1. Una proposta ASMaD Onlus - Associazione per lo Studio delle Malattie Digestive Ospedale S.Eugenio L’iscrizione è gratuita,. scaricare il modulo dal sito www. santeugenioroma.org , e inviare via fax al numero 06 6830 9354 I FORUM DEL MARTEDI DELL’OSPEDALE S.EUGENIO 2009 Aula Grilli ore 12 .00 – 14 .00 Andrea Fabbri : Up to date nella fisiopatologia Antonio Aversa : Up to date nella diagnosi e terapia. Introduce Andrea FABBRI Presidente Marco GUAZZARONI Moderatore Francesco CORVESE martedi 27 ottobre . La disfunzione erettile 3 SEGRETERIA SCIENTIFICA: dott. Gianfranco Tammaro – dott. Luca Piantoni ASMaD onlus c/o UOC Gastroenterologia, Ospedale S.Eugenio , tel 06 5100 25 20 www. santeugenioroma.org l SEGRETERIA ORGANIZZATIVA Medlearning, via Crescenzio 95, Roma Fax 06 6830 9354

2. LA DISFUNZIONE ERETTILE UP-TO-DATE NELLA FISIOPATOLOGIA Prof. Andrea Fabbri Cattedra di Endocrinologia Università Tor Vergata Direttore UOC Endocrinologia & Diabetologia Ospedale S. Eugenio & CTO A. Alesini Roma I FORUM DEL MARTEDI’ DELL’OSPEDALE S. EUGENIO Fondazione ASMaD ONLUS Roma, 27/10/2009

4. FISIOPATOLOGIA DELL’EREZIONE

5. Fisiopatologia dell’erezione Schema dei meccanismi erettili Fabbri A et al, Hum Reprod 1997 T 11 L 2 Parasympathetic Sympathetic S S 2 4 Visual, gustative, olfactory, auditory, immaginative and tactile stimuli Hypothalamus M-POA 5HT DA OX CRH GnRH Erectile response + + + Direct genital stimuli Testosterone Adrenergic Nerve fibers Smooth muscle ACH PO 2 ACH Collagen - + + ACH NO NO NE Blood Cholinergic NANC Contraction Relaxation Ca ++ Ca ++ ET 1 TGFB Endothelium ERECTION Reflexogenic Psychogenic ERECTION + Rhynencephalon Limbic cortex Thalamus

6. NON ORGANICHE 20-40% ORGANICHE Vascolari 30-40% Neurogena 3-10% Endocrina TE 7-10% PRL 2-3% Iatrogena 15-20% 60-80% DISFUNZIONE ERETTILE - CAUSE Generalizzata 15-25% Situazionale 5-15% Nota : vi sono anche forme MISTE , per altro frequenti (30-50%), dovute a cause organiche cui si sovrappongono cause psicogene che aggravano la DE - Altre [anatomiche (ipp, traumi penieni), m. sist. croniche, ecc.] < 3 %

7. Ormoni e attività sessuale maschile ORMONI TESTOSTERONE PROLATTINA TIROIDE ESTRADIOLO LIBIDO (ATTIVITA’ SESSUALE) + + +/-

10. EPIDEMIOLOGIA DELLA D.E.

13. Età (anni) PREVALENZA DE IN ITALIA PER ETA’:

14. PATOLOGIA DELL’EREZIONE CENTRALE PERIFERICA

16. Nel ratto, le risposte erettili evocate da diversi trasmmettitori/agenti che agiscono centralmente appaiono dipendere dall’ossido nitrico così come dagli androgeni Andersson 2002 Pharm. Rev. L’NO sintasi all’interno del nucleo paraventricolare del ratto NO e androgeni: mediatori centrali dell’ erezione

17. PATOLOGIA DELL’EREZIONE CENTRALE PERIFERICA

18. Diagrammma dell’ Erezione Peniena

19. FISIOLOGIA DELL’EREZIONE PDE5 cGMP GMP GTP Sexual stimulation Smooth muscle relaxation of the cavernosal arteries & the corpora Erection Corpus cavernosum NO NANC NO=nitric oxide; NANC=nonadrenergic-noncholinergic neurons; PDE5=phosphodiesterase type 5

21. Prevalence of low testosterone in men with erectile dysfunction Köhler TS et al, Urology, 2008

23. PDE5 mRNA molecules/  g total RNA C. Cavernosum eugonadal C. Cavernosum hypogonadal n=5 n=5 p<0.01 p<0.01 Morelli et al., Endocrinology. 2004 0 20 40 60 80 100 120 % PDE5 Positivity over eugonadal * PDE5 Effe ct of androgen deprivation on PDE5 activity in h uman penis

