотерапия INH и различные комбинации (INH, R, Z и E) - 3 месяца и более;
 Вывод: «Применение только одного противотуберкулезного препарата в
течение трех месяцев не оказывает влияния на динамику кожной
чувствительности к туберкулину»;
 Рекомендации: Профилактику туберкулеза у ВИЧ-инфицированных
целесообразно проводить в течение трех месяцев двумя
противотуберкулезными препаратами, в зависимости от индивидуальной
переносимости. Н.А. Турсунова. 2006.
 Химиопрофилактика туберкулеза не проводилась и заболели
туберкулезом в пенитенциарных учреждениях - 7,3%, ХПТ проводилась,
заболели туберкулезом - 2,3% (p<0,01);
 Выводы:
 Химиопрофилактику туберкулеза больным ВИЧ-инфекцией рекомендуется
назначать по индивидуальным схемам и в случаях повышенного риска его
развития:
 контакт с больным туберкулезом;
 длительное течение ВИЧ-инфекции (7 и более лет);
 поздние стадии ВИЧ-инфекции (4Б, 4В, 5). Н.В. Белякова. 2011.

23. Алгоритм скрининга на туберкулез в Оренбургском ЦСПИД
(Массь Я.Б., Оренбург - 2009)
1794
Всего больных ВИЧ
в «Д» группе
3338
Прошли скрининг на ТБ
за период
с 01.11.06 по 01.04.09
Выявлен ТБ Взято на ХП8 377
Завершили
190
Бросили
35
Продолжают получать
162
Развился ТБ 8 Повторно ХП4

24. “Об обеспечении скрининга на туберкулез и химиопрофилактики туберкулеза у
ВИЧ-инфицированных пациентов”. Оренбургская область.
Приказ № 666 от 15.05.2007
 Показания к назначению химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных:
 перенесенный ранее туберкулез;
 длительное нахождение в очаге туберкулезной инфекции или пребывание в нем;
 пребывание в СИЗО или ИТУ в течении последних 12 месяцев;
 уровень СД 4 ниже 200 кл/мкл;
 число лимфоцитов в клиническом анализе крови менее 1200 кл/мкл;
 наличие одного из СПИД-индикаторных заболеваний/состояний … ;
 размер папулы через 72 часа после постановки реакции Манту 5 и более мм;
 гиперэргическая реакция на пробу Манту (папула 21 мм и более или папула любого
 размера с везикуло-некротической реакцией и/или явлениями лимфонгаита после
обязательного углубленного обследования и исключения активного туберкулеза.
 Превентивное лечение туберкулеза проводится по схемам:
 I. Изониазид из расчета 10 мг/кг массы тела в течение 6 мес.
 II. Изониазид из расчета 10 мг/кг массы + пиразинамид 25 мг/кг (этамбутол 25 мг/кг)
в течение 3 мес.
 … могут назначаться повторные курсы химиопрофилактики, но не ранее чем через
3 месяца после окончания предыдущего.
 Химиопрофилактика туберкулеза может сочетаться с антиретровирусной терапией.

25. ЧИСЛО ЛЖВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХИМИОПРОФИЛАКТИКУ ИЗОНИАЗИДОМ,
г.ОРЕНБУРГ (Чернобровкина О.В. - 2007)

26. 1,99%
2,63%
4,38%
0,44%
0,55%
0,88%
0,00% 0,50% 1,00% 1,50% 2,00% 2,50% 3,00% 3,50% 4,00% 4,50% 5,00%
2004
2005
2006
Oblast
Engels
ОХВАТ ХИМИОПРОФИЛАКТИКОЙ НА ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЖВ г.ЭНГЕЛЬСА И
САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ (Чернобровкина О.В. - 2007)

27. Режимы химиопрофилактики туберкулеза:
 INH 300 мг взрослым и подросткам ежедневно;
 Не менее 6 месяцев (до 12 месяцев и больше);
 + Пиридоксина гидрохлорид (вит. В6)
INH 300 мг+ Z 25-30 мг/кг или Е 25 мг/кг взрослым и подросткам ежедневно;
Не менее 3 месяцев;

28. Показания для проведения ХП туберкулеза:
 Положительно реагирующие на туберкулиновые тесты (РМ2ТЕ, Диаскинтест):
(рр > 5 мм) независимо от стадии ВИЧ-инфекции;
 Перенесшие туберкулез в прошлом независимо от сроков снятия с диспансерного
наблюдения;
 Находящиеся или находившиеся в контакте с источниками туберкулезной инфекции не
менее 2 лет назад;
 CD4 менее 350 кл/мкл;
 Прибывшие из мест лишения свободы не менее 2 лет назад;
 Наркопотребители, мигранты (внешние и внутренние), бездомные, коммерческие секс
работники;
• Выбор режима химиопрофилактики зависит от:
 Переносимости препарата;
 Приверженности;
 Длительность проведения химиопрофилактики туберкулеза зависит от степени
выраженности иммуносупрессии. В случае глубокой иммуносупрессии рекомендуется
прием ПТП до достижения уровня CD4 500 кл/мкл (???) + 1 месяц для закрепления
эффекта;
 Повторное проведение химиопрофилактики туберкулеза по показаниям, но не менее,
чем через ??? месяцев; Планово - через ??? лет.

29. Не решенные проблемы:
 Оптимальные продолжительность и частота проведения
химиопрофилактики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией
взависимости от вирусологических. иммунологических,
эпидемиологических, психосоциальных и других факторов;
 Оптимальная комбинация ПТП для химиопрофилактики с учетом
эпидемиологических особенностей территорий (распространенность МЛУ-
ТБ, ШЛУ-ТБ);
 Началао химиопрофилактики в зависимости от начала АРВТ;
 Эффективность химиопрофилактики у ВИЧ-позитивных лиц с
сопутствующими заболевания (вирусные гепатиты);
 Нужны системность и единообразие;
 ДЕТИ???

30. Как часто и как долго проводить химиопрофилактику
туберкулеза больным ВИЧ-инфекцией?
I ст.
до 3 мес.
инкуб. пер.
II ст.
до 1 года
первичные
проявления
III ст.
5-6 лет
субклиническая
IV ст.
4-5 лет (без АРВТ)
вторичные
заболевания
V ст.
терминальная

31. СПАСИБО за ВНИМАНИЕ