Leflunomida farmacologia clinica

LEFLUNOMIDA
Luisa Fernanda Restrepo Silva M.D
Farmacología Clínica
Universidad de la Sabana

LEFLUNOMIDA
Profármaco

1998 FDA
AR

N-(4-trifluorometilpentil) 5metilisoxazol – 4 –carboxamina
(C12 H9 F3 N202 )

MECANISMO DE ACCIÓN

Clin Pharmacokinet 2005

GI
OH

CYP1A2

N-(4-trifluorometilpentil) 5metilisoxazol –
4 –carboxamina

M1 - Teriflunomida
(2-ciano-3-hidroxi- N-[4(trifluoromethil)fenill] -2-butenamida)

INHIBE LA SÍNTESIS DE PIRIMIDINA A NIVEL
MITOCONDRIAL - INH. DE ADN Y ARN

ATP + Glutamina

RNA
rCTP

Fosfato de carbamoil

rTMP

rUTP

Sintetasa Carbamil
Fosfato II

DNA

dUMP
rUMP

Aspartato de Carbamoil

Monofosfato
de uridina

Monofosfato de
Orotidina

Dihidroorato

Dihidroorato deshidrogenasa
Dihidroorato ___________________________ Orato

MITOCRONDRIA

A771726

Disminución de rUMP en Linfocitos
T activos
-

Disminución de síntesis ADN y ARN ----Inhibición de la proliferación celular
Detención del ciclo celular en la fase G1
Interfiere con la adhesión de los linfocitos
activados a las células endoteliales de la
sinovial.
- Disminuye la síntesis de citoquinas
inmunosupresoras como (TGF-β)
Clin Ther. 2004 Apr;26(4):447-59.

Otros efectos
-

Inhibe la tirosin quinasa
Inhibe la señalización intracelular
Inhibe el factor nuclear kappa B
Inhibe la expresión de moléculas de adhesión
leucocitaria (ICAM-1 y VCAM-1)
- Inhibe la expresión de la IL-1 beta
- Inhibe la producción de metaloproteasas
(MMPs)
- Inhibe la síntesis de dUMP
Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217.

FARMACOCINÉTICA

Clin Pharmacokinet 2005

• Leflunomida
• Metabolito activo - A771726 (Hep y GI)
• Biodisponibilidad
80%

• Conc. plasmática Max
6-12 h

• Unión a proteínas A771726
99%

Metabolismo A771726
CYP
Glucurónidos de
Hidroxi-metil A771726

1A2
2C19
3A4

Ácido trifluorometilanina
– N - Oxanilico

Orina - Bilis
43%
48%
(96h)

RECIRCULACIÓN

• Volumen de distribución
0,13L/kg

• Vida media
14 a 18 días.

• Aclaramiento
20 – 30ml/h

• Detectable
Meses o años

USOS - REUMATOLOGÍA

• Artritis Reumatoidea

• Artritis Psoriásica

American College of Rheumatology Guidelines2002

PRECAUCIONES CON EL
TRATAMIENTO
• Niveles de ALT Y AST
• Hemograma con recuento diferencial de
leucocitos y un recuento de plaquetas.
- Antes de iniciar el tratamiento
- Cada dos semanas durante los primeros seis
meses de tratamiento
- Cada ocho semanas

DOSIS
• Carga
100mg vía oral cada día por 3 días

• Mantenimiento
10 a 20mg vía oral cada día

• Efecto terapeútico
4 – 6 semanas
Mejora hasta los 4 - 6 meses
lin Ther. 2004 Apr;26(4):447-59

PRESENTACIÓN
• TABLETAS
10mg
20mg
100mg

Leflunomide treatment in elderly patients with
rheumatoid or psoriatic arthritis: retrospective
analysis of safety and adherence to treatment
• Estudio retrospectivo
• Objetivo
Evaluar seguridad y adherencia al tratamiento con
leflunomida en ancianos con RA o con artritis psoriásica en
comparación con los pacientes más jóvenes

• Métodos
90 pacientes (80 AR y 10 con A. Psoriásica) (Italianos)
24 meses de seguimiento
Dos grupos: <65 años (50) > 65 (40)
Toxicidad, DAS 28, Evaluación global del médico.

Drugs Aging. 2009;26(5):395-402.