24. Ipogonadismo e DE Principali studi sperimentali La deprivazione androgenica determina: - minore espressione della PDE5 - minore attività idrolizzante il cGMP - minore responsività al sildenafil La somministrazione di Testosterone reverte tali effetti La responsività agli inibitori della PDE5 è mediata dal Testosterone A Morelli, M Maggi et al., Endocrinology 2004

25. DE e Diabete

27. Comparison of main results from epidemiological studies on prevalence of ED in type-I and type-II diabetic subjects 37 20-70 8373 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 43 55-70 5814 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 71 55-74 125 Nathan et al. (1986), Am J Med 31 20-59 4402 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 35 20-59 221 McCulloch et al. (1980), Diabetologia Type II 51 20-70 1383 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 46  43 585 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 47  43 Klein (1996), Diabetes Care 20 21-76 359 Klein et al. (1996), Diabetes Care 49 18-67 59 Brunner et al. (1995), Wien Med W 22 20-59 1253 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 36 20-59 318 McCulloch et al. (1980), Diabetologia Type I %ED Age Subjects No Authors (year) Type of DM 200

28. Incidenza (1000 persone/anno - 3 anni di follow-up) della DE in pazienti diabetici in Italia Incidenza = 68 casi/1000 persone/anno 2 volte che nello studio MMAS della popolazione generale D. Fedele et al., J Urol 2001

29. Incidenza di DE stratificata per tipo, durata e controllo del diabetes, e BMI D. Fedele et al., J Urol 2001

30. Incidenza di DE stratificata per complicanze del diabete D. Fedele et al., J Urol 2001

31. Prevalenza di diabete mellito non diagnosticato nella DE K. Sairam et al., BJU International 2001 Prevalence of undiagnosed DM (FBG>7.0 mmol/L) and IFG (FBG>6.1 <7.0 mmol/L) in an unselected population (n=129) of men from Southern England presenting with ED was 4.7+3.7=8.4% Group 1 = patients with newly diagnosed DM Group 2 = patients with IFG Group 3 = patients with normal FBG FBG = Fasting Blood Glucose IFG = Impaired Fast Glucose

35. Su un totale di 103 pazienti con Diabete di Tipo 2 il 34% presentava ipogonadismo ipogonadotropinico

36. Obesità maschile Riduzione androgenica E2 LH A. Fabbri et. al., 2008 Leptina Insulino-sensibilità SHBG

37. 1. Colocalization of Rho-kinase and eNos in the rat corpus cavernosum 2. Effect of diabetes on corporal RhoA and Rho-Kinase 3. Effect of diabetes on corporal eNOS and nNOS protein expression Conclusions # penile eNOS is down regulated via activation of the RhoA/Rho-kinase pathway # this implies that inhibition of RhoA/Rho-kinase improves eNOS and restores erectile function in diabetes

38. FATTORI DI RISCHIO DELLA D.E.

39. La disfunzione endoteliale è un fattore di rischio per CVD e DE Heart failure Atherosclerosis Smoking Hypertension Oxidative stress Diabetes Endothelial dysfunction ED Adapted from Rubanyi GM. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22 (Suppl 4): S1–S4

40. Fattori di rischio per la DE 4x 2 - 3.5x 3 - 4x 1.5 - 2x 2x Low HDL-C Unemployment LUTS Depression Diabetes Hypertension Heart disease 1.5 - 2x 2x Laumann EO, et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544. Braun M, et al. J Impot Res 2001; 12: 305-11. Presented at CAU meeting, September 2000, Buenos Aires, Argentina.

42. Fumo e DE Parazzini F, et al. Eur Urol 2000: 37(1): 43-9. Smoking risk factor 2 1 0 Odds ratio Ex-smokers Current smokers 1.6 1.7 1.0 Never smoked (referent)

43. Re golazione della sintesi di collagene Moreland RB: Int J Impotence Res 1998; 10:113-120 TGFβ RII TGFβ RI  TGFβ1  collagen  TGFβ1  TGFβ1 Activation of latent TGFβ1 Adenylate cyclase EP2/EP4 PGE  PGE PGE PGHS PGH Gas Gβ Gγ ATP  cAMP PDE AMP  collagen Arachadonate +oxygen Erection pO2: 90-100 mmHg Flaccidity pO2: 25-45 mmHg

44. Sintesi di collagene Azadzoi KM et al: J Urol 1996;155(5):1795-800 endothelial dysfunction  collagen synthesis Ischemia / Hypoxia corporeal veno-occlusive dysfunction Atherosclerosis Hypercholesterolemia

45. DISFUNZIONE ERETTILE smooth muscle / connective tissue 45/55% pO2:25-40mmHg pO2:80-100mmHg Erection Collagen degradation Flaccidity Collagen synthesis

46. Implicazioni Cliniche oxygen and erection prevention strategy

47. Strategia riabilitativa nella DE Ipossia Disfunzione venoocclusiva INIBITORI della PDE-5 ere zioni Fabbri A, 2004 O2