4. FONDAPARINUX
• Lindahl y asociados aislaron fragmento de heparina con alta
afinidad por Antitrombina III.
• Choay y col. y Thunberg et al.= mínimo fragmento necesario de
heparina para la unión de alta afinidad a AT
PENTASACÁRIDO
• Complejo equimolar con AT - inhibición del factor Xa mediada por
AT
• En 1987 , Atha y as. Residuos sulfatados 3 - O - y 6 - O – residuos
sulfatados dentro de la secuencia de pentasacárido = actvidad.
• Análogo sintético del Pentasacárido de heparina, afinidinad por AT,
especificidad y vida media = FONDAPARINUX
CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC
7. F0NDAPARINUX
• Fc Xa + Fc Va + calcio + fosfolípido: protrombinasa: activa la conversión del
Fc II en Fc IIa (trombina) = bfibrinógeno a fibrina.
• F-AT = Cambio estructural en la antitrombina III y expone un asa que
contiene un residuo de arginina que se une al factor Xa.
• La exposición de esta asa aumenta la afinidad de la antitrombina III por el
factor Xa y potencia el efecto inhibitorio natural de AT.
• Libera fondaparinux sódico, inalterado desde su lugar de unión.
8. FONDAPARINUX
• Actividad anti - Xa es específicamente más alta que la
de la HBPM ( 700 unidades /mg y 100 unidades / mg
).
• Inyección subcutánea = Absorción rápida y completa.
• Biodisponibilidad absoluta del 100%.
• Cp max 2 h.
• Cmax media 25min.
• Aumento rápido de valores plasmáticos seguido de
lenta disminución
• Vida media 17 h (HBPM 4 h)
CHEST /+ C. Maínez Saiz, et al. NUEVAS POSIBILIDADES DE PREVENCIÓN Y
9. FONDAPARINUX
• Estado estacionario: tercera o cuarta dosis.
• Concentración plasmática pico es de 0,39- 0,50
mg/L.
• Se distribuye principalmente en la sangre y, en
bajas concentraciones, en líquidos
extravasculares
• Unión insignificante a factor plaquetario o a los
eritrocitos.
• Farmacocinética lineal.
• Excreción renal sin cambios
• La vida media terminal es de 17 h a 21 horas.
• Fc VIIa - Sangrado
CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC
10. FUNDAPARINUX
INDICACIONES
• Trombosis y síndromes coronarios agudos:
dosis fija de 2,5 mg al día.
• Trombosis venosa profunda o embolia
pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg)
o 10 mg (100 kg)
• No se recomienda la monitorización de la
coagulación.
• IR (30-50) 50% de la dosis.
CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43
11. FUNDAPARINUX
INDICACIONES
• Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis
fija de 2,5 mg al día.
• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar:
7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100
kg)
• No se recomienda la monitorización de la
coagulación.
• IR (30-50) 50% de la dosis.
• Pacientes con TIH y otros
CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43
13. FUNDAPARINUX
Estudio PENTUA
• Aleatorizado, fase II con búsqueda de dosis
• Comparó diferentes regímenes de fondaparinux con enoxaparina en
pacientes con SCASEST.
• Resultados: Fondaparinux en dosis entre 2,5 y 12 mg/día - tan
efectivo como la enoxaparina en la recurrencia de eventos
isquémicos en pacientes con SCASEST.
Estudio ASPIRE
• Aaleatorizado, fase II
• Comparó en 350 pacientes con ICP electiva o urgente la seguridad y
la efectividad de la enoxaparina y el fondaparinux en dosis de 2,5 y
5 mg.
• Resultados: Fondaparinux comparable, a la enoxaparina en el
objetivo combinado de muerte, reinfarto, revascularización urgente
o uso de GP IIb/IIIa de rescate, y con una tasa similar de sangrados
14. Comparison of Fondaparinux and
Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes
• 20.078 pacientes con síndrome coronario agudo
• Fondaparinux (2,5 mg al día) o enoxaparina (1 mg /kg) dos
veces día.