Leflunomide treatment in elderly patients with
rheumatoid or psoriatic arthritis: retrospective
analysis of safety and adherence to treatment
• Resultados
30 pac (33,3%) interrumpieron LEF 17 pac < 65 a 13 >
65 a
10 Discontinuaron por falta de eficacia
21 discontinuaron por eventos adversos
No diferencias entre eficacia o EA

• Conclusiones
Leflunomida útil y bn tolerado en pacientes ancianos
Drugs Aging. 2009;26(5):395-402.

Leflunomide for inflammatory arthritis in endstage renal disease on peritoneal dialysis: a
pharmacokinetic and pharmacogenetic study.

• Reporte de caso
• Paciente de 78 + enfermedad renal terminal
en dialisis + Artritis Psoriásica
• LEF 10mg/día a los 3 meses 20mg/día
• Teriflunomida (met. activo) – 5,2 y 23,2mg/L
• Fracción libre 0,36 a 0,71%

Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):e15.

Leflunomide for inflammatory arthritis in endstage renal disease on peritoneal dialysis: a
pharmacokinetic and pharmacogenetic study.
• Eficacia confirmada
Disminución de dosis de prednisolona de 20mg a 6mg
Actividad de enfermedad DAS28 5,46 y disminuyó a
4.03
Mejoría de la discapacidad
Eventos adversos no relacionados con leflunomida

Eficaz y seguro en falla renal en dialisis, no
requiere ajuste
Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):e15

Leflunomide in dialysis patients with
rheumatoid arthritis--a pharmacokinetic study

• Eliminación dialítica del metabolito activo de
la leflunomida, teriflunomida (A77-1726), es
insignificante.
• La leflunomida se puede utilizar en pacientes
con AR en diálisis sin ninguna modificación
de dosis

Clin Rheumatol. 2013 Feb;32(2):267-70

INTERACCIONES
• Acenocumarol – Warfarina
Aumenta el efecto anticoagulante

• Bleomicina – Clorambucil - Corticotropina
Aumenta toxicidad hematológica

• Rifampicina
Aumenta el efecto de la leflunomida

• Vincristina
Aumenta el riesgo de toxicidad

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6. Epub 2007 May 18

INTERACCIONES
•
•
•
•

•
•
•
•

Adalimumab, Etanercept, Golimumab
Anakinra, tocilizumab.
Azatioprina
Vacunas vivas (BCG, antrax, DPT, Hep. A y
B, Papiloma virus)
Ciclosporina
Metotrexate
Micofenolato
Tacrolimus

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6. Epub 2007 May 18

HEPÁTICOS
•
•
•
•

Hepatotoxicidad
Dosis dependiente
Por A771726
Elevación de enzimas hepáticas 2 U/L al
año.
• Elevación > 3v el valor normal (1,5 – 4,4%)
• + Metotrexate aumenta riesgo 50%

Rheumatic Diseases Clinics of North America 2004; 30(2): 237-55

HEPÁTICOS
• 2001 EMEA alerta potencial daño hepático
severo
Defensa al consumidor: LEF 150 eventos
hepáticos severos, 56 Hx y 22 muertes

• FDA revisó casos de toxicidad y comparó
con DMARs
Sin evidencia en el exceso de riesgo comparado
con otros DMARs

Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217

HEPÁTICOS
• Si ALT (SGPT) 2 o 3 v, LS del RN
Disminuir la dosis de 20 mg a 10 mg
Realizar control de la función hepática semanal.

• Persistencia del aumento de los niveles de
ALT (SGPT) de más de 2v veces LS o
elevaciones de más de 3v LS
Suspender leflunomida e iniciar período de lavado.
Monitorización de enzimas hepáticas hasta
normalización
Colestiramina 8g por 11 días
Niveles plasma < 0,02mg/L a los 14 días
Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

TOXICIDAD GI
•
•
•
•
•
•
•

Diarrea 17 – 32%
Nauseas 10%
Anorexia 7%
Estomatitis aftosa
Dolor GI 5%
Vómitos 2%
Colitis ulcerosa – enf. de Crohn < %

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

DERMATOLÓGICA
•
•
•
•
•

Alopecia reversible 8 - 16%
Rash 10%
Prurito 5%
Dermatitis exfoliativa 3%
Sindrome de Stevens
Johnson, parapsoriasis y
necrosis epidermica tóxica
o eritema multiforme.

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

HEMATOLÓGICOS
• Supresión de médula ósea
en casos severos.
• Leucopenia, neutropenia,
agranulocitosis y
trombocitopenia
• Pancitopenia < %.

