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Terapie
antiossidanti, alimentazione, stile di
   vita e benessere riproduttivo.




                Giovanni Beretta

                   Unità di Andrologia CMC
         Centro Italiano Fertilità e Sessualità – Demetra
                      Milano Firenze
Atteggiamenti e stili di vita che interferiscono con la fertilità


                Avere figli tardi
                Rimandare i trattamenti
                Fumare
                Essere sovrappeso
                Alcool e caffeina
                Infezioni del tratto genitale
                Inquinamento ambientale
                Stress psicologico
Età della donna e infertilità


• Mentre il
  potenziale di
  fertilità cade la
  percentuale di
  abortività aumenta
  con l’età.
L’età paterna determina
• Maggior tempo per ottenere una gravidanza
• Diminuzione della motilità e
  della morfologia degli spermatozoi
• Alterazioni cromosomiche strutturali e
  numeriche
• Aumento delle alterazioni autosomiche
  dominanti > 40 anni
• Marfan
• Acondroplasia                              Nuove mutazioni

        Sartore Fertil Steril 2001;76:1119
        Kidd Fertil Steril 2001; 75:237
Probabilità di concepimento ed età paterna
Con l’aumentare dell’età diminuiscono
    le tue possibilità di avere figli




    Campagna di prevenzione dell’American Fertility Society
Mito e realtà: il fumo è uno dei fattori che possono
 alterare la spermatogenesi e la spermiogenesi?


Una prima meta-analisi, fatta nel 1994, su 20
differenti studi aveva evidenziato che la
concentrazione di spermatozoi nei fumatori
era in media più bassa rispetto ai non
fumatori del 13 - 17 % anche se questo
fattore non è direttamente correlato con una
diminuzione della fertilità.
   ( Vine MF et al Fertil Steril 1994)
Fumo ed Infertilità nelle donne


Relative risk of infertility increased 60%                   Clark et al., 1998
Increased miscarriage risk Natural conception                Augood et al., 1998
                                 Assisted conception         Winter et al., 2002
Increased risk for ectopic pregnancy                         Saraiya et al., 1998
Conception delay over 1 year                                 Augood et al., 1998
                                                              Hull et al., 2000
Require nearly twice the number of IVF cycles to conceive    Feithinger et al., 1997
Each year of smoking - 9% increased risk of unsuccessful ART Klonoff-Cohen et al.,2001
Decreased IVF pregnancy rate for passive smokers as well     Neal et al., 2005
Menopause occurs one to four years earlier                   Mattison et al., 1989
                                                              Baron et al., 1990
Higher gonadotropin dose requirements                        MacMahon et al., 1982
More diploid oocytes in the ovary                            Zenzes et al., 1995
Lower sperm count in male progeny                            Storgaard et al., 2003
Increased risk of trisomy 21 offspring                       Yang et al., 1999
Increased transmission of modified DNA to embryo              Zenzes et al., 1999
Much of the risk may be reversed within a year of cessation  Hughes et al., 2000
Fumo e Infertilità nell’uomo


       Recent review sistematica e meta-analisi
57 cross-sectional studies
29,914 participanti da 26 paesi/regioni diverse

Sperm parameter                   Pooled mean difference         Test for overall
effect
                                    IV            95 % CI       p value

Sperm volume                       -0.25       (-0.32,-0.18)     < .00001
Sperm density                      -7.07       (-10.03,-4.10)   < .00001
Total sperm count                 -32.20      (-43.28,-21.11)   < .00001
Sperm motility                    -1.85       (-3.27,-0.43)        .01
Sperm normal morphology           -4.92        (-6.90,-2.94)    < .00001
Sperm abnormal morphology          0.72        (0.15,1.29)         .01


»Li et al., Fertil Steril 2011
Consapevolezza nel personale sanitario




Roth et al., 2001
Consapevolezza tra i pazienti

            Factor              Knowledge of risk

Age related miscarriage risk               42%


Age related aneuploidy risk                18%


Age related IVF success rate               20%


Smoking                                    63%


Obesity                                    58%


Caffeine                                   74%




    Gynera Fertility Center, Bucharest, 2010 - 2011
E’ necessaria maggiore informazione e maggiore
      consapevolezza (anche tra i medici).
Se fumi questo potrebbe essere l’unico uso che
            farai di un biberon….
Ben dimostrate le relazioni tra obesità femminile e
                    infertilità.