• Infarto de miocardio, o isquemia refractaria a los nueve días
(el resultado primario), sangrado importante, y sus
• combinación.
• Muerte
• Los pacientes fueron seguidos durante un máximo de seis
meses.
n engl j med 354;14 www.nejm.org april 6, 2006
15. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction
in Patients With Acute ST-Segment Elevation
Myocardial Infarction The OASIS-6 Randomized Trial
• Aleatroizado doble ciego
• 12.092 en 447 Hx.
• Fondaparinux 2,5mg día comparado con placebo
• Reducción en el objetivo combinado de muerte y reinfarto en
el grupo de fondaparinux (el 11,2 frente al 9,7%; p = 0,008) a
los 30 días.
• En los pacientes con STEMI, en particular los no sometidos
percutánea primaria intervención coronaria, fondaparinux
reduce significativamente la mortalidad y el reinfarto
JAMA, April 5, 2006—Vol 295, No. 13
16. Comparison of the anticoagulant intensities of
fondaparinux and enoxaparin in the organization to
assess strategies in acute ischemic syndromes (OASIS)-5
• Aleatorizado
• 48 pacientes fondaparinux 2,5mg /día
• 42 pacientes Enoxaparina 1mg/kg cada 12 horas.
• A los 9 días fondaparinux en comparación con enoxaparina produce
menos efecto anticoagulante variable
• Reducción del riesgo de sangrado visto con fondaparinux frente a
enoxaparina (el 3,4 frente al 4,4%)
• Ambos tratamientos eran similares para los objetivos: Anticoagulacion
durante el intervencionismo coronario, de muerte e isquemia.
• A los 6 meses, el 12,3% de los pacientes con enoxaparina murieron o
presentaron infarto o accidente cerebrovascular, en comparación con el
11,1% en los pacientes con fondaparinux.
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 243–249 - 2010; 8: 243–9.
17.
18. Fondaparinux for the Treatment
of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs
• Aleatorizado, doble ciego
• 3.002 pacientes fondaparinux, SC 2,5 mg una vez al día, o
placebo durante
• 45 días.
• Eficacia: combinación de muerte por cualquier causa o
embolia sintomática pulmonar sintomática trombosis venosa
profunda, o sintomáticos ampliación de la unión safeno-
femoral o recurrencia sintomática de TVS en el día 47.
• Seguridad: Hemorragia mayor.
• Los pacientes fueron seguidos hasta el día 77.
n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010
19. Fondaparinux for the Treatment
of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs
• Reducción del riesgo relativo del 85%, intervalo de confianza
del 95% [IC], 74 a 92, P <0,001).
• La tasa de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda
fue 85% menor en el grupo de fondaparinux que en el
placebo grupo (0,2% vs 1,3%, IC del 95%, 50 a 95, P <0,001).
• Reducciones del riesgo fueron similares al día 77.
• Necesitaría un total de 88 pacientes a tratar para prevenir un
• instancia de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.
• Incidencia de eventos adversos graves fue de 0,7% con
fondaparinux y 1,1% con placebo.
n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010
20. Fondaparinux and the Management of
Heparin-Induced Thrombocytopenia
Fondaparinux en el tratamiento de HIT es una controversia
- Estudio de etiqueta abierta , prospectivo piloto estudio de 7
pacientes con HIT aguda compatible con fondaparinux como
alternativa anticoagulante .
- Estudio de cohorte: 12 pacientes con HIT fueron tratados con
éxito con fondaparinux .
Gran parte de la datos de apoyo existe en la forma de informes
de casos, cada uno demostrando normalización de los recuentos
de plaquetas sin ninguna evidencia de nueva trombosis .
El Colegio Americano reconocen fondaparinux como una
alternativa.
n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010
21. Effect of low molecular weight heparin
(dalteparin) and fondaparinux (Arixtra) on
human osteoblasts in vitro.
