1. Farmacodinamia yFarmacocinética Gabriel Arcenio Londoño Zapata Noveno Semestre Medicina U de A

2. Interacción Droga-Biosistema FARMACODINAMIA FARMACOCINETICA Farmacología Estudio de las sustancias que interactúan con sistemas vivientes a través de procesos químicos por medio de la unión a moléculas regulatorias que llevan a activación o inhibición de procesos normales de dicho sistema FARMACOLOGIA MEDICA TOXICOLOGIA FARMACOGENOMICA

3. Autores Principales Droga: Sustancia que produce un cambio en la función biológica a través de su acción química Receptor: Componente celular regulador del sistema biológico que interactúa con la droga iniciando una cadena de eventos que se traducen en el efecto de la misma.

6. Biodisponibilidad (∫) Fracción de la droga no modificada que alcanza la circulación sistémica tras la administración por cualquier tipo de ruta. Depende de: Ruta de Administración Grado de Absorción (F) Eliminación de Primer Paso Tasa de Extracción (Te) (∫) = F x (1 – Te)

7. Biodisponibilidad (∫) Rutas de Administración

9. Es el porcentaje de la droga que del sitio de administración llega a la sangre Naturaleza de la Droga Hidrofílico – Lipofílico Capacidad Absorción de la Ruta de Admón.. Flujo sanguíneo, Superficie, pH Mecanismo de transporte Mecanismos contraregulatorios Glucoproteína P (MDR) Biodisponibilidad (∫) Grado de Absorción (F)

10. Difusión pasiva Filtración Difusión facilitada Transporte activo Mecanismos de Transporte

11. Depuración Primaria que se realiza antes de que la droga alcance por primer vez el torrente sanguíneo. Se encargan de ello Pared Intestinal (CYP3A4 sistémica) Secreciones Intestinales Circulación Porta Hígado Biodisponibilidad (∫) Eliminación de Primer Paso (Te) Te = D/Q (20cc/Kg/min)

12. A a Volumen de Distribución (Vd) Volumen aparentemente necesario para contener una cantidad de un soluto en concentración homogénea entre 2 compartimentos que contengan un liquido (Sangre, Plasma, Agua, etc.) A > Vd > [Extravascular] y a – Distribución no homogénea Entre mas cercano sea el Vd a el Vol. sanguíneo la [plasmática] será mayor. ACT = 0.6L/kg LEC = 0.2L/kg Vol. Sanguíneo = 0.08L/kg y Vol. Plasma = 0.04L/kg

13. Volumen de Distribución (Vd)

14. Vida Media (t½) Es el tiempo requerido para que la cantidad de droga en el cuerpo se disminuya a la mitad durante la eliminación. “Regla de Oro“ 4t½ deben transcurrir después de comenzar un régimen de dosificación de un medicamento antes de que se vean los efectos. (Alcanzar el Estado Estable). El Estado Estable se logra cuando la velocidad de administración de la droga es igual a su eliminación, manteniéndose constantes los niveles plasmáticos.

15. Curva de Estado Estable

16. Depuración (CL) Cantidad de líquido que es limpiado de un soluto por unidad de tiempo. Fisiológicamente es considerada como la tasa en que una sustancia es removida o depurada del cuerpo. La tasa de eliminación sistémica, depende de la realizada por el riñón, el hígado y los demás órganos (Pulmones, endotelio, musculo, etc.)

17. Cinéticas de Depuración Eliminación de primer orden: La tasa de eliminación es directamente proporcional a la concentración, por lo cual no es saturable. Eliminación de orden cero (Michaelis-Menten): La depuración varia dependiendo de la concentración y es saturable a medida que aumente esta (Etanol, Fenitoina y Aspirina). Eliminación dependiente de flujo: El principal determinante es el flujo sanguíneo del órgano depurador de la droga, es conocida como de alta extracción (Lidocaina, Meperidina, Morfina, Amitriptilina, Imipramina, Labetalol, Verapamilo) Tasa de Eliminación = CL x [plasmática]

18. Cinéticas de Depuración

19. Depuración Renal Mayor órgano depurador de sustancias Depende del FSR y la TFG La TFG disminuye con la edad (1% / años luego 30a) y con entidades como (IRC, IRA, ICC, HC, HTA, DM)

