La immunoterapia specifica: nuove acquisizioni a cura del Dott. Sebastiano Gangemi

1. L’IMMUNOTERAPIA SPECIFICA:
NUOVE ACQUISIZIONI
Sebastiano Gangemi
U.O.C. e Scuola di Specializzazione
in Allergologia e Immunologia Clinica
Università degli Studi
di Messina
A.O.U.”Gaetano Martino”

2. GENESI DELLE MALATTIE ATOPICHE
PATTERN GENETICO
IMPATTO AMBIENTALE
FATTORI MATERNI
Linfocita
Th1
Linfocita
Th2
Linfocita
Tregs
Linfocita
Th17
Linfocita
Th22
Linfocita
Th9
MALATTIE
ATOPICHE

3. TOLLERANZA MATERNO/FETALE
Trofoblasto
IL-35
Treg
Th17
IL-35
Tolleranza materna verso il feto

4. Apparato gastrointestinale – sistema immune
Lee YK, et al, Science 2010

5. IPOTESI IGIENICA
Ipotesi igienica (tradizionale)
Le infezioni rafforzano la risposta Th1. Miglioramento delle condizioni
igieniche, vaccinazioni e stile di vita “occidentale” hanno portato alla riduzione
delle comuni infezioni, favorendo lo switch Th1>Th2. Le allergie, pertanto, sono
aumentate
L’esposizione ad endotossine
può esacerbare l’asma in
soggetti con malattia già
conclamata Braun-Farhlander C
I livelli di endotossine nella
polvere domestica correlano
inversamente con la
sensibilizzazione allergenica
et al. NEJM 2002
Gereda JE et al. Lancet 2000
Hygiene
Hypothesis
In modelli murini è stato dimostrato che le endotossine sono
protettive quando somministrate prima della sensibilizzazione
allergica mentre esacerbano l’infiammazione bronchiale quando
somministrate in animali sensibili

6. EFFICACIA ITS
metanalisi
Nel periodo di trattamento con ITS:
- riduzione dello score sintomatologico
- riduzione dell’uso di farmaci sintomatici
- riduzione della reattività specifica d’organo
a partire da: Abramson MJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2003
ALTRE AZIONI DELL’ITS
• efficacia a lungo termine che persiste per anni dopo la
sospensione del vaccino
Durham SR et al. N Engl J Med. 1999
• prevenzione dell’insorgenza di asma
Moller C et al. JACI 2002
PREVENTION OF NEW SENSITIZATION IN MONOSENSITIZED
SUBJECTS SUBMITTED TO SPECIFIC IMMUNOTHERAPY OR NOT
A RETROSPECTIVE STUDY
F.Purello D’Ambrosio, S. Gangemi, R.A. Merendino et al.
Clin. Exp. Allergy 2001 Aug; 31(8): 1295-1302

7. AZIONI DELL’ITS
SULLA FLOGOSI ALLERGICA
• Concentrazione sierica di anticorpi di varie classi e
sottoclassi (IgE, IgG4, IgG1, IgA)
Cellule effettrici e regolatorie:
- Eosinofili
- Mastociti
- Basofili
- Linfociti T e B
- C. Dendritiche

8. MODIFICAZIONI IgE
• Inizio ITS: incremento IgE specifiche (effetto
“booster”)
• Dopo 6
specifiche
mesi:
rinormalizzazione
valori
IgE
• Dopo periodo > 1 anno: calo (non sempre presente)
delle IgE specifiche
Questo meccanismo ha perso di considerazione negli ultimi anni perché
la riduzione delle IgE è tardiva, contenuta e non sempre presente

9. MODIFICAZIONI IgG
• I fase: incremento dei livelli di tutte le sottoclassi
• II fase: riduzione delle IgG2, IgG3 ed aumento dei livelli
delle IgG4 specifiche ed in parte delle IgG1
L’incremento dei livelli sierici di IgG4 (“Ab bloccanti”) è
correlato con il miglioramento clinico
Wachholz PA, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2004
L’incremento dei livelli sierici di IgG4 (“Ab bloccanti”) :
- è soprattutto IL-10-dipendente - blocca il rilascio di
istamina allergene-dipendente ed IgE-indotto dai basofili IgG4 per il veleno di imenotteri correla con la protezione da
successive punture
Nouri-Aria KT et al. J Immunol. 2004
Muller UR et al. Allergy 1989

