Medicamentos de marca fente a genéricos, bioequivlencia farmacocinética y equivalencia terapéutica

1. Medicamentos de marca frente a genéricos:
BioEquivalencia farmacocinética (EQ FK) y
Equivalencia terapéutica (EQ ter)
Grupo evalmed-GRADE (evalmed.es)
Febrero-2011

2. I. INTRODUCCIÓN
La FDA fue el primer organismo regulador que comenzó a exigir la demostración de la
eficacia mediante ensayos clínicos, como requisito para la autorización de fármacos en los
Estados Unidos. Tales ensayos suelen ser costosos, por el elevado número de participantes que
son necesarios para medir los eventos durante un largo período de tiempo, después de
comparar los resultados en el grupo tratado con el fármaco frente al grupo tratado con placebo.
Los laboratorios farmacéuticos se encontraron con varios problemas cuando querían
comercializar nuevas dosificaciones de medicamentos ya autorizados.
Imagínese, por ejemplo, que, teniendo autorizada la comercialización de la amoxicilina
500 mg en cápsulas, quisieran posteriormente solicitar la comercialización de amoxicilina 250
mg en sobres. Según la legislación de la época, hubiera necesitado hacer uno o más ensayos
clínicos largos y con muchos pacientes para conseguirlo.

3. La necesidad de utilizar muchas personas supone un problema de coste importante,
pero es aún más importante el problema ético, porque ninguno de los dos grupos puede aspirar
a mejor resultado que el de la práctica clínica habitual, que es recibir 500 mg de amoxicilina en
la pauta adecuada.
Es cierto que colaboran con la ciencia, pero la ética exige primero no maleficencia (no
hacer daño) y segundo, beneficencia (esperar algún beneficio). En un ensayo clínico habitual,
los pacientes aspiran a algún beneficio y ningún daño. Pero en éste, no pueden aspirar a
beneficios, porque el investigador parte de la hipótesis de que ambos son iguales.
Para paliarlo se estableció un ensayo clínico CRUZADO con 12 a 30 voluntarios sanos,
cada uno de los cuales tomaba, por ejemplo, el lunes 2 sobres de amoxicilina 250 mg y se le
monitorizaba la concentración del principio activo en sangre durante 24 horas, se dejaba dos
días como período de lavado, y el jueves se procedía igualmente tras tomar 1 cápsula de
amoxicilina 500 mg.

7. En farmacocinética suele expresarse la concentración en 24 horas como Área
Bajo la Curva, calculándose sencillamente sumando las áreas de los polígonos en una
representación gráfica, cuyo eje “y” contiene la concentración en nanogramos por
mililitro de principio activo, y en el eje “x” el tiempo.

9. Veamos un ejemplo real de un voluntario sano, del que se representan en el mismo gráfico
las Áreas Bajo la Curva del fármaco que tomó el lunes y del otro fármaco que tomó el jueves.

10. Y ahora veamos lo mismo, pero siendo la media de los 12 voluntarios sanos participantes
en este ensayo clínico cruzado.
Observaremos que las curvas, aunque son parecidas, son un poquito diferentes.

11. La estadística nos proporciona los instrumentos para estimar si la diferencia entre
ambas curvas es mayor, igual o menor que la esperada por el azar. En la jerga se expresa
habitualmente preguntándose si la diferencia es o no es estadísticamente significativa.
PRIMER CASO: Si la diferencia entre ambas curvas es mayor que la esperada por el azar, se
dice que es estadísticamente significativa, y podemos entenderlo como que “un área bajo la
curva es mayor que la otra”.
SEGUNDO CASO: Si la diferencia entre ambas curvas es menor que la esperada por el azar, se
dice que la diferencia no es estadísticamente significativa, y podemos entenderlo como que
“ambas curvas son similares”. Este es el caso del ejemplo que mostramos a continuación.

12. ¿QUÉ ES UN GENÉRICO, SEGÚN LA FDA?
Desde 1984, la FDA ha aprobado medicamentos genéricos basándose en estudios que
demuestran una bioequivalencia farmacocinética in vivo respecto a los de marca, con la
concentración máxima del medicamento en sangre (Cmáx), el tiempo hasta que se alcanza la
concentración máxima (tCmáx) y el área bajo la curva (ABC).
Pero tenemos que advertir que en el caso de establecer la diferencia entre genérico y
marca, ésta no se suele expresar como un minuendo del que se resta un sustraendo (en el que
la igualdad entre ambas curvas nos da cero), sino en una división o ratio (en el que la igualdad
entre ambas curvas nos da 1).
La explicación es que con tan pequeños números de voluntarios la resta es menos
consistente que la división (previa transformación logarítmica).