- Cultivos celulares de osteoblastos humanos primarios se incubaron
con la de bajo peso molecular dalteparina heparina a
concentraciones de 30, 300 y 900 microgramos / ml o con
fondaparinux a concentraciones de 25, 50, 100, 150, 200 y 250
microgramos / ml. Se midieron la tasa de proliferación celular y la
síntesis de proteínas.
- Dalteparina condujo a una significativa inhibición, dependiente de
la dosis de la proliferación de osteoblastos, la inhibición de la
síntesis de proteínas, e inhibió la expresión de marcadores de
fenotipo (genes de osteocalcina y fosfatasa alcalina) después de 3 y
7 días. No se observaron efectos inhibitorios en las células tratadas
con fondaparinux.
- Fondaparinux no inhibió la proliferación de osteoblastos in vitro y
puede reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por heparina
asociada con la administración de heparina a largo plazo..
Br J Surg. 2005 Feb;92(2):177-83
22. Effects of fondaparinux compared with
dalteparin, enoxaparin and unfractionated
heparin on human osteoblasts.
- La heparina no fraccionada (HNF), dalteparina, enoxaparina y
fondaparinux se añadieron a cultivos de osteoblastos.
- Los resultados mostraron que la actividad mitocondrial y la síntesis
de la proteína de los osteoblastos tratados con fondaparinux fueron
significativamente más altos que en los otros grupos.
- Efectos similares se pudo demostrar el contenido de colágeno de
tipo II de la matriz y la calcificación.
- En contraste enoxaparina, dalteparina y HNF conducen a una
disminución significativa de la matriz de contenido de colágeno de
tipo II y la calcificación en concentraciones iguales o superiores a la
terapéutica.
- Fondaparinux se puede utilizar para evitar la influencia negativa
heparina relacionada con la curación de la fractura de osteoblastos-
dependiente y la integración del implante endoprotésico
Calcif Tissue Int. 2003 Oct;73(4):370-9. Epub 2003 Jul 24.
23. ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
• Heparina no fraccionada (HNF)
• Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
• Fondaparinux
• Hirudinas recombinantes
(desirudina, lepirudina)
• Bivalirudina – Hirudinas
• Argatroban
24. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
• Lepirudina, Desidurina.
• Bivalidurina
• Argatroban
- Pacientes con trombocitopenia inducida por
heparina que requieren tratamiento
anticoagulante
- Alternativa de la heparina en sujetos sometidos a
intervenciones coronarias percutáneas.
- Administración vía intravenosa
Drugs 64(Supl. 1):1-5, 2004.
25. HIRUDINAS
• Hirudina: 65 polipéptidos
• Biotecnología recombinante –
levadura
• r-Hirudinas
• Hirudina nativa ≠ r-Hirudina:
Ausencia del grupo sulfato en
residuo Tyr en posición 63.
• Polipéptidos de 64 a 66
aminoácidos inhibidores
específicos con gran afinidad por
la trombina.
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH.
Stuttgart
26. HIRUDINAS RECOMBINANTES
• Lepirudina: primer inhibidor directo de trombina
(DTI).
• Agencia Europea de Evaluación Médica (EMEA ) en
1997
• EE.UU. Food and Drug Administration ( FDA) en 1998
• Para tratamiento de la trombocitopenia inducida por
heparina ( HIT ) complicada por trombosis.
• Posteriormente Desirudina, fue aprobado para la
profilaxis de la trombosis después de una cirugía
ortopédica mayor (artroplastia de cadera)
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
27.
28.
29. HIRUDINAS RECOMBINANTES
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH.
Stuttgart and CHEST 2009
- Dominios aminoterminales globulares - interactúan con el sitio activo de la trombina
- Dominios aniónicos colas carboxi -terminales se unen a exositio 1 de la trombina , el sitio
de unión al sustrato .
- Alta afinidad 1:1 complejos estequiométricos con trombina, no covalentes -
irreversibles.