10. MODIFICAZIONI IgA
• Nei soggetti sani la risposta immune a Der p1
provoca l’incremento dei livelli di IgA specifiche
(insieme alle IgG4 e meno alle IgG1)
• dopo ITS con acari della polvere si osserva un
aumento dei livelli di IgA specifiche (con IgG4 e
IgG1)
• e’ il TGF-beta ad indurre la produzione di IgA
(prodotto soprattutto dalle cosiddette cellule Th3)
Jutel M et al. Eur J Immunol 2003

11. Basofili, mastcellule, eosinofili
Grass pollen immunotherapy inhibits seasonal
increases in basophils in the nasal epithelium
Wilson et al.Clin Exp All 2001
Dopo ITS: decremento della migrazione transepiteliale delle mastcellule
durante la rinite solo nei pazienti responders al trattamento
-la loro riduzione è proporzionale al miglioramento dei parametri clinici
In modelli murini, l’iniezione sottocutanea di peptidi allergenici downregola le risposte delle mast-cellule
Bentley AM et al. J ACI 1992; Treter S et al. Cell Immunol 2003
Dopo ITS: minore incremento del numero di eosinofili nel liquido di
lavaggio nasale dopo test di scatenamento nasale e la riduzione del numero
di eosinofili proporzionale alla dose di mantenimento raggiunta
- minore incremento della reattività bronchiale all’istamina e del numero di
eosinofili ed ECP nel BAL durante il picco pollinico nei pollinosici
L’ITS previene il priming della adesione eosinofila durante la stagione
pollinica negli asmatici allergici alla betulla
Furin MJ et al. JACI 1991; Rak S et al. JACI 1988; Hakansson et al. JACI 1997

12. T helper cell commitment towards specific lineages
STAT-4
T-bet
Th1
STAT-6
induction
IL-12
TGF-
TNFIFN-
GATA-3
IL-4 IL-5
IL-13
Th2
induction
IL-4
Th
naive
Uncommitted
(naive) CD4+
T helper cells
induction
TGF-
induction
IL-6
TGF-
cell-cell
contact
Treg
CD4+CD25+
Foxp3
Proliferation
cytokine
production
IL-23
IL-10
Treg
Tr1 Th3
TGF-
ROR t
Korn T et al. Nature 2007
Nurieva R et al. Nature 2007
Afzali B et al. Clin Exp Immunol 2007
Th17
IL-21
Th17
Autocrine
regulation
IL-17
IL-22
IL-21

13. IL-6
Polarizzazione e
funzioni delle TH17
IL-21
TGF-
T naive
Nucleo
Kaiko GE et al, Immunology 2007
TGF-
IL-23
IL-23R
STAT3
IL-17,IL-17F,IL6, IL-22,IL21,TNF-
Th17
Fibroblasti, macrofagi, c
.endoteliali/epiteliali
ROR t
Nucleo
mediatori infiammatori
rilascio di chemochine
Neutrofili
Batteri Extracellulari
malattie Autoimmuni

14. TH17, caratteristiche e rapporti con le allergie
Th17 sono caratterizzate
dall’espressione di: IL-17
(IL-17A), IL-17F, IL-6
TNF- , IL-22, IL-21
Th17
Le Th17 giocano un ruolo
chiave nell’infiammazione
e nell’autoimmunità: sono
state associate all’asma,
AR, LES, reazione di
rigetto ai trapianti
Th17 nell’asma allergica
L’espressione di IL-17 aumenta
dopo challenge allergenico
La sua concentrazione è elevata
nel polmone e nel sangue dei
pazienti allergici ed è legata
alla severità dei sintomi
Le Th17 hanno azioni regolatorie
ed inibitrici nell’asma conclamato
inibendo TARC su DCs, (che ha
un ruolo nelle risposte Th2), IL5, eotassina, reclutamento degli
eosinofili nell’asma

15. IL-6
Polarizzazione
delle TH22
TNF-
T naive
Nucleo
FGF-R
Th22
IL-22
PDGF-R
BNC2/FOXO4
Nucleo
TNF-
IL-10
FGF1
FGF5
Eyerich S et al, J Clin Invest Dec 2009
CCL7
CCL15