13. La FDA concede la bioequivalencia farmacicinética cuando el Intervalo de Confianza al
90% para la ratio de las medias geométricas del área bajo la curva y la concentración máxima
de la marca frente al genérico está dentro de un intervalo aceptado de 0,80-1,20 (conocido
como la regla -20%/+20%), aunque hoy ya se exige la forma log-transformada, es decir, la
conversión logarítmica del ABC y Cmáx, la elaboración de los cálculos y la vuelta a la forma
natural, que conduce al intervalo 0,80-1,25 (conocido como la regla log-transformada -
20%/+25%).

14. Para las variables “Área Bajo la Curva” y “Concentración Máxima”, un fármaco con igual composición es
bioequivalente farmacocinético a A cuando el intervalo de confianza (IC), obtenido de sus Cocientes de Medias,
se encuentran completamente dentro del Margen de Equivalencia Farmacocinética (MEqFk) preestablecido (0,80 -
1,25).
BIOEQUIVALENCIA FARMACOCINÉTICA (BEQ Fk): MARGEN DE EQUIVALENCIA FARMACOCINÉTICA (MEqFk)
1
El control es A
Cociente de medias
(previa log-
transformación)
MEqFk (ej: 0,80-1,25)
F
E
C
D
B
0,80 1,25

15. VEAMOS EL EJEMPLO MÁS SENCILLO: ENSAYO ALEATORIO CRUZADO EN UN PERÍODO
La tabla 1 muestra un ejemplo real en 1 período cruzado con 19 voluntarios
epilépticos, que cumple la bioequivalencia farmacocinética de carbamazepina genérica frente a
la marca original (Tegretol®). Y a la derecha nosotros lo hemos modificado con intención
didáctica para para que no la cumpla.

16. Participante ABC-Genérico ABC-Marca Participante ABC-Genérico ABC-Marca
1 70,96 69,80 1 90,00 69,80
2 49,39 52,50 2 27,00 52,50
3 50,68 57,28 3 77,00 57,28
4 38,78 36,58 4 66,00 36,58
5 40,92 67,60 5 91,00 67,60
6 50,15 49,50 6 79,00 49,50
7 62,83 72,50 7 39,00 72,50
8 62,25 56,85 8 85,00 56,85
9 64,85 56,06 9 39,00 56,06
10 51,70 63,55 10 85,00 63,55
11 48,90 43,75 11 86,00 43,75
12 40,00 38,35 12 69,00 38,35
13 55,77 43,39 13 85,00 43,39
14 68,10 54,60 14 93,00 54,60
15 43,47 48,45 15 28,00 48,45
16 46,22 76,25 16 75,00 76,25
17 59,25 58,35 17 36,00 58,35
18 72,03 38,48 18 84,00 38,48
19 71,70 58,11 19 65,00 58,11
Estimación puntual Límite inferior IC 90% Límite superior IC 90% Estimación puntual Límite inferior IC 90% Límite superior IC 90%
0,992 0,942 1,044 0,842 0,766 0,927
Está dentro del IC 95% 0,80 a 1,25 => Sí bioequivalencia Está fuera del IC 95% 0,80 a 1,25 => No bioequivalencia
Tabla 1: Estimación puntual e IC 90% de la ratio entre las Áreas Bajo la Curva (ABC) del genérico y la marca, en 1 período.
Ratio de las medias geométricas ABC genérico / ABC marcaRatio de las medias geométricas ABC genérico / ABC marca

17. VEAMOS UN EJEMPLO LIGERAMENTE MÁS COMPLEJO: ENSAYO ALEATORIZADO CRUZADO EN
DOS PERÍODOS
La tabla 2 muestra un ejemplo simulado de 2 períodos cruzados con 10 voluntarios
sanos que cumple la bioequivalencia farmacocinética del genérico frente a la marca original. Y a
la derecha hemos modificado los resultados con intención didáctica para para que no la
cumpla.

