Histologie des Glandes Annexes Digestives (Chapitre 3/3 de l'Histologie du l'...
bnp tropo
1. 1LES INDICATIONS INDISCUTABLES ET CELLES QUI RESTENT DISCUTÉES
1. Service d’Accueil des Urgences – Groupe Hospitalier GHUEP – site Tenon – AP-HP
4, rue de la Chine, 75020 Paris
2. DHU « Fighting against ageing and stress », Université Paris 6 UPMC
Points essentiels
■ Les biomarqueurs sont souvent nécessaires en médecine d’urgence compte-
tenu de nos conditions de travail.
■ Le dosage du BNP/NT-proBNP, de la troponine (et de la troponine
Hypersensible) et des D-Dimères sont inclus dans les recommandations de
sociétés savantes.
■ Il est important que le clinicien connaisse les caractéristiques (méthode,
caractéristiques analytiques) des biomarqueurs utilisés par son laboratoire de
biochimie.
■ D’autres biomarqueurs semblent intéressants (procalcitonine, S-100b,
copeptine notamment), mais ne sont pas encore complètement validés.
■ Une prescription raisonnée est indispensable pour éviter un mésusage qui
pourrait être délétère pour le patient.
1. Introduction
Les biomarqueurs sont des composés, en général protéiques, dont la présence
dans le sérum traduit soit une spécificité d’organe (troponines et myocarde), soit
un mécanisme physiopathologique (D-Dimères et activation de la coagulation).
Ces biomarqueurs peuvent être diagnostiques, utilisés pour estimer la survenue
d’une maladie, ou pronostiques, pour suivre la réponse à une intervention
thérapeutique ou pour estimer un risque (de mortalité…) (1, 2).
Chapitre 66
Les indications
indiscutables et celles
qui restent discutées
J. PERNET1, P. RAY1,2
2. 2 ■ DU BON USAGE DES BIOMARQUEURS AUX URGENCES
Leur utilisation est devenue incontournable en médecine d’urgence et a permis
une amélioration de la prise en charge de certaines pathologies dont les
syndromes coronariens aigus, les dyspnées et les états septiques, à condition de
respecter les règles de bon usage. La plupart des biomarqueurs utilisés ont passé
plusieurs étapes de validation qui ont permis de connaître précisément les
conditions d’application du test, leurs limites et leur utilité en médecine d’urgence.
Cet aspect est fondamental, car un mésusage des biomarqueurs peut induire le
clinicien en erreur et le conduire à des explorations complémentaires ou des
thérapeutiques inutiles, voire délétères. À ce jour, certaines sociétés savantes ont
intégré l’utilisation de ces outils dans les recommandations de bonne pratique
clinique (3). Dans ce travail, nous évoquerons les différents biomarqueurs
disponibles en médecine d’urgence et leurs indications, qu’elles soient
indiscutables (ou consensuelles) ou encore discutées.
2. Biomarqueurs utilisés en médecine d’urgence
Le plus souvent les biomarqueurs sont utilisés pour leur intérêt diagnostique, car
leur présence dans le sang signe une pathologie (insuffisance cardiaque aiguë
– ICA – et BNP ou troponine I ou T et infarctus du myocarde, – IDM –) (4). Certains
présentent en plus un intérêt pronostique, comme le NT-proBNP et le BNP dans
l’ICA.
2.1. BNP et NT-proBNP
Il existe quatre peptides natriurétiques (A, B, C, D ou urodilatin) qui jouent tous un
rôle dans l’homéostasie du sodium et la régulation de la volémie. Le rôle du BNP
est de contrebalancer l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone
lorsqu’il existe une mise en tension de la paroi du ventricule gauche (stress pariétal
ou étirement des myocytes) et l’activation des hormones (endothéline) et
cytokines pro-vasoconstrictrices. L’action du BNP est triple : natriurétique,
diurétique et vasodilatatrice. Il permet alors une relaxation vasculaire systémique
et artérielle pulmonaire, diminue le taux d’angiotensine, d’aldostérone et
d’endothéline-1, augmente la filtration glomérulaire et l’excrétion rénale de
sodium et diminuerait la prolifération des muscles lisses vasculaires.
Le NT-proBNP est un peptide de 76 acides aminés et résulte du clivage du pro BNP
en BNP et NT-proBNP au niveau sanguin ; il est sécrété en même temps que le BNP
lors de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone, mais n’a aucune
activité physiologique. Dans la circulation son taux est entre cinq et dix fois plus
important que celui du BNP et sa demi-vie plus longue (90 minutes versus
20 minutes).