16. IL-4
Polarizzazione
delle TH9
TGF-
T naive
IFN-
Nucleo
GATA?
IL-9
IL-10
Soroosh P et al, Immunology 2009
Th9
Nucleo

17. SUBSET CITOCHINICO ATOPICI
Norman PS, J Allergy Clin Immunol 2004
Atopici:
prevalenza subset Th2
(secrezione prevalente
di IL-4, IL-5, IL9, IL-13)
Romagnani S. et al.
JACI 2000
Negli ultimi anni è stato osservato che anche le cellule Th1 hanno un
ruolo importante nel corso delle malattie atopiche, agendo insieme
alle Th2 nel mantenimento della flogosi allergica cronica
Ngoc PL et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005

18. ITS: DEVIAZIONE IMMUNE Th2
Dopo challenge allergenico nasale, i pazienti
trattati con ITS mostrano un incremento nelle
cellule esprimenti mRNA per IFN-gamma
Durham SR et al., JACI 1996
Studi su pazienti trattati con ITS per
Graminacee hanno mostrato che dopo test di
scatenamento incrementano le cellule IL-12
mRNA+
Hamid Q et al., JACI 1997
Th1

19. Specific Immunotherapy effect on interleukin-18 and CD30
serum levels in monosensitized patients with rhinitis
Ariano R., Merendino R.A., Minciullo P.L., Salpietro C.D. and Gangemi S.
Allergy Asthma Proc 2003 May-June; 24 (3): 179-183
Pazienti: 16 pz. affetti da rinite allergica valutati prima e dopo 4 anni di
ITS - 16 HD;
Metodi Dosaggio in ELISA di IL-18 e CD30 sieriche;
Risultati IL-18: rinitici (pre-ITS) < HD; CD30: rinitici (pre-ITS) > HD
Effetto ITS sui rinitici: IL-18; CD30

20. ITS ED ANERGIA Th2
• L’ITS per Graminacee induce una riduzione della risposta
proliferativa dei cloni Th-specifici verso una specifico allergene
(Rye-1 o Phl-p1)
Ebner C et al., Clin Exp Allergy 1997
• L’ITS per veleno d’ape induce in 2 mesi anergia dei cloni Th verso
la fosfolipasi A2 con soppressione del rilascio citochinico e
dell’attività proliferativa
• Contemporaneamente all’incremento dell’anergia si osserva
aumento dei livelli di IL-10. L’aggiunta di Ab-anti-IL-10 ripristina
le risposte Th2 specifiche
• IL-10 inibisce il segnale costimolatorio CD28, sopprime la sintesi
di IgE e stimola quella di IgG4
Akdis CA et al., Allergy 1999
Akdis CA et al., Clin Exp All Rev 2004

21. T-regulatory cells (Tregs)
La tolleranza periferica T-cellulare è un processo immunologico
dimostrato nell’autoimmunità, nel cancro, nelle infezioni, nei
trapianti e nelle allergie.
E’ stata individuata una famiglia eterogenea di cellule T ad attività
regolatoria (Treg) che giocano un ruolo chiave nella tolleranza
periferica.
Si tratta di popolazioni di cellule T sia naturali che inducibili
diverse tra loro nello sviluppo, specificità, meccanismi d’azione.
Bluestone JA et al. Nat Rev Immunol 2003
Subsets of regulatory T cells: CD4+CD25+Treg, Tr1, Th3,
CD8+CD25+CD28-Treg, CD4-CD8-Treg, TCR gammadeltaTreg
Jutel et al., Allergy 2006
Suppressive factors involved in pheripheral tolerance to allergens
IL-10, TGF-beta, CTLA-4, GITR, PD-1, HR2

22. CD4+CD25+Treg cells
Originano dal timo, esprimono FOXP3, GITR, CD103 e CD122 ed agiscono
mediante meccanismi da contatto che coinvolgono CTLA-4, TGF-beta di
membrana e PD-1, anche se rilasciano citochine (IL-10 e TGF- )
Prevengono risposte patologiche verso antigeni self e not self ed i fenomeni
autoimmuni; la loro deplezione porta allo sviluppo di malattie autoimmuni nei
topi; nell’uomo la loro presenza è ridotta nelle malattie autoimmuni;
sopprimono le risposte immuni ai tumori
Read S et al. J Immunol 2006
Shimizu J Nat Immunol 2002
Bluestone JA et al. Nat Rev Immunol 2003
Peptidi sintetici di Bet v1 stimolano “in vitro” diversi cloni di T CD4+ Bet v1specifici. Tra questi alcuni hanno una chiara azione Treg (esprimono FOXP3,
GITR, CD25)
Tale soppressione richiede il contatto cellula-cellula mentre non è
necessaria la mediazione di IL-10 e TGF-beta
Recenti studi mostrano che dopo ITS è presente un incremento di queste
cellule in una parte dei pazienti trattati
Nagato T et al. J Immunol 2007
Mamessier E et al. Clin Exp Allergy 2006