18. Participante ABC-Genérico ABC-Marca Participante ABC-Genérico ABC-Marca
1 70,96 69,80 1 90,00 69,80
2 49,39 52,50 2 27,00 52,50
3 50,68 57,28 3 77,00 57,28
4 38,78 36,58 4 66,00 36,58
5 40,92 67,60 5 91,00 67,60
6 50,15 49,50 6 79,00 49,50
7 62,83 72,50 7 39,00 72,50
8 62,25 56,85 8 85,00 56,85
9 64,85 56,06 9 39,00 56,06
10 51,70 63,55 10 85,00 63,55
1 48,90 43,75 1 86,00 43,75
2 40,00 38,35 2 69,00 38,35
3 75,00 54,32 3 85,00 54,32
4 55,77 43,39 4 93,00 43,39
5 68,10 54,60 5 28,00 54,60
6 43,47 48,45 6 75,00 48,45
7 46,22 76,25 7 36,00 76,25
8 59,25 58,35 8 84,00 58,35
9 72,03 38,48 9 65,00 38,48
10 71,70 58,11 10 73,00 58,11
Estimación
puntual
Límite inferior IC 90% Límite superior IC 90% Estimación puntual Límite inferior IC 90%
Límite superior IC
90%
0,909 0,826 1,001 0,920 0,758 1,117
Secuencia1:1ºGenérico
-2ºMarca
Secuencia2:1ºMarca-
2ºGenérico
Tabla 2: Estimación puntual e IC 90% de la ratio entre las Áreas Bajo la Curva (ABC) del genérico y la marca, en 2 períodos.
Ratio de las medias geométricas ABC genérico / ABC marca Ratio de las medias geométricas ABC genérico / ABC marca
Está dentro del IC 95% 0,80 a 1,25 => Sí bioequivalencia Está fuera del IC 95% 0,80 a 1,25 => No bioequivalencia

19. TRAS EXPLICAR EN QUÉ CONSISTE LA BIOEQUIVALENCIA, LOS PROFESIONALES SANITARIOS
PUEDEN ABRIGAR DOS DUDAS:
PRIMERA DUDA: ¿Los fabricantes de genéricos pueden eliminar un 20% de masa de principio
activo?
1) Como ya hemos visto el 20% no es de masa de principio activo sino que se corresponde con
el límite inferior del 0,80-1,25 del Intervalo de Confianza al 90% del cociente de medias.
2) La masa de principio activo de un genérico tiene un coste económico infinitesimal. Además
eliminar una pequeña cantidad de producto supondría inmediatamente traspasar el intervalo
0,80-1,25.
3) En la práctica real, las Agencias Reguladoras practican continuamente ensayos de la
uniformidad de contenido de principio activo del lote de fabricación, según las normas de la
United States Pharmacopeia (USP) y la Farmacopea Europea, que deben cumplir todos los
medicamentos comercializados (marcas y genéricos).

20. SEGUNDA DUDA: ¿Los resultados clínicos son peores con los genéricos que con las marcas, a
pesar que ambos sean bioequivalentes farmacocinéticos?
Para arrojar luz sobre esta duda, en febrero de 2011, Juan J Torres y el Grupo evamed-GRADE
llevaron a cabo una revisión sistemática titulada “Resultados clínicos de medicamentos de
marca frente a genéricos”, que está disponible en:
http://evalmedicamento.weebly.com/evaluaciones/resultados-clnicos-de-medicamentos-de-
marca-vs-genricos
Los autores evaluaron los resultados clínicos de: 1) fármacos con estrecho margen terapéutico:
procainamida, warfarina, fenitoína y carbamazapina; 2) fármacos que no son de estrecho
margen terapéutico pero que sí necesitan ajuste de dosis: valproico, flufenazina y clozapina; y
3) fármacos que no son de estrecho margen terapéutico y que no necesitan ajuste de dosis:
salbutamol, triamtereno-hidroclorotiazida, atenolol, amlodipino, sinvastatina y omeprazol.

21. Tras evaluar asimismo metaanálisis de ensayos clínicos, estudios retrospectivos (emparejados y
no emparejados) y series de casos, los autores llegaron a la siguientes:
CONCLUSIONES:
En los ensayos aleatorizados con grupo control (ECA) y metaanálisis de ECA no se
encuentran diferencias estadísticamente significativas en resultados clínicos entre los
medicamentos de marca y sus genéricos. Esta evidencia es de calidad moderada y no confirma
la que apunta en otro sentido, obtenida a través de estudios observacionales retrospectivos con
registros de base poblacional, que tienen calidad de evidencia baja (en los emparejados) y muy
baja (en los no emparejados).