Le NT-proBNP et le BNP s’élèvent avec l’âge, probablement en rapport avec
l’hypertrophie ventriculaire gauche physiologique chez le sujet âgé. En dehors de
l’âge avancé (supérieur à 75 ans), ni le poids, ni le sexe, ni l’insuffisance rénale
3. 3LES INDICATIONS INDISCUTABLES ET CELLES QUI RESTENT DISCUTÉES
modérée (avec clairance de la créatinine > 50 ml/min) ne modifieraient vraiment
les valeurs seuil du BNP et du NT-proBNP.
De nombreuses études multicentriques ont démontré que le BNP et le NT-proBNP
étaient des marqueurs diagnostiques fiables dans l’ICA en urgence, avec des
qualités diagnostiques identiques (5, 6) pour les deux tests, même chez les
personnes âgées. Les valeurs seuils d’exclusion sont de 100 pg/ml pour le BNP et
300 pg/ml pour le NT-proBNP, en deçà desquelles le diagnostic d’ICA est très peu
probable (valeur prédictive négative très forte). Inversement pour un seuil de
500 pg/ml pour le BNP (quel que soit l’âge) le diagnostic d’ICA est probable (valeur
prédictive positive forte). Pour le NT-proBNP le diagnostic d’ICA est probable pour
un seuil de 900 et de 1 800 pg/ml chez les 50-75 ans et les plus de 75 ans
respectivement. Entre ces deux valeurs seuil, le diagnostic reste incertain et cela
concerne malheureusement 20-30 % des patients pour qui on ne peut pas
trancher.
2.2. Troponines
L’élévation du taux de troponine dans le sang traduit une nécrose myocardique,
qu’elle soit d’origine ischémique, inflammatoire, infectieuse, toxique ou
traumatique. Dans le cadre d’une élévation d’origine ischémique, on distingue
deux types d’IDM :
– l’IDM de type 1 secondaire à un évènement coronarien, par rupture d’une
plaque d’athérome ou dissection coronarienne : IDM avec ou sans sus-décalage
du segment ST ;
– l’IDM de type 2, ou ischémie fonctionnelle lié à un déséquilibre entre apport et
consommation d’oxygène. Cette situation se rencontre très fréquemment aux
urgences au cours d’une anémie, d’une insuffisance rénale, d’une arythmie, d’une
détresse respiratoire aiguë d’une ICA, ou d’un état de choc (7).
Comme il n’existe pas de standardisation des valeurs seuils, chaque laboratoire
doit définir et valider sa valeur seuil qui est déterminée par le 99e percentile de la
distribution dans une population de référence de sujets sains. De plus,
l’imprécision (définie par le coefficient de variation) doit théoriquement être
≤ 10 % pour cette valeur seuil du 99e percentile, ce qui était rarement possible
avec les techniques classiques de dosage de troponine. La cinétique de libération
des troponines et le manque de sensibilité du dosage des troponines classiques
conduisent souvent le praticien à réaliser un « cycle » de troponine, c'est-à-dire
2 mesures espacées classiquement d’au moins 6 heures, pour s’assurer que le
patient ne présente pas de SCA.
Récemment, les industriels ont développé et commercialisé des dosages de
troponine hypersensibles (hs) ou ultrasensible (us), dont la précision analytique
répond aux recommandations internationales : un seuil de positivité au
99e percentile avec un coefficient de variation ≤ 10 %. Avec ces troponines, deux
dosages négatifs à 3 heures d’intervalle permettent d’exclure le diagnostic de
SCA (8) et permet de diminuer le temps passé aux urgences (9).
4. 4 ■ DU BON USAGE DES BIOMARQUEURS AUX URGENCES
2.3. D-Dimères
Les D-Dimères sont des produits spécifiques de la dégradation de la fibrine, dont
la présence à des taux élevés signifie que de la fibrine a été produite puis lysée. Le
dosage des D-Dimères est utilisé depuis une dizaine d’années en France dans la
stratégie diagnostique d’exclusion de la maladie thrombo-embolique. L’embolie
pulmonaire peut être éliminée avec quasi-certitude, lorsque la probabilité clinique
pré-test est non forte (faible ou intermédiaire) et que le dosage des D-dimères
réalisé avec des techniques très sensibles, (comme le VIDAS D-D® de bioMérieux
qui a été validée dans les études d’impact incluant plus de 3 000 patients (10)) est
inférieur à 500 ng/ml.