30. HIRUDINAS RECOMBINANTES
Actividad de la hirudina : TIU
Dosis:
- Lepirudina (HIT)
- 0,15 mg/kg/h - bolo inicial de 0,4 mg / kg
- Control con PPTa - objetivo de 1.5 a 2.5 veces el control
- TCE
- Desidurina (trombosis después de la cirugía de
reemplazo de cadera)
- 15mg sc dos v/día
- No control
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
and CHEST - 2009
31. HIRUDINAS RECOMBINANTES - PK
- Biodisponibilidad 100%
- 20 % en el plasma - 80 % en compartimento
extravascular
- Vida media plasmática:
- IV bolo: 0,8 hasta 1,7h
- Subcutánea 120 minutos
- Concentración en la sangre
- 0,3-0,5 mg/ml – lepirudina sc 0,5 mg/kg
- 0,7 mg/ml – dosis sc 0,75 mg/Kg .
- Insuficiencia renal??
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
and CHEST – 2009
32. HIRUDINAS RECOMBINANTES
USO CLÍNICO
- Aprobadas sólo dos indicaciones:
- HIT complicado por trombosis (lepirudina)
- Profilaxis de la trombosis después de la cirugía
ortopédica mayor (desirudina)
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
and CHEST – 2009
34. HIRUDINAS RECOMBINANTES
Investigaciones EEC
- Síndrome coronario agudo - infarto de y
angina inestable
- Estudios piloto para la profilaxis y el
tratamiento de la trombosis venosa profunda
- Anticoagulación hemodiálisis y cirugía
cardíaca
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and CHEST – 2009
36. Inconvenientes de las HIRUDINAS
• Farmacocinética depenciente de la función
renal
Dosis apropiada en pacientes ancianos o en pacientes
con enfermedades concomitantes graves.
Pacientes críticos alteración renal
Se acumula rápidamente en los pacientes con
insuficiencia renal.
Dosis de hirudina debe reducirse si TFG 60 ml/min,
Contraindicado en insuficiencia renal.
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
and CHEST – 2009
37. Inconvenientes de las HIRUDINAS
• Sangrado
– En los estudios prospectivos en pacientes con SCA - reacción
adversa más importante.
– Estudios HAT no diferencias importantes en las tasas de
hemorragia entre jóvenes(< 65 años ) y mayores ( ≥ 65 años )
– Deterioro renal se asoció con una mayor tasa de hemorragias
– Estudios, Tardy et al. estudios retrospectivos mostraron riesgo
de hemorragia grave similar a la observada en los estudios de
HAT ( 20,4 % en la cohorte francesa y el 17,6 % HAT ),
– Deterioro grave de la función renal , tratamiento prolongado
con lepirudina - dosis media superior a 0,07 mg /kg /
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
and CHEST – 2009
38. Inconvenientes de las HIRUDINAS
La falta de un antídoto
• Hemorragia leve y función renal normal - detener el
medicamentos
• Sangrado potencialmente mortal o paciente con
insuficiencia renal: hemodiálisis o hemofiltración
puede reducir los niveles plasmáticos de lepirudina
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
and CHEST – 2009
39. Inconvenientes de las HIRUDINAS
Inmunogenicidad
- Formación de anticuerpos
- Anticuerpos inducidos por la lepirudina muestran
100 % de reactividad cruzada a la desirudina y
viceversa
- Hasta el 40 % de pacientes desarrollan AC.
Eczema, erupción cutánea, prurito, sofocos , fiebre,
escalofríos , urticaria , broncoespasmo , tos, estridor.
Anafilaxia puede ocurrir si los pacientes con
anticuerpos son re-expuestos a hirudina
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and CHEST – 2009
40. BIVALIRUDINA
Grupo Amino terminal (D-Phe-Pro-Arg-Pro) - se une al sitio activo de la trombina,
Carboxi-terminal - interactúa con exositio 1 de la trombina.
41. BIVALIRUDINA
- Forma un complejo estequiométrico con la trombina
01:01.
- Una vez unido, Trombina rompe el enlace Pro-Arg en
el amino terminal de la bivalirudina = recuperación
de la actividad de la trombina.