30%–47% of overweight women have irregular menses           Castillo-Martinez et al.,
2003

Obesity decreases fecundity, even in ovulatory women           Gesink Law et al.,
2007

Ovulation and pregnancy rates improve after weight loss          Clark et al., 1995

Obesity decreases IVF pregnancy rate                           Nichols et al., 2003

Obesity increases requirement for gonadotropins                 Fedorcsac et al.,
2004

The risk for spontaneous abortion increases in overweight        Wang et al., 2002

The risks for preeclampsia, gestational diabetes increase       Dokras et al., 2006

The effect of BMI on sperm parameters is uncertain              Li et al., 2011
Meno noti gli effetti dell’obesità nel maschio ...

• Benchè non vi sia un legame diretto tra
  obesità e fertilità, diversi studi mostrano una
  modificazione della sfera ormonale legato
  all’aumento della massa corporea.
• In particolare il testosterone totale, quello
  libero e le globuline che legano gli ormoni
  sembrano diminuire se la massa corporea
  aumenta.
  (Zumoff B et al J Clinical Endocr Metab,1990)
Una alterazione di peso può impedirti
            di avere figli
Caffeina
Alti livelli di consumo di caffeina ( > 5 tazze/giorno).


Diminuiscono la fertilità              Bolumar et al., 1997


Aumentano il rischio di aborto         Signorello et
al., 2004

Modesto consumo, fino a 200 mg di caffeina /giorno
(due tazze) non è associato ad alcun apparente effetto
negativo a livello riproduttivo.
Alcool

Moderato consumo :
Effetto negativo sullo sviluppo fetale   American Academy
Pediatrics, 2001

Non vi è evidenza di effetti negativi         Parrazini et al., 1999



Consumo elevato (> 2 bicchieri al giorno):
Diminuisce la fertilità                        Williams et al., 2009
Può ridurre il volume dell’ejaculato              Li et al., 2011
Inquinamento ambientale

Hanno mostrato un sicuro effetto negativo sulla fertilità:

    Solventi usati nelle industrie chimiche

    Metalli pesanti

    Pesticidi usati dagli agricoltori

    Piombo

    Micronde usate a livello industriale

    Radiazioni
INQUINAMENTO AMBIENTALE E FERTILITA’ MASCHILE



                    ?
  SINDROME DISGENETICA
    TESTICOLARE
INQUINAMENTO AMBIENTALE E DIMINUZIONE DELLA FERTILITA’ MASCHILE




Presenza nell’ambiente di sostanze
chimiche che interferiscono con la
attività ormonale già durante la vita
intrauterina possono causare un
alterato sviluppo gonadico
embrionale.
FATTORI CHE INFLUENZANO UN’ IPERPRODUZIONE DI RADICALI LIBERI


   DIETE SBILANCIATE – STILI DI VITA    ESERCIZIO FISICO INTENSO



                                             INFEZIONI SESSUALMENTE
                                             TRASMESSE

       FUMO                                    RAGGI SOLARI




    CAFFEINA - ALCOOL                  INQUINAMENTO AMBIENTALE
Lo stress ossidativo è importante?