La probabilité diagnostique d’embolie pulmonaire s’établit à partir d’éléments
cliniques et paracliniques simples et, est exprimée en probabilité « faible,
moyenne ou forte » (11). La probabilité clinique peut être évaluée soit à l’aide
d’un score (par exemple le score nord-américain de Wells et le score européen de
Genève modifié) soit de façon empirique.
2.4. Procalcitonine (PCT)
La procalcitonine est la prohormone de la calcitonine (hormone hypocalcémiante).
C’est une protéine de 116 acides aminés dont le gène CALC-I se trouve sur le
chromosome (11). En 1993 Assicot et al (12) ont publié la première étude
montrant la spécificité de la PCT comme marqueur d’infection bactérienne sévère
chez l’enfant. Depuis lors de nombreuses études ont rapporté la valeur
diagnostique et pronostique de la PCT dans les infections bactériennes et
parasitaires sévères. La PCT est aujourd’hui le meilleur biomarqueur de sepsis avec
une meilleure spécificité que la CRP, associée à une valeur pronostique (comme le
taux de lactate). C’est aussi le seul biomarqueur pour lequel de nombreuses
études interventionnelles sont venues confirmer sa valeur ajoutée pour rationaliser
les prescriptions d’antibiotiques dans les infections respiratoires basses (13).
Dans une métaanalyse comparant les performances de la CRP et de la PCT pour le
diagnostic d’infections bactériennes, la PCT avait une meilleure sensibilité et
spécificité que la CRP (14, 15).
Comme tout biomarqueur, de faux positifs existent, en cas de syndrome
d’activation macrophagique, de maladie de Kawasaki, de coup de chaleur, de
syndrome malin aux neuroleptiques, du syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse, chez les polytraumatisés, les grands brûlés et autres situations
associées à des réactions inflammatoires inhabituelles (16).
À l’inverse, la PCT peut ne pas augmenter au cours de certaines infections
bactériennes localisées (faux négatifs). C’est le cas dans les abcès des parties
molles, des pyélonéphrites ou des appendicites ou diverticules aiguës simples.
5. 5LES INDICATIONS INDISCUTABLES ET CELLES QUI RESTENT DISCUTÉES
2.5. Copeptine
La copeptine est la partie C terminale de la prohormone de la vasopressine et est
sécrétée par la neurohypophyse. C’est une hormone endogène de stress. Un
unique dosage de la copeptine de façon concomitante à celui de la cTn
conventionnelle permettrait, dès l’admission, d’éliminer l’IDM (17) avec une
sensibilité excellente chez les patients consultant aux urgences pour douleur
thoracique suspecte.
2.6. Mid-RegionproANP (MR-proANP)
La région intermédiaire de l’A-type natriuretic peptid, MR-proANP est secrété
essentiellement par les oreillettes et semble aussi être un bon biomarqueur
d’insuffisance cardiaque aigue, équivalente au BNP et NT-proBNP. Cependant, les
valeurs seuil ne sont pas clairement définies chez le sujet âgé (18). Tout comme le
BNP et NT-proBNP, il existe de nombreuses situations où le biomarqueur en dehors
du contexte d’insuffisance cardiaque peut être élevée (voir tableau 1).
Tableau 1 – Étiologies des élévations du MR-proANP (en dehors de l’insuffisance
ventriculaire gauche).
Causes cardio-pulmonaires Autres causes
Embolie pulmonaire Sepsis sévère
Hypertension artérielle pulmonaire Myocardite
Insuffisance cardiaque droite Cirrhose décompensée
Décompensation de BPCO Insuffisance rénale
Pneumonies graves Accident vasculaire cérébral
Fibrillation auriculaire sans IVG Anémie
Syndrome coronarien aigu Hyperthyroïdie
Crise hypertensive sévère Corticothérapie à forte dose
Cardiopathies dilatées
Hypertrophie ventriculaire gauche
Hypertrophie ventriculaire droite
Tamponnade
NB : Ces élévations sont également vraies pour le BNP et le NT-proBNP
6. 6 ■ DU BON USAGE DES BIOMARQUEURS AUX URGENCES
2.7. Pro-adrénomedulline (Pro-ADM)
La pro-ADM est une hormone ubiquitaire vasodilatatrice. Son taux plasmatique
est élevé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (19).