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

RESPIRATORIOS
• Neumonitis
intersticial
• Infecciones del
tracto respiratorio
superior
Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

OTROS
• Pérdida de peso
• Hipertensión
2 - 18%

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

CONTRAINDICACIONES
•
•
•
•
•
•

Insuficiencia hepática
Inmunodeficiencia grave (SIDA)
Afectación de médula ósea
Infecciones graves
Hipoproteinemia severa
Lactancia o plan de embarazo

Rev Esp Reumatol 2002;29(3):102-104

POLIMORFISMOS

• CYP1A2

• CYP2C19
• CYP2C9

DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009

Genetic polymorphism of CYP1A2 and the toxicity
of leflunomide treatment in rheumatoid arthritis
patients
• Objetivo
Investigar si polimorfismos genéticos de CYP1A2
, CYP2C19 y CYP2C9 influyen en la toxicidad
leflunomida

• Metodología
105 pacientes con AR.
Determinación de alelos
CYP1A2*1F, CYP2C19*2, CYP2C19*17, CYP2C9*2
y CYP2C9*3
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:871–876.

Genetic polymorphism of CYP1A2 and the toxicity
of leflunomide treatment in rheumatoid arthritis
patients
• Resultados
Pacientes con CYP1A2*1F genotipo CC tenían un
riesgo 9,7 v > para toxicidad por leflunomida que
pacientes CYP1A2*1F alelo A
(P = 0,002, OR = 9.708 , IC 95% = 2,276 a 41,403)
No asociación significativa entre genotipos CYP2C19
y 2C9

• Conclusión
El alelo CYP1A2*1F esta asociado con mayor
toxicidad de leflunomida en pac. con AR
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:871–876.

Investigation of the Influence of CYP1A2 and CYP2C19
Genetic Polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-[4
(trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide (A77
1726)Pharmacokinetics in Leflunomide-Treated Patients
with Rheumatoid Arthritis
• CYP1A2 y CYP2C19 involucrados en la
transformación de la leflunomida a
metabolito activo A77 1726
• Objetivo
Investigar si PMF en CYP1A2 y CYP2C19 influyen en
la farmacocinética de la leflunomida, la respuesta al
tratamiento y la aparición de reacciones adversas a
medicamentos


• 67 pacientes con AR, 4 con poliartritis y
psoriasis tratados con leflunomida
• Aclaramiento de A77 1726 fue 71 % > en
los portadores del alelo CYP2C19 * 2
• No modifica toxicidad, pero si rta al
tratamiento


• Pacientes con
PCR >8,5mg/L, tuvieron concentración
plasmática 49,7 - 39,0 mg/L
PCR <8,5mg/L, concentración plasmática 24,8 –
13,7 mg/L (p:0,015)


Polymorphisms in cytochrome P450 2C19 enzyme
and cessation of leflunomide in patients with
rheumatoid arthritis
• Estudio de cohorte retrospectivo
• Polimorfismos: CYP2C19*2
(rs4244285), CYP2C19*17
(rs12248560), ABCG2 421C >
A(rs2231142), CYP1A2*1F (rs762551) y
DHODH 19C > A ( rs3213422 )
Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163

Polymorphisms in cytochrome P450 2C19 enzyme
and cessation of leflunomide in patients with
rheumatoid arthritis
• ABCG2 genotipo se asocia con la diarrea .
• Fenotipo CYP2C19 se asocia con la
toxicidad
• CYP2C19 intermedia y metabolizadores
lentos tienen concentraciones
teriflunomida inferiores = Bajo beneficio

Association of DHODH haplotype variants and
response to leflunomide treatment in rheumatoid
arthritis
• Determinar si variaciones en el gen que
codifica DHODH, podrían ser biomarcadores
que podrían utilizarse para racionalizar el
suministro de este fármaco.
• 6 haplotipos en DHODH en 56 pacientes con
AR + LFM
• Rta clínica

Association of DHODH haplotype variants and
response to leflunomide treatment in rheumatoid
arthritis
• Un haplotipo DHODH seis se asoció con una
respuesta terapéutica reducida (p = 0,008).
• Una variante funcional puede predisponer a
la reducción de la eficacia de leflunomida.


Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients
using combination therapy with leflunomide and
methotrexate.
• Objetivo
Evaluar la incidencia de toxicidad hepática en pacientes
con AR activa utilizando LEF + MTX, comparado con MTX
en monoterapia

• Métodos:
Febrero – septiembre / 2009
97 pacientes en Hx Brasíl
Hepatotoxicidad: aumento de al menos 2v el límite
superior normal de las enzimas hepáticas
Rev Bras Reumatol 2011;51(2):138-144

Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients
using combination therapy with leflunomide and
methotrexate.
• Resultados
Incluyeron 71 pacientes
36,6% = 20-25mg/sem MTX
63,4 = 20-25 mg/sem MTX + 20 mg/día de LEF
MTX + LEF: 11,1% niveles alterados de enzimas
hepáticas
MTX: 11,5% niveles alterados de enz. Hepáticas

• Conclusión:
MTX + LEF generalmente seguro
Rev Bras Reumatol 2011;51(2):138-144

Anxiety, depression and suicidal ideation in patients
with rheumatoid arthritis in use of
methotrexate, hydroxychloroquine, leflunomide and
biological drugs.
• Objetivos
Prevalencia de ansiedad, depresión e ideación suicida en
pacientes con AR y fármacos de la monoterapia y de la
seguridad del tratamiento combinado.

• Métodos
105 pacientes con AR y T/to (MTX, LEF, HCQ, Biolog.)
Entrevista neuropsiquiátrica internacional
Escala de Beck para ideación suicida
Escala de ansiedad y depresión
Compr Psychiatry. 2013 Nov;54(8):1185-9.

Anxiety, depression and suicidal ideation in patients
with rheumatoid arthritis in use of
methotrexate, hydroxychloroquine, leflunomide and
biological drugs.

• Resultados
Leflunomida y metotrexate puntuaciones mas
bajas de ideación suicida
Leflunomida menos deterioro mental que otros
grupos
Biológicos mayor puntuación en todas las
escalas

Compr Psychiatry. 2013 Nov;54(8):1185-9.

Pregnancy Outcome in Women Exposed to
Leflunomide Before or During Pregnancy
• 45 mujeres embarazadas entre 1999 y 2009
16 expuestas durante el 1er trimestre
29 expuestas antes de la concepción

• 2 RN con malformaciones de las madres que
estuvieron expuestas durante el embarazo

American College of Rheumatology Vol. 64, No. 7, July 2012, pp 2085–
2094

Pregnancy Outcome in Women Exposed to
Leflunomide Before or During Pregnancy

American College of Rheumatology Vol. 64, No. 7, July 2012, pp 2085–
2094

ESTUDIOS EFICACIA Y
COMPARATIVOS

Leflunomide in monotherapy of rheumatoid
arthritis: meta-analysis of randomized trials
• Objetivos
Evaluar la eficacia y seguridad de la leflunomida en comparación con
placebo, el MTX y SFZ en monoterapia de AR AR.

• 7 ECC-A
2.861 pacientes
1.432 leflunomida
312 placebo
133 SFZ
922 MTX

• No diferencias significativas entre los efectos del tratamiento
con leflunomida y metotrexato.
• Monoterapia leflunomida más eficaz que el placebo
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2012; 122

Efficacy and Safety of Leflunomide in the
Treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis
• ECC aleatorizado, doble ciego
• Objetivos
Evaluar la eficacia y seguridad de la leflunomida en paciente
con A. Psoriásica activa y psoriasis.

• Métodos
190 pacientes
100mg por 3 días carga – 20mg/ día oral por 24 sem (LFM vs
Plac)
Criterios de rta a la A. Psoriásica, eficacia y seguridad

• Resultados – semana 24
56/95 pac con LFM respondedores
27/91 pac con Placebo responedores
American College of Rheumatology Vol. 50, No. 6, June 2004,1939–1950

Efficacy and Safety of Leflunomide in the
Treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis
• Resultados
Leflunomida mejora criterios ACR y severidad de
psoriasis
EA: diarrea, aumento de ALT

• Conclusión
LFM eficaz en el t/to de A. Psoriásica
Alternativa segura

American College of Rheumatology Vol. 50, No. 6, June 2004,1939–1950

Rheumatoid arthritis Evaluation of
Leflunomide further Insights into its Efficacy
RELIEF

J Rheumatol 2001;28(Suppl 63):105.