25% degli uomini infertili hanno elevati
livelli di ROS nello sperma.
La spermatogenesi è molto sensibile allo
stress ossidativo.
L’ossidazione dei lipidi e del DNA hanno
effetti molto dannosi anche e sui gameti
maschili.
Quale ruolo per gli antiossidanti nel seme

 Azione
  – Proteggere gli spermatozoi normali dagli
    spermatozoi che producono ROS
  – Proteggere gli spermatozoi normali dai
    leucociti derivati e aumentati dai ROS
  – Inibire la maturazione degli spermatozoi
 Luogo di azione
  – Sistema riproduttivo maschile
  – Sistema riproduttivo femminile
ROS e normale funzionalità spermatica

Bassi livelli di stress ossidativo migliorano:
–   L’iperattivazione
–   La capacitazione
–   La reazione acrosomiale
–   Il legame con l’ovocita
–   La fusione delle membrane
–   La fertilizzazione
    Bize et al, Biol Reprod, 1991
    de Lamirande et al, Int J Androl, 1993
    Griveau et al, Int J Androl, 1994, 1995
    Zini et al, J Androl, 1995
    Kodama et al, J Androl, 1996
    Aitken et al, Biol Reprod, 1998
Effetti positivi degli antiossidanti (in vitro)
      sulla motilità degli spermatozoi


Gli antiossidanti aiutano
a mantenere la motilità e
                                             AOX1
la sopravvivenza degli
spermatozoi in aerobiosi



Alvarez & Storey, Biol Reprod,   CTL       AOX2,3
1983
Twigg et al, Hum Reprod, 1998
VITAMINA E

ATTIVITA’          protegge i grassi
ANTIOSSIDANTE      poliinsaturi dalla
                   perossiadazione




ATTIVITA’ NON       potente agente
ANTIOSSIDANTE       antitumorale
Licopene




           .
Il licopene e l’infertilità maschile:
1. Il Licopene protegge contro l’ossidazione dei lipidi e
   del DNA .
2. Il Licopene riduce il danno cellulare in vitro and in
   vivo.
3. Il Licopene è presente in alte concetrazioni nel testicolo
   Livelli di licopene nel testicolo : ~20 nmol per g tissue
   Livelli di licopene nel siero : ~0.5 nmol per ml.


    Stahl & Sies, Arch Biochem Biophys 1996
Licopene e infertilità maschile:
1. Livelli di licopene nello sperma
Palan & Naz hanno identificato una ridotta concetrazione di
licopene nel seme nei pazienti infertili rispetto a uomini fertili.
(19 vs. 42 ng/ml)

Palan & Naz, Arch Androl 1996

2. Supplementazione di licopene
Studi                    Risultati            Quantità e durata
Gupta, 2002                spz quality       2 mg/d x 3 months
Mohanty, 2001              spz quality       8 mg/d x 3-6 months

Gupta & Kumar, Int Urol Neph 2002
Mohanty et al,               2001
Malattie sessualmente trasmesse


                   Reported incidence per 100,000 population (log scale)

 1000
                              Gonorrhea                             Chlamydia


   100



      10                                          Syphilis


        0
        1
        1984                                   1990          1996          2002

Source: STD Surveillance System, NCHSTP,CDC.
Infezioni sessualmente trasmesse e infertilità maschile


  •   Gli uomini con infertilità inspiegata hanno più
      frequentemente infezioni (batteri, chlamydia)

  •   Queste infezioni sono frequentemente asintomatiche

  •   Possono determinare risposte autoimmuni


      Greendale et al AmJPub Hlth (1993) 83, 996 – 1001
      Witkin et al Am J Obs Gynae (2008) 168, 1457 - 1462
Il sesso sicuro può proteggere la tua
                fertilità
Stili di vita: perchè sono importanti?


Sono fattori modificabili!   Sono a basso costo!!


 Con un counseling adeguato noi potremmo:

   Migliorare il potenziale riproduttivo
   Migliorare i risultati dei trattamenti
   Ridurre complicanze ostetriche e neonatali
Qual’è lo stile di vita che caratterizza
il nostro tempo?




Siamo più vecchi, più grassi, stressati, intossicati
di tabacco e alcool, inquinati e infertili, anche se
con “successi sociali” maggiori e con una più
facile disponibilità ad affrontare tecniche di
riproduzione assistita.
• Migliorare la nostra vita, mangiare in modo
  più salutare, ridurre o eliminare alcool e fumo.
• Rispettare i ritmi della natura.
• Sforzarsi di vivere in un modo più sano.
• Impegnarsi a rispettare l’ambiente.

