metabolismo cerebrale

1. METABOLISMO CEREBRALE

2. otessuto biologico altamente specializzato nel
ricevere, trasmettere, controllare ed elaborare gli
stimoli interni ed esterni all’organismo
o permette all’organismo di relazionarsi con
l’ambiente esterno
o funzioni: psichiche e intellettive (i.e. memoria,
conoscenza, coscienza)
IL SISTEMA NERVOSO

3. TIPI CELLULARI
- Neuroni (trasmissione segnale)
- NeuroGlia (supporto)
Cellule gliali:
- oligodendrociti
- astrociti
Cellule microglia:
- ependimali
- Schwann
SNC = centrale (10)
SNP = periferico (1)
1012 neuroni3% del peso corporeo

4. o SNP: raccoglie informazioni dall'ambiente esterno, le
traduce poi in segnali nervosi e le invia al SNC
o SNC: rispondere in maniera adeguata agli stimoli
ricevuti dal SNP. Invia comandi motori alla periferia
(i.e. movimento volontario)
o sistema nervoso autonomo: regola lo stato degli
organi interni (risposte involontarie). Si divide in
sistema simpatico e parasimpatico.

5. NEURONE
(cellule differenziate terminali)
Trasmissione del segnale
- Variazione del potenziale elettrico di membrana
- Rilascio di nt a livello delle sinapsi
- nt-recettore -> trasmissione del segnale
AREA
RICEVENTE

6. NEUROGLIA
ASTROCITI
- Supporto fisico e nutrizionale per i neuroni
- Fagocitosi
- Metabolizzano glucosio
- Controllo composizione matrice extracell
OLIGODENDROCITI (SNC) / CELLULE DI SCHWANN (SNP)
- Sintesi della guaina mielinica (lipidi, proteine)
- Supporto per i neuroni
- Fagocitosi
- Metabolizzano glucosio
- Controllo composizione matrice extracell
EPENDIMALI/microgliali
- Cellule ciliate che pavimentano le cavità del SNC
- Assicurano la circolazione del fluido cerebrospinale
- Staminali neuronali??

7. Le cellule del cervello
sono separate dal resto dell’organismo dalla
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA

10.  Highly selective barrier
 Lack of specific/exclusive molecules on the BBB
 Presence of transport mechanisms on the BBB
2-3 nm

11. [Fernandes C. Pharm Res. 2010]
Lipoproteins

12. L’approvvigionamento da parte del cervello avviene in
dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBB
Poche sostanze NON sono soggette a controllo:
ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo, ac.grassi
essenziali

13. Transwell system for BBB model in vitro

14. Green: Claudin-5
Red: VE-Cadherin
TIGHT JUNCTIONS ARE PRESENT IN THE BBB MODEL

15. METABOLISMO CEREBRALE
- Zuccheri (glucosio)
- Corpi chetonici
- Amminoacidi
- Vitamine
- Lipidi

16. CERVELLO
Consuma il 20% dell’O2 totale dell’organismo
Consuma il 25% del glucosio totale dell’organismo
IL 70% DELL’ENERGIA PRODOTTA SERVE PER IL LAVORO
DELLE POMPE IONICHE

17. ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni

18. ENCEFALOPATIE IPOSSICHE
L’ipossia acuta si ha il coma
pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per
riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica (poco)
pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma

19. CERVELLO
Usa 2 substrati energetici:
Normalmente: Glucosio (principale substrato energetico del cervello)
Glucosio utilizzato: 100-130 g/die
Condizioni particolari: Corpi chetonici

20. Il glucosio passa la BBB mediante un processo di diffusione facilitata
tramite il trasportatore GLUT-1 (insulino-indipendente)
L’UTILIZZO DI GLUCOSIO NON DIPENDE DA INSULINA
INGRESSO DI GLUCOSIO NEL SNC
GLUT-1 (endotelio BBB)
ingresso glc plasma
GLUT-3 (neuroni)
Ingresso glc fluido cerebr

21. Trasportatori di glc insulino-dipendenti

22. − 90% glicolisi/Krebs  ATP (incapace di fare ac. lattico)
− 10% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi, soprattutto
guaine mieliniche
Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione
della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione
(glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi)
− Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti)
− NO GLUCONEOGENESI
UTILIZZO DI GLUCOSIO DAL SNC

23. INGRESSO DI CORPI CHETONICI NEL SNC
- Sono prodotti esclusivamente dal fegato (non li usa)
- Sono trasportati attraverso la BBB da recettori specifici più lenti di
GLUT-1
- dall’acetone non si può ricavare energia
- Sono sintetizzati in condizioni particolari: digiuno, dieta lipidica,
diabete, neonato

24. UTILIZZO DI CORPI CHETONICI DAL SNC

25. AcetilCoA
o permette l’ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs
o è fondamentale nel metabolismo degli acidi grassi e
degli amminoacidi
o È precursore dell'HMG-CoA (imp per sintesi colesterolo
o Utile per sintesi acetilcolina