RELIEF
• Objetivos
• Valoración tasa de respuesta DAS28, en la
seguridad de la monoterapia y de la seguridad del
tratamiento combinado.
• Resultados después de un año de tratamiento
71% de los pacientes iniciales mantuvieron el
tratamiento
25% presentó actividad baja de la enfermedad - DAS28
menor de 3,2.
13% presentaba criterios de remisión de la AR (DAS28 <
2,6)

RELIEF
• Los efectos adversos
No diferentes a los descritos en la literatura

• Proporción de pacientes que permanecieron
con el tratamiento:
Mayor que la observada en los estudios previos con
metotrexato y sulfasalazina.
Las alteraciones de la función hepática fueron
disminuyendo a lo largo del estudio, y no se
observaron efectos secundarios graves ni
hematológicos ni cutáneos

Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination
treatment with methotrexate and leflunomide in
patients with active rheumatoid arthritis

Arthritis Rheum 2003 ;42:1322-8.

Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination
treatment with methotrexate and leflunomide in
patients with active rheumatoid arthritis
• Duración del estudio
24 meses

• Resultados
Lelunomida y metotrexato fue bien tolerado durante las 48 semanas del
estudio.
La ausencia de una dosis de carga parece reduce incidencia de
diarreas, náuseas y elevaciones de enzimas hepáticas.

• LEF + MTX eficaz en pacientes con AR activa a pesar del
tratamiento con metotrexato en monoterapia.
• 6 meses del estudio: Disminución de la elevación de enzimas
hepáticas, comparado con los primeros 6 meses, en los pacientes
que se mantuvieron con el tratamiento combinado .
10

Arthritis Rheum 2003;42:1322-8.

Benefit-risk assessment of leflunomide: an
appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis
10 years after licensing
• Revisión sistemática
• Leflunomida es comparable al metotrexato
, pero mejor que la sulfasalazina a los 24
meses en un solo estudio
• Tolerancia más alta que la tasa de retiros
esperados debido a la toxicidad y la falta de
eficacia en comparación con metotrexato.
Drug Saf. 2009;32(12):1123-34

Benefit-risk assessment of leflunomide: an
appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis
10 years after licensing
• Eventos adversos reportados
Malestar GI, hipertensión, dolor de
cabeza, hepatotoxicidad, pérdida de cabello, predisposición a la
infección y la neuropatía periférica.

• Incidencia de EA GI para leflunomida es similar a la
sulfasalazina, pero superior a los observados con
metotrexato.
• La leflunomida en combinación con metotrexato o
sulfasalazina es un régimen eficaz
• El metabolito activo de la leflunomida es teratogénica en
estudios en animales.
Drug Saf. 2009;32(12):1123-34

The SMILE study -- safety of methotrexate in
combination with leflunomide in rheumatoid
arthritis.
• Estudio
multicéntrico, transversal, restrospectivo.
• 25 reumatólogos
• Análisis comparativo para LFN, MTX, LFN +
MTX, no LFN ni MTX.

J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .

arthritis.
• Resultados
2.975 pacientes, 74 % M , 26 % V , Edad media 62 a
MTX en monoterapia - 52,2 %
LEF monoterapia 7,3%
MTX más LEF 13.9 %
No MTX ni LEF 26.6 %.

Enfermedad hepática: 8.1 % de los pacientes
MTX en monoterapia – 12%
LEF monoterapia – 16%
MTX más LEF – 19%
No MTX ni LEF 14%

J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .

arthritis.
• Resultados
Neutropenia
MTX en monoterapia – 2,3%
LEF monoterapia – 5,5%
MTX más LEF – 3,9%
No MTX ni LEF 4,2%

• Conclusión:
MTX + LFN bien tolerado, EA similares a monoterapia o
T/to con otro grupo de DMARs
J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .

Leflunomide or Methotrexate for Juvenile
Rheumatoid Arthritis
• ECC aleatorizado
• Eficacia y seguridad del MTX y LFM en AR juvenil
• Pacientes 3 – 17 años
T/to MTX (0,5mg/kg max 25mg) o LFM 10mg/día 16sem
Seguido de 32 semanas

Evaluación
ACR pedíatrico + % del índice de mejoría cada 4 sem
(16s) cada 8 semanas (32s)
N Engl J Med 2005;352:1655-66.

Leflunomide or Methotrexate for Juvenile
Rheumatoid Arthritis
• 94 pacientes
86 completaron 16 semanas
70 pac. 32 sem

• 16 semanas – 48 semanas
89 vs 68% - MTX vs LFM (ACR pedi)
52,8 vs 44,4 % (% de índice de mejoría)

• EA: Síntomas GI, cefalea, nasofaríngeos. Aumento
de transaminasas > en MTX
• > mejoría clínica con MTX.
N Engl J Med 2005;352:1655-66.

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