23. Tr1 cells
Sono coinvolte nella tolleranza periferica T-cellulare essendo capaci di redirezionare una risposta immune inappropriata verso allergeni o
autoantigeni. Possono essere indotte dalla presenza di IL-10 prodotta da
cellule
dendritiche
immature
ed
utilizzano
vari
meccanismi
soppressivi, primi tra tutti la produzione di IL-10 ed in minor misura di
TGF-beta
Taylor A et al., Immunology 2006;
Levings MK et al., Blood 2005
Dati recenti mostrano che la soppressione T periferica può essere indotta
durante l’ITS e nel corso di una normale risposta immune verso allergeni
mucosali dalla produzione di IL-10
Jutel et al. Eur J Immunol 2003
Th3 cells
Sono caratterizzate da una prevalente produzione di TGF-beta e da una
minore produzione di IL-10 dopo attivazione con determinati allergeni
La produzione di TGF-beta induce un incremento di IgA e dà una
spiegazione del ruolo di queste cellule nel contesto dell’immunità periferica
mucosale verso gli allergeni nei soggetti sani e di uno dei probabili
meccanismi dell’ITS a livello mucosale
Jutel et al. Eur J Immunol 2003
Sonoda E et al., J Exp Med 1989

24. Azioni favorevoli
Azioni sfavorevoli
Omeostasi comparto T cell
Down-regulation delle
risposte immuni ai tumori
Prevenzione Autoimmunità
Tolleranza ai trapianti
Prevenzione GVHD
Treg
Down-regulation delle
risposte immuni alle infezioni
Prevenzione allergie
APC
CD80
CD86
CD40
T cell
CTLA-4 (CD152)
CD28
CD40L (CD154)
modificato da Nat Reviews

25. IL-10-producing regulatory B cells
CD8+Treg
Neutralizzazione
di fattori solubili
dannosi
NKT cells
Soppressione
attivazione di
Dc/macrofagi
Attivazione
Riduzione
attivazione
CD4 per via
diretta o
tramite Dc
CD1d
T CD4+
IgG/IgA
Aumento clearance
di cellule apoptotiche
(sorgenti di auto-Ag)
Regulatory
B cells
Inibizione presentazione ag
e cascata infiammatoria
TGFIL-10
Apoptosi
Effector
T cells
Regolazione bilancia citochine
DC
Th1/2 cells
Mizoguchi A, et al. J Immunol 2006

27. LE LIPOXINE (LX)
• Eicosanoidi derivati dalla lipossigenasi dotati di potente attività
antiinfiammatoria ed azione vasodilatatoria che si generano a seguito
della cooperazione tra la 5-lipossigenasi ed una tra la 12- e la 15-LO
• Si formano in vitro ed in vivo a seguito del verificarsi di numerose
condizioni e contribuiscono alla risoluzione dell’infiammazione anche
stimolando la fagocitosi dei neutrofili apoptosici
• LXA4 è fisiologicamente escreta con le urine ed è possibile dosarla
dopo metodiche di purificazione
• Sono implicate in molti processi fisiopatologici (per esempio: esercizio
fisico, invecchiamento)
Gangemi S., Pescara L., D’urbano E., Basile G., Nicita-mauro V., Davì G., Romano M.
Aging is characterized by a profound reduction in anti-inflammatory lipoxin A4 levels
Exp Gerontol, 2005; 40(7):612-614
Romano M, Luciotti G, Gangemi S., Marinucci F., Prontera M, D' Urbano E, Davì G
Urinary excretion of LXA4 and related compounds: development of new extraction techniques for lipoxins
Lab Invest, 2002;82:1253-1254
Gangemi S., Luciotti G., D'Urbano E., Mallamace A., Santoro D., Bellinghieri G., Davì G., Romano R.
Physical exercise increases urinary excretion of lipoxin A4 and related compounds.
J Appl Physiol. 2003 Jun; 94(6): 2237-2240

28. Gangemi S., Patella V., Cianci E., Saitta S., Lattanzio S., Florio G., Romano M
Ultrarush venom immunotherapy triggers the lipoxin A4 inflammation resolution
pathway.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 Sep;109(3):226-7
Urinary iLXA4 levels in 13 patients subjected to ultrarush VIT. Urinary
samples were collected at baseline and at the end of the ultrarush protocol.