21. Formula MDRD = 1.86 x [Crp]-1.154 x Edad-0.203 x 1.212 si Afroamericano x 0.742 si Ideal en estadios iniciales de la IRC Difícil Manejo Calculo de Función Renal (TFG)

22. Ajuste Renal Si ≈100% depuración renal Intervalo de dosis: Intervalo normal x CrCL normal Dosis de ajuste: Dosis normal x CrCL normal CrCL paciente CrCL paciente

24. Intervalo de dosis: Intervalo normal x 1

25. Dosis de ajuste: Dosis normal xf: Fracción excretada por el riñón Kf: Relación entre CrCL paciente / CrCL normal f(Kf – 1) + 1 [f(Kf – 1) + 1]

26. Depuración HepáticaBiotransformación Proceso a través del cual varios sistemas enzimáticos modifican las estructuras moléculas de las drogas dando lugar a otros productos de transformación llamados metabolitos con o sin actividad biológica.

28. Fase I

29. Fase I

30. Fase I

31. Sistema Microsomal de las Monooxigenasas (CYP450)

32. Subtipos de CYP450 15% 4% 20%

33. Subtipos de CYP450 5% 10% 30%

34. Fase II

35. Depuración Biliar Cefoperazona Dizepam Doxiciclina Digoxina Estradiol Testosterona Espironolactona Lovastatina

36. Recirculación Entero-Hepática ACO Morfina Imipramina Testosterona Leflunomida Indometacina

38. Hepatitis Alcohólica

39. Cirrosis Alcohólica

40. Cirrosis Biliar

41. Falla Cardiaca

42. CA pulmonar

43. Porfiria

44. Alt. H-H-A o H-H-G

45. Hemocromatosis

46. Hepatitis Crónica

47. Hepatitis Viral activa

48. IRC

49. Alt Tiroideas

51. Dosis de Carga Aplicación Clínica Para medicamentos con T½ largas en donde el estado estable se demora en alcanzar Lograr la Cb en un tiempo 0 Depende de la Vd Si es única dosis Si es dosis intermitente Dc = Vd x Cb Dc = VA x FA FA = 1 / fracción perdida en un intervalo de dosis 1 - Fracción que permanece

52. Ejercicio 1 1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio. CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%. Pte 45 años, 1.75 m, 70 kg, Dx TAB fase maniaca requiere carbonato de litio. ¿Dm cada 12 horas para obtener [1 mEq/L]ss? ¿Tiempo de espera para determinar litemia? ¿Dc para obtener una [1 mEq/L]? Transcurrido un tiempo admón. la dosis calculada de una litemia de 0.7 mEq/L; ¿cuál es la CL del pte y cuál debe ser la Dm corregida para [1mEq/L]ss?

53. Ejercicio 1 1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio. CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%. Ejercicio 1 Dm = VA x intervalo Dm = CL x Cb x Intervalo Dm = 24.5 mL/min x 1 mEq/L x 12h 1.47 L/h Dm = 17.64 mEq 2.17 tabs de 300mg de Litio “Regla de Oro” Dc = Vd x Cb Dc = 46.2L x 1mEq/L Dc = 46.2mEq 5.7 tabs de 300mg de Litio

54. 1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio. CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%. Ejercicio 1 Dm = CL x Cb x Intervalo CL = Dm Cb x Intervalo CL = 17.64 mEq = 2.1 L/h = 35mL/min 8.4 mEq x h/L Dm = 2.1L/h x 1 mEq/L x 12h Dm = 25.2mEq 3.1 tabs de 300mg de Litio

59. FARMACODINAMIA

60. Mecanismos de Señalización

61. Receptores intracelulares Ligando: Derivados Esteroles R acoplados a proteínas reguladoras (Hsp90 ) Proteínas de choque térmico R-L: Unión a ADN Regiones promotoras Activación transcripcional

63. Segundos Mensajeros

64. Regulación de Señalización Autofosforilación de región interna unidora de proteína G que es secuestrada por la β-arrestina

65. Regulación de Señalización Endocitosis del receptor para degradación o desensibilización por caveolina, clatrina, etc.