- Vida media de 25 min después de la inyección IV,
- 20% se excreta por vía renal.
- Biodisponibilidad del 100%.
42. BIVALIRUDINA
INDICACIONES
- Alternativa a la heparina en pacientes sometidos a
intervenciones percutáneas para la angina inestable o sin
elevación del segmento ST o elevación del ST infarto de
miocardi
- Pacientes con HIT que requieren de intervenciones coronarias
percutáneas
DOSIS
- Bolo 0,75 mg /kg, seguido de infusión de 1,75 mg/kg/h para
la duración del procedimiento.
- Insuficiencia renal moderada a severa??
No es inmunogénico.
43. Evaluation on the efficacy and safety of domestic
bivalirudin during percutaneous coronary intervention
- Estudio aleatorizado, doble ciego , multicéntrico
- 218 candidatos a ICP electiva en cinco centros
- Bivalirudina 110 - Heparina no fraccionada 108
- Eficacia:
- Comparación del tiempo de coagulación activado (TCA )
- Tasa de éxito del procedimiento (estenosis residual < 20 %
24 horas después de PCI)
- Tasa de supervivencia libre de eventos cardiacos adversos
a los 30 días después de la ICP entre la dos grupos
- Seguridad:
Tasa de hemorragia mayor / menor .
Chin Med J 2013;126 (16)
44. Evaluation on the efficacy and safety of domestic
bivalirudin during percutaneous coronary intervention
- Tasas de éxito de la intervención 100,0 % y 98,2 %
- Tasas de supervivencia a los 30 días después de la
ICP 100,0 % y el 98,2 % ( P> 0,05 )
- Sangrado leve: 0,9 % y 6,9 % a las 24 horas y 1,9 % y
8,8 % a los 30 días ( P < 0,05 ).
Bivalirudina es un anticoagulante eficaz y seguro
durante los procedimientos de ICP electiva; La eficacia
no es inferior a la heparina, pero la seguridad es
superior a la heparina
Chin Med J 2013;126 (16)
45. ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
• Heparina no fraccionada (HNF)
• Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
• Fondaparinux
• Hirudinas recombinantes (desirudina,
lepirudina)
• Bivalirudina (Hirudinas)
• Argatrobán
47. ARGATROBAN
- Péptido sintético derivado de la L-arginina.
- Tiene 4 carbonos asimétricos, uno tiene una
configuración R (estereoisómero Tipo I) y una
configuración S (estereoisómero Tipo II).
- Mezcla de estereoisómeros R y S en una relación de
aproximadamente 65:35.
48. Unión no covalente con el sitio activo de la trombina – forma un
complejo reversible.
Inhibidor directo de la trombina + Inhibición de la agregación
plaquetaria y la generación de tromboxano
49. ARGATROBAN - PK
- Vida media plasmática de 45 min.
- Distribución:
Líquido extracelular: 174 ml/kg
54 % unido a las proteínas séricas (albúmina y la
glicoproteína α1)
- Metabolismo:
- En el hígado por hidroxilación y aromatización del anillo 3 –
metiltretrahidroxicloroquina
- La formación de cada uno de los 4 metabolitos es catalizada
por las enzimas microsomales hepáticas del citocromo P450
CYP3A4 / 5 .
- M1 - 3 a 5 veces más débiles que los efectos anticoagulantes
argatroban
50. ARGATROBAN - PK
- Aclaramiento: 5,1 ml/kg/min
- Excreción:
Principalmente en las heces,
presumiblemente a través de la secreción biliar
Orina
- 2- 3 horas post infusión niveles pretratamiento.
51. ARGATROBAN - PK
• Usos:
– Tratamiento y la prevención de trombosis asociada a HIT
asociada
– Anticoagulación durante las intervenciones
coronarias percutáneas cuando la heparina está
contraindicada debido a una historia reciente de
HIT.
• Dosis
– Infusión IV continua - dosis inicial de 1 a 2 mg / kg / min y
la dosis se ajusta para mantener la relación de TTPa en el
rango de 1,5 a 2,5.