26. AMINOACIDI
− Utilizzati per la sintesi di proteine e di neurotrasmettitori
− l’ingresso nel cervello è controllato da un trasportatore (AA
essenziali, alto PM, neutri)
− L’ingresso di aminoacidi che sono anche neurotrasmettitori è
fortemente limitato -> sintetizzati dal cervello (AA non essenziali,
basso PM, neutri)
− Quelli più abbondanti (75%) sono glutammato e aspartato

27. Aminoacidi
• L’ingresso di aminoacidi nel cervello è controllato da
trasportatori
• Gli a.a. + abbondanti sono glutamato e aspartato che
vengono sintetizzati direttamente nel cervello
Amino acidi: trasportatori separati (AA neutri, acidi,
basici)
Gli a.a. che sono anche Neurotrasmettitori non passano
liberamente la BBB

28. E’ in grado di attraversare la BBB
Il glutammato NON attraversa la BBB
-> per giungere al cervello viene convertito in glutammina
(principalmente nel muscolo)
glutammina
sintetasi

29. Nel cervello la glutammina
viene convertita in glutammato
il più importante e diffuso
neurotrasmettitore eccitatorio
del sistema nervoso centrale

30. ENCEFALOPATIA EPATICA
incapacità del fegato di eliminare gr. amminici come urea
CICLO DELL’UREA
Per encefalopatia epatica in medicina si intende la
presenza di confusione mentale, un alterato livello di
coscienza e coma dovuti da insufficienza epatica.

31. nel formare L-glutammina, il glutammato
assorbe radicali di ammoniaca; è l’unico
metodo che ha il cervello per disintossicarsi
dall’ammoniaca,

32. VITAMINE
Le vitamine passano attraverso la BBB mediante specifici
trasportatori simili a quelli presenti negli altri tessuti

33. LIPIDI
Il cervello è INCAPACE di utilizzare lipidi per produrre energia
Tessuti periferici Cervello
- Gli ac.grassi non superano la BBB
- Manca la betachetotiolasi attiva
sugli acidi grassi a lunga catena -
> NO beta-ossidazione

34. LIPIDI
-> QUINDI
il cervello è continuamente impegnato a sintetizzare lipidi
(ac.grassi, fosfolipidi, colesterolo…)
Può importare lipidi (LDL) attraverso la BBB
(ac.grassi essenziali – linoleico, linolenico)
Sintetizza ac.grassi non come substrato energetico ma come
costituenti FONDAMENTALI -> mielina

35. MIELINA
- Struttura multilamellare
- Costituita da lipidi e proteine
- Origina dalle membrane delle cells gliali
- SNC: oligo (più assoni/v); SNP: Schwann (1 assone/v)
- Sintesi di lipidi 4x il peso cells / day
- f: Isolamento elettrico
aumenta la velocità di propagazione
Demielinizzazione:
sclerosi multipla

36. CEREBROSIDE
Il più abbondante nella mielina è il
GALATTOSILCEREBROSIDE
COMPOSIZIONE DELLA MIELINA
40%: acqua
60%: 80% lipidi (16% cerebrosidi)
18% proteine (80% PLP, MBP)
tracce di carboidrati

37. PLP : proteina proteolipide
- Molto idrofobica
- MW 30 kDa
- in acqua forma grossi aggregati resistenti alla proteolisi
- f: Stabilizzazione degli strati di mielina
MBP: proteine basiche della mielina
- Solubile in acqua
- MW: 15 kDa
- Non forma aggregati -> sensibile alla proteolisi
Le proteine della mielina SNC sono  da quelle nel SNP

38. NEUROTRASMETTITORI

39. TRASMISSIONE DEL SEGNALE
sinapsi
- Sintesi dei neurotrasmettitori
- Accumulo in vescicole
- Rilascio dei neurotrasmettitori
- Captazione del neurotrasmettitore
- Inattivazione del neurotrasmettitore

40. SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI
Avviene nel citosol della terminazione pre-sinaptica a partire da:
− aminoacido
− intermedio della glicolisi
− intermedio di Krebs
− O2
La v di sintesi dipende dalle condizioni di stimolazione del neurone

41. PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI
− Catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina)
− Serotonina, melatonina
− Istamina
− Acetilcolina
− Glutammato e GABA
− Aspartato, glicina, arginina, NO

42. BIOSINTESI CATECOLAMMINE
Deriva dalla dieta o sintetizzata dal fegato a
partire da fenilalanina (Phe idrossilasi)
Diidrossifenilalanina (DOPA)
catecolo
NEURONI DOPAMINERGICI
vitamina C
vitamina B12; folato
B12 : carne, latticini, uova
Folato: verdura, frutta, uova

43. BIOSINTESI SEROTONINA e MELATONINA
ciclo luce-buio

44. Alcune sostanze stupefacenti (amfetamine) inducono accumulo di serotonina nel
cervello, generando, per il tempo di effetto della sostanza, uno stato di entusiasmo
e benessere
SEROTONINA
RUOLO: svolge un ruolo importante nella regolazione dell'umore, del sonno, della
temperatura corporea, della sessualità e dell'appetito. Deficit di serotonina causano
disturbo ossessivo-compulsivo, la coazione a ripetere, manie ("mania dei microbi":
ordine e pulizia), ansia, fame nervosa e bulimia, depressione, eiaculazione precoce
maschile.