66. Lugares de Unión Receptores Sitios de unión inerte Albumina (Fenitoína, Salicilatos, Disopiramida) α1 Glicoproteína Acida (quinidina, lidocaína, propanolol) Globulinas unidoras de hormonas (Tiroideas, esteroideas) Tejidos Vesículas de almacenamiento Depósitos (Graso, Magro)

67. Ligando Antagonista Químico Fisiológico Farmacológico Competitivo No competitivo Irreversible Reversible Agonista Parcial Total Inverso

68. Interacción Ligando-Receptor Caracteristicas Individuales Selectividad-Afinidad Tipo de Unión Covalente Electrostática Interacción iónica Puentes de Hidrógeno Van derWaals Hidrofóbica

69. Curva Dosis-Respuesta

70. Curva Dosis-Unión a Receptor

71. Curvas Logarítmicas Graduales Receptores de Reserva: Si Kd>EC50

72. Interacción Droga-Droga Efecto Agonista + Antagonista Competitivo Agonista + Antagonista no Competitivo Agonista Parcial

73. Antagonismo Competitivo

74. Antagonismo no Competitivo

75. Agonista Parcial

76. Agonista Parcial Su Eficacia es siempre menos que la de un total Su Potencia por el contra- rio puede ser igual, menor o Mayor que la de un total. Mecanismo de acción de Propanolol

77. Curva Dosis-Respuesta Gradual Potencia: B>A>C>D Eficacia: A=C=D>B Sensibilidad: D>C=A=B

78. Curva Dosis-Respuesta Cuantal(Curva Dosis-Porcentaje) Índice Terapéutico: TD50 Ventana Terapéutica: ED0 – TE0 ED50 Percent requiring dose for a toxic effect TD50

79. Interacciones Medicamentosas Modificación de la acción en un sistema biológico de una droga por otra sustancia, en dicho caso, de un medicamento a otro, tanto en su farmacodinamia como en su farmacocinética In vitro se habla de incompatibilidad farmacológica Hay mayor riesgo en la adultez mayor tanto por la edad como por la “polifarmacia”.

80. Tipos de Interacciones Aditivas: El efecto de 2 drogas es igual a la suma de sus efectos por separado Antagónicas: El efecto de 2 drogas es menor a la suma de sus efectos por separado Sinérgicas: El efecto de 2 drogas es mayor a la suma de sus efectos por separado

81. Interacciones farmacocinéticas Absorción: Unidores de drogas Resinas (Esteroles, Leflunomida) Antiácidos (Glucósidos, Imidazoles, Quinolonas, Tetraciclinas) Ca++ (Antibioticos, Vitaminas, Minerales) Moduladores de motilidad intestinal Metoclopramida Antimuscarinicos Bombas (Glucoproteina P) Jugo de Toronja

82. Interacciones farmacocinéticas Distribución: Desplazamiento de Proteínas plasmáticas Sulfas (Metotrexate, Fenitoína, sulfonilureas, warfarina) Desplazamiento del Tejido de Unión Quinidina (Digoxina) Cambio de Vd Diuréticos (Aminoglicósidos, Litio) Función Renal: Disminución de FSR (β-Bloqueadores) Inhibición de Mecanismo de transporte Aspirina (Acido Úrico)

83. Depuración: Inducción Metabolismo RFP, CBZ, FNT, FBT Inhibición Metabolismo CMT, IMDZ, DSF, Macrólidos, Sulfas, antirretrovirales) Disminución del flujo sanguíneo Propanolol (Morfina, Verapamilo Aumento de Almacenamiento IMAOs (Anfetaminas, fenilpropanolona) Interacciones farmacocinéticas

84. Interacciones farmacodinámicas Efecto Opuesto: β-Bloqueadores (FC) – (Broncoconstricción) β2-Ago β-Adrenérgicos (↑FC) – (↓FC) Colinérgicos muscarínicos AINEs (HTA - antinatriuresis) – (anti-HTA) IECAs Efecto Aditivo: ADT + Anti-H 1ra generación (Anti-colinérgicos) Sedante-Hipnótico + Alcohol (Depresión SNC) Warfarina + ASA (anti-plaquetario); Quinidina (anti-trombinémico); trombolíticos (act. plasminógeno); T4 (catabolismo de fcs de coagulación) Sinergismo terapéutico (TMP+SMX; β-Lactámico + β-Lactamasa)