Sono attività a basso costo e dai grandi
risultati ma…………………ci vuole
impegno di tutti e corretta informazione!
Possiamo farcela!
Grazie per l’attenzione!!

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Il Myo-inositolo secondo messaggero dell’FSH: vantaggi clinici ed economici
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Il ruolo della Medicina Nutrizionale e Funzionale nell'Infertilità Maschile
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Terapie antiossidanti, alimentazione, stile di vita e benessere riproduttivo

  • 1. Terapie antiossidanti, alimentazione, stile di vita e benessere riproduttivo. Giovanni Beretta Unità di Andrologia CMC Centro Italiano Fertilità e Sessualità – Demetra Milano Firenze
  • 2. Atteggiamenti e stili di vita che interferiscono con la fertilità Avere figli tardi Rimandare i trattamenti Fumare Essere sovrappeso Alcool e caffeina Infezioni del tratto genitale Inquinamento ambientale Stress psicologico
  • 3. Età della donna e infertilità • Mentre il potenziale di fertilità cade la percentuale di abortività aumenta con l’età.
  • 4. L’età paterna determina • Maggior tempo per ottenere una gravidanza • Diminuzione della motilità e della morfologia degli spermatozoi • Alterazioni cromosomiche strutturali e numeriche • Aumento delle alterazioni autosomiche dominanti > 40 anni • Marfan • Acondroplasia Nuove mutazioni Sartore Fertil Steril 2001;76:1119 Kidd Fertil Steril 2001; 75:237
  • 6. Con l’aumentare dell’età diminuiscono le tue possibilità di avere figli Campagna di prevenzione dell’American Fertility Society
  • 7. Mito e realtà: il fumo è uno dei fattori che possono alterare la spermatogenesi e la spermiogenesi? Una prima meta-analisi, fatta nel 1994, su 20 differenti studi aveva evidenziato che la concentrazione di spermatozoi nei fumatori era in media più bassa rispetto ai non fumatori del 13 - 17 % anche se questo fattore non è direttamente correlato con una diminuzione della fertilità. ( Vine MF et al Fertil Steril 1994)
  • 8. Fumo ed Infertilità nelle donne Relative risk of infertility increased 60% Clark et al., 1998 Increased miscarriage risk Natural conception Augood et al., 1998 Assisted conception Winter et al., 2002 Increased risk for ectopic pregnancy Saraiya et al., 1998 Conception delay over 1 year Augood et al., 1998 Hull et al., 2000 Require nearly twice the number of IVF cycles to conceive Feithinger et al., 1997 Each year of smoking - 9% increased risk of unsuccessful ART Klonoff-Cohen et al.,2001 Decreased IVF pregnancy rate for passive smokers as well Neal et al., 2005 Menopause occurs one to four years earlier Mattison et al., 1989 Baron et al., 1990 Higher gonadotropin dose requirements MacMahon et al., 1982 More diploid oocytes in the ovary Zenzes et al., 1995 Lower sperm count in male progeny Storgaard et al., 2003 Increased risk of trisomy 21 offspring Yang et al., 1999 Increased transmission of modified DNA to embryo Zenzes et al., 1999 Much of the risk may be reversed within a year of cessation Hughes et al., 2000
  • 9. Fumo e Infertilità nell’uomo Recent review sistematica e meta-analisi 57 cross-sectional studies 29,914 participanti da 26 paesi/regioni diverse Sperm parameter Pooled mean difference Test for overall effect IV 95 % CI p value Sperm volume -0.25 (-0.32,-0.18) < .00001 Sperm density -7.07 (-10.03,-4.10) < .00001 Total sperm count -32.20 (-43.28,-21.11) < .00001 Sperm motility -1.85 (-3.27,-0.43) .01 Sperm normal morphology -4.92 (-6.90,-2.94) < .00001 Sperm abnormal morphology 0.72 (0.15,1.29) .01 »Li et al., Fertil Steril 2011