45. MELATONINA
RUOLO: funzione di regolare il ciclo sonno-veglia
o è secreta anche da altri organi (quali ipofisi, tiroide, surrenali, gonadi)
o viene sintetizzata in assenza di luce dalla ghiandola pineale; poco dopo la comparsa
dell'oscurità, le sue concentrazioni nel sangue aumentano rapidamente e
raggiungono il massimo tra le 2 e le 4 di notte per poi ridursi gradualmente
all'approssimarsi del mattino.
o L'esposizione alla luce inibisce la produzione della melatonina in misura dose-
dipendente.
o ECCESSO: diminuisce la sintesi di testosteroneù
o dosi giornaliere fra 0,5 mg e 3 mg, assunte 30-60 minuti prima dell'allenamento,
aumentino i livelli di ormone della crescita,

46. BIOSINTESI ISTAMINA
istidina decarbossilasi
Prodotta dai mastociti presenti nel talamo, ipotalamo, plesso coroideo

47. A livello del SN è un regolatore importante dei
cicli sonno-veglia.
è uno dei mediatori chimici dell’infiammazione
rilasciata dai mastociti in seguito a risposte ad allergeni
Alcuni farmaci antiallergici hanno come effetto
collaterale sonnolenza

48. DECARBOSSILAZIONE di A.A.
QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es.
NEUROTRASMETTITORI)
PLP
(PIRIDOSSALFOSFATO)
Decarbossilasi

49. istamina = ammina biogena
l'assunzione di alimenti contaminati con grandi quantità di questa
sostanza può provocare gli stessi sintomi di una reazione allergica
ammine biogene = composti azotati prodotti per decarbossilazione microbica di AA e
possono essere contenute in alimenti e bevande.

50. BIOSINTESI ACETILCOLINA
ChAT
Idrolisi fosfolipidi
membrana
(PC, SM)
Dieta
(lecitina, semi di
soia, zenzero)
glicolisi
(decarbossilaz Pyr)
b-ossidazione
ac.grassiX
IMPORTANTE PER CONTRAZIONE MUSCOLARE
INVOLONTARIA

51. BIOSINTESI GLUTAMMATO e GABA
glutammina
transaminazione

52. I neurotrasmettitori vengono
accumulati in vescicole
mediante trasporto attivo
ATP-dipendente
impulso nervoso -
depolarizzazione
ESOCITOSI

53. 50 nm < diametro > 100 nm

54. Voltage operated channel (VOC)

55. Ca2+
Legano la superficie
delle vescicole
sinaptiche
Legano calmodulina
Ca-calmodulina attiva una chinasi
che fosforila sinapsina I
Le vescicole si staccano dall’actina del citoscheletro e si fondono con la
membrana pre-sinaptica e per esocitosi rilasciano i NT

56. Dopo essere stato rilasciato il neurotrasmettitore:
- Riconosciuto dai recettori post-sinaptici (propagazione)
re-uptake dalla terminazione
pre-sinaptica o gliali
inattivato enzimaticamente
diffondere nel sangue

57. COMT = catecol-O-metiltrasferasi
MAO = monoamminossidasi
URINE
vitamina B12; folato
MAO
INATTIVAZIONE CATECOLAMMINE

58. l'ACh rilasciata viene idrolizzata molto
rapidamente (entro 1 ms), di conseguenza il
suo effetto ha durata molto breve. Le
molecole di ACh rimangono legate al
recettore per una durata di circa 2 ms.
INATTIVAZIONE ACETILCOLINA

59. INATTIVAZIONE ACETILCOLINA
Acetilcolina esterasi
INIBITORI
La tossina del botulino agisce sopprimendo il
rilascio di ACh nella sinapsi
la tossina interferisce con l'impulso nervoso e
causa paralisi flaccida dei muscoli caratteristica
del botulismo, in contrapposizione con la
paralisi spastica osservata nel tetano.

60. PARALISI:
perdita totale o parziale non irreversibile della funzione
motoria di un organo
P. flaccida: muscolatura ipotonica
P. spastica: muscolatura ipertonica
Se iniettato in piccole dosi in determinati
muscoli il Botox® non è velenoso, ma agisce
come miorilassante, cioè rilassa i muscoli con
effetti che possono durare anche per diversi
mesi

61. f dei neurotrasmettitori
• Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico,
favoriscono la genesi del potenziale di azione):
Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina,
norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina
(serotonina)
• Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico,
inibiscono il potenziale di azione):
– 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina,
glicina (inibito da stricnina)

63. Le anfetamine sono ammine simpaticomimetiche indirette, poiché aumentano la
concentrazione dei neurotrasmettitori ortosimpatici, noradrenalina e dopamina, nello
spazio sinaptico. In particolare, cocaina ed anfetamine sono classificate come
“sostanze d'abuso”; infatti, l'effetto principale per indurre farmacodipendenza è
proprio l'aumento della concentrazione della DOPAMINA