29. Gangemi S., Patella V., Cianci E., Saitta S., Lattanzio S., Florio G., Romano M
Ultrarush venom immunotherapy triggers the lipoxin A4 inflammation resolution
pathway.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 Sep;109(3):226-7
Baseline iLXA4 levels in patients with sIgE/tIgE ratio < 0.05 (group A) and >
0.05 (group B).

30. Gangemi S., Patella V., Cianci E., Saitta S., Lattanzio S., Florio G., Romano M
Ultrarush venom immunotherapy triggers the lipoxin A4 inflammation resolution
pathway.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 Sep;109(3):226-7
Correlation between basal iLXA4 levels and sIgE/tIgE ratio in all
patients
(rho = -0.60; P= 0.028, Spearman rank correlation test).

31. Gangemi S., Patella V., Cianci E., Saitta S., Lattanzio S., Florio G., Romano M
Ultrarush venom immunotherapy triggers the lipoxin A4 inflammation resolution
pathway.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 Sep;109(3):226-7
Correlation between basal iLXA4 levels and SAR in patients from group B
(rho = -0.83; P = 0.039, Spearman rank correlation test).

32. Allergen immunotherapy decreases LPS-induced NFκB activation in neutrophils from allergic patients
Le ultime evidenze mostrano, soprattutto in alcune popolazioni di
pollinosici, un importante coinvolgimento dei neutrofili
Metodi: Venivano confrontati i neutrofili di pollinosici trattati con
ITS, pollinosici non trattati e soggetti sani dopo stimolazione con LPS
attraverso l’attivazione di NF-kB ed il rilascio di IL-8 e TXA2
Risultati: 1) c’era una correlazione positiva tra i sintomi e l’attivazione
di NF-kB sui neutrofili; 2) l’ITS riduceva l’attivazione di NF-kB
rispetto ai non trattati; 3) il rilascio di IL-8 e TXA2 era
significativamente minore nei neutrofili dei pazienti tratti con ITS
rispetto ai non trattati
Ventura I et al. Pediatr Allergy Immunol 2013 Oct 7

33. ITS: RIDUZIONE DELL’ESPRESSIONE DI RECETTORI
CHEMOCHINICI SUI LINFOCITI T CD4+ CIRCOLANTI
Le T helper sono soggette a reclutamento selettivo a causa della
presenza di recettori per determinate chemochine sulla loro
superficie, specie in presenza di infiammazione allergica.
Alcuni di questi recettori (es. CXCR1) sono molto meno espressi sulle cellule
T CD4+ circolanti di pazienti sottoposti ad ITS rispetto a quelli di pazienti
non trattati con la stessa terapia
Francis JN et al. J Immunology 2004
I pazienti atopici hanno un incremento significativo di cellule T CD4+
circolanti esprimenti CCR3 (rec. per chemochine tipico delle Th2) rispetto
ai controlli sani. L’ITS riduce molto l’espressione di questo recettore a
valori comparabili ai soggetti sani
Francis JN et al. Allergy 2007
Minciullo P.L., Patafi M., Giannetto L., Merendino R. A., Di Pasquale
G., Morabito F., Pacchiano E., Ferlazzo B., De Luca G., Gangemi S.
The CX3C-chemokine fractalkine (CX3CL1) is detectable in serum of patients
affected by allergic rhinitis and/or asthma
European Journal of Inflammation 2005; 3: 149-152

34. MECCANISMI ITS PER VIA MUCOSALE
Gli studi di farmacocinetica effettuati sugli allergeni somministrati
per queste vie hanno mostrato:
Lunga persistenza dell’allergene a livello mucosale
Immunoterapia
Locale (mucosale)
Durante la permanenza
degli Ag nella mucosa:
L’allergene viene catturato nella mucosa orale dalle Cellule Dendridiche
che esprimono recettori per le IgE ad alta affinità e producono IL-10 e
TGF-beta. Queste cellule possono indurre uno stato di tolleranza,
attraverso il rilascio di tali citochine, influenzando il “priming” dei
linfociti “naive”
Moingeon et al. Allergy 2006
Ricircolazione
linfocitaria
Immunoterapia
Sistemica
Adsorbimento
allergeni