  • 10. Consapevolezza nel personale sanitario Roth et al., 2001
  • 11. Consapevolezza tra i pazienti Factor Knowledge of risk Age related miscarriage risk 42% Age related aneuploidy risk 18% Age related IVF success rate 20% Smoking 63% Obesity 58% Caffeine 74% Gynera Fertility Center, Bucharest, 2010 - 2011
  • 12. E’ necessaria maggiore informazione e maggiore consapevolezza (anche tra i medici).
  • 13. Se fumi questo potrebbe essere l’unico uso che farai di un biberon….
  • 14. Ben dimostrate le relazioni tra obesità femminile e infertilità. 30%–47% of overweight women have irregular menses Castillo-Martinez et al., 2003 Obesity decreases fecundity, even in ovulatory women Gesink Law et al., 2007 Ovulation and pregnancy rates improve after weight loss Clark et al., 1995 Obesity decreases IVF pregnancy rate Nichols et al., 2003 Obesity increases requirement for gonadotropins Fedorcsac et al., 2004 The risk for spontaneous abortion increases in overweight Wang et al., 2002 The risks for preeclampsia, gestational diabetes increase Dokras et al., 2006 The effect of BMI on sperm parameters is uncertain Li et al., 2011
  • 15. Meno noti gli effetti dell’obesità nel maschio ... • Benchè non vi sia un legame diretto tra obesità e fertilità, diversi studi mostrano una modificazione della sfera ormonale legato all’aumento della massa corporea. • In particolare il testosterone totale, quello libero e le globuline che legano gli ormoni sembrano diminuire se la massa corporea aumenta. (Zumoff B et al J Clinical Endocr Metab,1990)
  • 16. Una alterazione di peso può impedirti di avere figli
  • 17. Caffeina Alti livelli di consumo di caffeina ( > 5 tazze/giorno). Diminuiscono la fertilità Bolumar et al., 1997 Aumentano il rischio di aborto Signorello et al., 2004 Modesto consumo, fino a 200 mg di caffeina /giorno (due tazze) non è associato ad alcun apparente effetto negativo a livello riproduttivo.
  • 18. Alcool Moderato consumo : Effetto negativo sullo sviluppo fetale American Academy Pediatrics, 2001 Non vi è evidenza di effetti negativi Parrazini et al., 1999 Consumo elevato (> 2 bicchieri al giorno): Diminuisce la fertilità Williams et al., 2009 Può ridurre il volume dell’ejaculato Li et al., 2011
  • 19. Inquinamento ambientale Hanno mostrato un sicuro effetto negativo sulla fertilità: Solventi usati nelle industrie chimiche Metalli pesanti Pesticidi usati dagli agricoltori Piombo Micronde usate a livello industriale Radiazioni
  • 20. INQUINAMENTO AMBIENTALE E FERTILITA’ MASCHILE ? SINDROME DISGENETICA TESTICOLARE
  • 21. INQUINAMENTO AMBIENTALE E DIMINUZIONE DELLA FERTILITA’ MASCHILE Presenza nell’ambiente di sostanze chimiche che interferiscono con la attività ormonale già durante la vita intrauterina possono causare un alterato sviluppo gonadico embrionale.
  • 22. FATTORI CHE INFLUENZANO UN’ IPERPRODUZIONE DI RADICALI LIBERI DIETE SBILANCIATE – STILI DI VITA ESERCIZIO FISICO INTENSO INFEZIONI SESSUALMENTE TRASMESSE FUMO RAGGI SOLARI CAFFEINA - ALCOOL INQUINAMENTO AMBIENTALE
  • 23. Lo stress ossidativo è importante? 25% degli uomini infertili hanno elevati livelli di ROS nello sperma. La spermatogenesi è molto sensibile allo stress ossidativo. L’ossidazione dei lipidi e del DNA hanno effetti molto dannosi anche e sui gameti maschili.