L’utilisation en clinique de l’adrénomédulline a été retardée car son taux
plasmatique est labile et les dosages difficilement interprétables. Cependant, le
dosage de la région centrale de la pro-adrenomédulline (MRpro-ADM) est stable
et reproductible. Elle a été évaluée dans l’étude multicentrique BACH où elle a été
dosée chez 1 641 patients s’étant présentés aux urgences pour dyspnée
aiguë (18). La pro-adrénomédulline avait une meilleure valeur prédictive de la
mortalité totale à 90 jours par rapport au BNP et au pro-BNP.
2.8. Protéine S-100
La survenue d’un traumatisme crânien (TC) concerne en France, plus de
150 000 personnes par an, et représente de 5 à 7 % des motifs de recours aux
services d’urgence. Les populations à risques identifiées sont les jeunes enfants et les
personnes âgées. Dans 80 % des cas, l’état de conscience est préservé, le TC est
alors qualifié de léger (TCL) et le pronostic de ces patients est excellent en l’absence
de facteurs de risques. Les recommandations françaises de la SFMU de 2012,
préconisent la réalisation d’une tomodensitométrie cérébrale (TDMc) sans injection
de produit de contraste les 6 heures après un TCL, voir une deuxième TDMc dans
les 24 heures pour les patients sous AC ou sous anti-agrégants (20). Dans ce cadre,
l’utilisation du dosage de la Protéine S-100 (S-100b) a été proposée comme un
indicateur de risque de lésions cérébrales. La S-100b est libérée, par les cellules
gliales (astrocytes- oligodendrocytes) et les cellules de Schwann, consécutivement à
une lyse cellulaire cérébrale (hémorragie intracrânienne, …). Dans une métaanalyse,
Unden (21), montre une complication hémorragique dans 8 % et suggère une
réduction du nombre de TDMc de 32 %, avec un seuil de S-100b de 0,1 µg/L, mais
ce travail reprend des études réalisés dans différents pays ou le système de soins est
variable. Récemment, une étude française prospective (22) évaluant l’intérêt de la
S-100b dans le contexte du TC (N = 1560, dont 111 soit 7 % avec complications
intracérébrales hémorragiques) a pu démontrer que lorsque le taux de PS-100 est
inférieur à 0,12 µg/L, la valeur prédictive négative pour l’apparition d’une
complication hémorragique intracérébrale est proche de 100%. En France, une
étude réalisée chez 446 enfants (23) a mis en évidence que la S-100b identifiait les
enfants avec TCL de moins de 3 heures, avec lésions au scanner (TDM+) ou avec une
évolution clinique défavorable au cours de l’hospitalisation avec une sensibilité de
100 %. Les auteurs suggèrent que 30 % des scanners cérébraux ou des
hospitalisations dont la réalisation est actuellement recommandée pourraient alors
être évités lors de la prise en charge des TCL grâce au dosage sérique de la S-100b.
3. Dans quelles situations utiliser ces biomarqueurs ?
Les situations cliniques propices à l’utilisation de biomarqueurs en médecine
d’urgence sont celles que l’on rencontre fréquemment et qui posent des
problèmes diagnostiques. Il est important de connaître les limites des
7. 7LES INDICATIONS INDISCUTABLES ET CELLES QUI RESTENT DISCUTÉES
biomarqueurs, c'est-à-dire les faux positifs, les élévations non spécifiques, l’impact
de certaines pathologies ou les limites de la technique de mesure. Par exemple,
l’insuffisance rénale, qu’elle soit aiguë ou chronique augmente de façon
aspécifique les taux de NT-proBNP /BNP et de troponine (24, 25). La PCT
augmente dans les coups de chaleur malgré l’absence d’infection bactérienne
systémique associée (26). Par ailleurs, chez les patients obèses le taux de BNP
augmente moins que chez les autres sujets à pathologie égale (27).
De façon arbitraire, nous avons choisi de définir comme indiscutables, les dosages
recommandés par les sociétés savantes (par exemple le BNP pour l’European
Society of Cardiology, ESC) ou ceux ayant fait l’objet d’études d’impact ou
observationnelles de grande envergure suggérant un certain bénéfice pour le
patient (comme par exemple la PCT et les infections respiratoires basses).