35. LA SLIT MODULA LA RISPOSTA T ALLERGENESPECIFICA MEDIANTE MECCANISMI DIVERSI A
SECONDA DELLA FASE DEL TRATTAMENTO
4 sett.
mRNA Treg
FoxP3
IL-10
mRNA Th1 (IFN-gamma) - Th2 (IL-4)
SLIT
Betulla
(Tolleranza allergene-specifica T-cellulare)
52 sett.
mRNA Th1 (IFN-gamma)
mRNA Th2 (IL-4)-Treg (FoxP3-IL-10)
(Deviazione immune Th2
Th1)
Bohle B. et al. JACI 2007

36. PROSPETTIVE FUTURE
Nuove forme di ITS sono in fase di studio o di iniziale
impiego clinico, tese a migliorare l’efficacia e la sicurezza
d’i impiego
• Liposomi
• Peptidi della molecola allergenica
• Allergeni ricombinanti
• ITS potenziata con sequenze di DNA
• Adiuvanti
• Nuove vie di somministrazione

37. ITS POTENZIATA CON SEQUENZE DI DNA
Alcune sequenze di DNA batterico (Immunostimulatory Oligodenucleotides
o ISS-ODN) riconosciute dal TLR 9 sulle APC, inducono una risposta Th1
PAMP
Ag. patogeno
Toll
IL-12
PRR
CD80/CD86
Dendritic
cell
CD28
Naive
T cell
Ag
MHC -II
Th1
TCR
Th2
da Medzhitov R, Nature Rev Immunol 1,135,2001

38. ITS POTENZIATA CON SEQUENZE DI DNA
Quando impiegate come adiuvanti insieme alle molecole
allergeniche, possono potenziare l’efficacia dell’ITS
favorendo una risposta Th1 e sembrerebbero avere maggiore
efficacia clinica a lungo termine
ISS
Amb a 1
ISS
Creticos PS et al. N Engl J Med. 2006 Oct
Hemmi A et al. Nature, 2000
Simons FE et al. JACI, 2004
ISS
ISS

39. ADIUVANTI INCREMENTANO L’EFFICACIA
DELLA SLIT CON MECCANISMI DIVERSI
Dc
Vit.D3
pre-trattate
con Vit.D
Dc
Vit.D3
BALB/C
mice OVAsensibili
ITS+
Vit.D3
T CD4+
Dc
Lactobac.
plantarum
Dc pre-trattate
con L.plantarum
Dc
La Vit.D3
T CD4+
naive
Dc
reg
naive
Treg
efficacia
SLIT
Th1
Van Overtvelt L. et al. Int
Arch Allergy Immunol 2008
Tnaive
Treg
l’efficacia dell’ITS mediante IL-10 e TGF-
Questa azione viene abrogata dall’aggiunta di Ab anti-IL10 e anti-TGF-
Taher YA et al. J Immunol 2008

40. Nuove vie di somministrazione
Via Epicutanea (EPIT)
• L’epidermide è un tessuto non vascolarizzato a più strati
• L’epidermide contiene un elevato numero di cellule di Langerhans
presentanti l’antigene
Senti G et al. Allegy 2011
Via Intralinfatica (ILIT)
• Questa via porta ad una rapida traslocazione intracellulare
dell’allergene che riduce il cross-linking di IgE sui mastociti
• Induce rapide risposte T-regolatorie che correlano con l’incremento
delle IgG4 specifiche e quello di IL-10
Hilander T et al. JACI 2013
Senti G et al. JACI 2012

41. CONCLUSIONI
• La patogenesi delle allergie coinvolge tutte le cellule del
Sistema Immune con la contemporanea cooperazione di più
meccanismi
• Ruolo centrale delle alterazioni della tolleranza periferica
nei soggetti atopici
• L’ITS agisce attraverso un network di modificazioni delle
risposte immunologiche cellulari e umorali
• Maggiori conoscenze sulla flogosi allergica potranno fornire
nuovi target e strategie terapeutiche per la cura delle
patologie allergiche