  • 24. Quale ruolo per gli antiossidanti nel seme Azione – Proteggere gli spermatozoi normali dagli spermatozoi che producono ROS – Proteggere gli spermatozoi normali dai leucociti derivati e aumentati dai ROS – Inibire la maturazione degli spermatozoi Luogo di azione – Sistema riproduttivo maschile – Sistema riproduttivo femminile
  • 25. ROS e normale funzionalità spermatica Bassi livelli di stress ossidativo migliorano: – L’iperattivazione – La capacitazione – La reazione acrosomiale – Il legame con l’ovocita – La fusione delle membrane – La fertilizzazione Bize et al, Biol Reprod, 1991 de Lamirande et al, Int J Androl, 1993 Griveau et al, Int J Androl, 1994, 1995 Zini et al, J Androl, 1995 Kodama et al, J Androl, 1996 Aitken et al, Biol Reprod, 1998
  • 26. Effetti positivi degli antiossidanti (in vitro) sulla motilità degli spermatozoi Gli antiossidanti aiutano a mantenere la motilità e AOX1 la sopravvivenza degli spermatozoi in aerobiosi Alvarez & Storey, Biol Reprod, CTL AOX2,3 1983 Twigg et al, Hum Reprod, 1998
  • 27. VITAMINA E ATTIVITA’ protegge i grassi ANTIOSSIDANTE poliinsaturi dalla perossiadazione ATTIVITA’ NON potente agente ANTIOSSIDANTE antitumorale
  • 28. Licopene .
  • 29. Il licopene e l’infertilità maschile: 1. Il Licopene protegge contro l’ossidazione dei lipidi e del DNA . 2. Il Licopene riduce il danno cellulare in vitro and in vivo. 3. Il Licopene è presente in alte concetrazioni nel testicolo Livelli di licopene nel testicolo : ~20 nmol per g tissue Livelli di licopene nel siero : ~0.5 nmol per ml. Stahl & Sies, Arch Biochem Biophys 1996
  • 30. Licopene e infertilità maschile: 1. Livelli di licopene nello sperma Palan & Naz hanno identificato una ridotta concetrazione di licopene nel seme nei pazienti infertili rispetto a uomini fertili. (19 vs. 42 ng/ml) Palan & Naz, Arch Androl 1996 2. Supplementazione di licopene Studi Risultati Quantità e durata Gupta, 2002 spz quality 2 mg/d x 3 months Mohanty, 2001 spz quality 8 mg/d x 3-6 months Gupta & Kumar, Int Urol Neph 2002 Mohanty et al, 2001
  • 31. Malattie sessualmente trasmesse Reported incidence per 100,000 population (log scale) 1000 Gonorrhea Chlamydia 100 10 Syphilis 0 1 1984 1990 1996 2002 Source: STD Surveillance System, NCHSTP,CDC.
  • 32. Infezioni sessualmente trasmesse e infertilità maschile • Gli uomini con infertilità inspiegata hanno più frequentemente infezioni (batteri, chlamydia) • Queste infezioni sono frequentemente asintomatiche • Possono determinare risposte autoimmuni Greendale et al AmJPub Hlth (1993) 83, 996 – 1001 Witkin et al Am J Obs Gynae (2008) 168, 1457 - 1462
  • 33. Il sesso sicuro può proteggere la tua fertilità
  • 34. Stili di vita: perchè sono importanti? Sono fattori modificabili! Sono a basso costo!! Con un counseling adeguato noi potremmo: Migliorare il potenziale riproduttivo Migliorare i risultati dei trattamenti Ridurre complicanze ostetriche e neonatali
  • 35. Qual’è lo stile di vita che caratterizza il nostro tempo? Siamo più vecchi, più grassi, stressati, intossicati di tabacco e alcool, inquinati e infertili, anche se con “successi sociali” maggiori e con una più facile disponibilità ad affrontare tecniche di riproduzione assistita.
  • 36. • Migliorare la nostra vita, mangiare in modo più salutare, ridurre o eliminare alcool e fumo. • Rispettare i ritmi della natura. • Sforzarsi di vivere in un modo più sano. • Impegnarsi a rispettare l’ambiente. Sono attività a basso costo e dai grandi risultati ma…………………ci vuole impegno di tutti e corretta informazione!