1. FLORENT SOUBRIER Laboratoire d’oncogénétique et d’angiogénétique moléculaire Consultation de Génétique Département de Génétique GH Pitié-Salpêtrière

3. Données à prendre en compte pour le suivi des femmes porteuses de mutation BRCA1 et BRCA2

4. Pénétrance des mutations : probabilité de développer une tumeur quand on est porteuse d’une mutation ( Antoniou 2003, Chen 2007 ) BRCA1 cancer sein : 57-65 % à 70 ans cancer ovaire : 39 % à 70 ans BRCA2 cancer sein : 45-49 % à 70 ans cancer ovaire : 15-18 % à 70 ans Sein homme : BRCA2 : 6-11 % AUTRES LOCALISATIONS TUMORALES : BRCA1 : pancréas BRCA2 : pancréas, prostate

6. Estimer le risque en fonction de l’âge de découverte de la mutation BRCA1 ou 2 Evolution vers un âge plus jeune de découverte de la mutation car accroissement du diagnostic présymptomatique

7. Chen, S. et al. J Clin Oncol; 24:863-871 2006 Future risks of developing cancer for a female carrier at a range of ages in the next 10-year interval, 20-year interval, and so on Sein BRCA1 Sein BRCA2 Ovaire BRCA1 Ovaire BRCA2

8. Risque relatif de développer une tumeur du sein ou de l’ovaire en fonction de l’age chez des porteuses de mutation BRCA1/2 Chen et al J Clin Oncol 24: 863; 2006

9. Effet année de naissance ou effet cohorte Cumulative breast cancer incidence Age Nées > 1940 Nées < 1940 From King MC et al Science 2003; 302:643 20 30 40 50 60 70 80 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

10. Effet activité physique et poids Cumulative proportion diagnosed Age Physiquement active Physiquement inactive From King MC et al Science 2003; 302:643 20 30 40 50 60 70 80 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

11. Copyright ©2006 by the National Academy of Sciences Simchoni, Sharon et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3770-3774 Cumulative risks of breast cancer, ovarian cancer, and cancer of either site for relatives with BRCA1 or BRCA2 mutations, based on cancer site in the index case BRCA1 BRCA2 INDEX SEIN INDEX OVAIRE Effet localisation tumorale du cas index

13. Corrélation entre le temps de doublement de 100 tumeurs invasives dans les 3 groupes de risque. Tilanus-linthorst MMA, Clin Cncer Res, 2007, 13, 7357

14. Analyse multivariée du doublement de volume tumoral pour 100 tumeurs invasives en relation avec l’âge et le groupe de risque (avec ajustement par centre) * Effet d’une augmentation de l’âge de 10 ans Tilanus-linthorst MMA, Clin Cancer Res, 2007, 13, 7357

15. DJ Hunter Nat Genet 2007 Advance Online Publication (27 may 2007) Résumé des résultats obtenus avec 528.173 marqueurs chez 1145 femmes avec cancer du sein post-ménopause et 1.142 contrôles FGFR2 : récepteur pour le facteur de croissance FGF, surexprimé dans les tumeurs du sein

16. Risque relatif par allèle du polymorphisme FGFR2 AC Antoniou et al Am J Hum Genet 2008

17. Risque estimés pour les génotypes combinés des SNP FGFR2 et TNRC9 pour les porteuses de mutations BRCA2 modèle mutliplicatif et modèle complètement saturé AC Antoniou et al Am J Hum Genet 2008

18. Risques cumulés de cancer du sein chez les femmes mutées BRCA2 en fonction du génotype FGFR2 et TNRC9 dans un modèle multiplicatif et des effets joints des locus AC Antoniou et al Am J Hum Genet 2008

20. From Lakhani et al J clin Oncol 2002: 2310 Probabilité de porter une mutation de BRCA1 selon l’age, le statut des récepteurs aux E2 et le grade Grade I Grade II Grade III Grade I Grade II Grade III Ttes histo ER positifs ER négatifs <30 8 1.1 1.6 2.7 14.4 21.0 35 30-34 5 0.8 1.2 2.0 10.9 15.9 26.5 35-39 2 0.2 0.3 0.5 2.7 4.0 6.6 40-44 1.5 0.1 0.2 0.3 1.5 2.2 3.7 45-49 1 0.1 0.1 0.2 1.0 1.5 2.5 50-59 0.3 0.03 0.04 0.07 0.4 0.6 0.9

21. En cas de négativité de BRCA1 et 2 - Rechercher d’autres syndromes rares responsables de cancers du sein précoces avec caractère héréditaire : - Li-Fraumeni - Syndrome de Cowden - Syndrome de Peutz-jeghers - Ataxie telangiectasie

22. Risque relatif associé 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 BRCA1 : h BRCA2 : h P53- Li Fraumeni :h Peutz-jeghers Cowden : h CHEK2 : 1100delC :h PALB2 : h BRIP1 : h FGFR2 :H Fréquence 16% 0,1 % 0,7% (2,8%) ATM : h CDH1: h

25. Model depicting the proposed role of BRCA1 in mammary, stem, and progenitor cell fate Liu S. et.al. PNAS 2008;105:1680-1685

26. L’expansion de la poulation de cellules souches progénitrices mammaires ALDH1+ est une étape précoce de la cancérogénèse chez les femmes porteuses de mutation BRCA1.

27. TP53 BRCA1+/- BRCA1 +/- TP53 -/- BRCA1 -/- TP53 -/- Perte de la réparation de l’ADN double brin Accumulation de mutations Tumeurs de type basal Triples négatives PTEN négatives Mutées TP53 Evènements génétiques conduisant à la tumeur sur mutation BRCA1 BRCA1