3.1. Les indications indiscutables du dosage de biomarqueurs
3.1.1. Biomarqueurs et dyspnée
Les taux de BNP augmentent en fonction de la gravité de l’insuffisance cardiaque
estimée par la classification NYHA (New York Heart Association) (28). La
corrélation entre les valeurs de BNP et de NT-proBNP est excellente, même si on ne
peut comparer une valeur de l’une avec une valeur de l’autre. Leur principale
indication est l’aide au diagnostic étiologique d’une dyspnée aiguë aux urgences,
chez les patients chez qui une étiologie évidente est écartée : en pratique cela
concerne les patients insuffisants cardiaques ou respiratoires chroniques, et de
manière plus large, les sujets âgés où la clinique est souvent pauvre et
aspécifique (5). Au-delà des études observationnelles ayant permis d’établir les
très bonnes performances statistiques diagnostiques du BNP et du NT-proBNP, les
études d’impact visant à établir la valeur ajoutée réelle des peptides natriurétiques
dans l’exploration d’une dyspnée aux urgences ont rapporté des résultats mitigés.
Malgré une première étude suisse extrêmement encourageante (29), il n’a pas été
démontré dans d’autres études un intérêt à doser le BNP/NT pro BNP chez tous les
patients dyspnéiques aux urgences (30).
Cette première étude semblait démontrer une diminution de la durée
d’hospitalisation, du transfert en réanimation et des coûts, lorsque le dosage était
réalisé aux urgences (versus un groupe contrôle sans dosage). Cependant, aucune
étude n’a à ce jour montré d’impact significatif en termes de
mortalité (29, 31, 32).
L’élévation du BNP/NT-proBNP dans l’insuffisance cardiaque aiguë est un
marqueur pronostique reconnu depuis longtemps (plus le taux est élevé, plus le
pronostic est sombre et le risque de réadmission élevé). Il en est de même pour la
troponine qui est un facteur pronostique défavorable surajouté dans les « OAP
ischémiques », en dehors d’un vrai infarctus du myocarde.
8. 8 ■ DU BON USAGE DES BIOMARQUEURS AUX URGENCES
Tant pour leur valeur diagnostique que pronostique, le BNP et le NT-proBNP sont
recommandées par l’European Society of cardiology dans la prise en charge des
ICA dans les services d’accueil des urgences (3).
3.1.2. Biomarqueurs et ischémie myocardique
La définition moderne du SCA correspond à la déstabilisation d’une plaque
d’athérome dont le témoin est l’association d’une élévation de la troponine
cardiaque et d’au minimum un des éléments suivants : douleur thoracique
caractéristique ou évocatrice, modification ECG, anomalie à la coronarographie.
Plus précisément, la nouvelle définition de l’infarctus admet qu’une
élévation/variation de troponine cardiaque au-delà du 99e percentile d’une
population témoin est pertinente, à partir du moment où la méthode utilisée est
suffisamment précise à ce seuil (soit un coefficient de variation n’excédant pas
10 %). En conséquence, les exigences des recommandations suggèrent
dorénavant l’utilisation de dosage hypersensible de la troponine pour guider le
diagnostic.
Le biomarqueur cardiaque idéal devrait s’élever très précocement après la nécrose
ou même l’ischémie, puis diminuer rapidement après l’épisode ischémique et être
cardiosélectif.
Les marqueurs de nécrose myocardique, les isoformes cardiaques de la troponine
(cTnI ou T) sont considérés comme le gold standard pour la détection de l’infarctus
du myocarde et leur usage est hautement recommandé par les sociétés
savantes (33, 34).
La troponine I ou T ont des valeurs diagnostiques quasi identiques et possède une
spécificité de 100 % pour le diagnostic de nécrose myocardique mais avec une
sensibilité inférieure à 70 % (6 heures après la douleur thoracique) (17, 34, 35).
D’où la nécessité aux urgences de réaliser des dosages répétés de troponine sur
une période de 4 à 6 heures, voire de 12 heures. Un dosage négatif de troponine
dans les délais recommandés par rapport à la douleur thoracique élimine un
infarctus du myocarde mais pas un SCA. La troponine est d’ailleurs utilisée dans
les scores pronostiques de SCA, comme le TIMI ou le GRACE score.
Même si la troponine est cardiosélective, elle n’est pas spécifique d’une nécrose
myocardique par thrombose coronaire ; elle s’élève dans d’autres situations qui
sont résumées dans le tableau 2. Néanmoins, plus le taux de troponine est élevé,
plus il y a de chance que le patient présente une thrombose coronaire aiguë. Afin
de pallier au manque de sensibilité du dosage de la cTn, les industriels ont
développé des dosages de troponine plus performants, hyper, ou ultrasensible.
Pour le moment aucune étude d’impact n’a été publiée sur le dosage des
nouveaux biomarqueurs cardiaques mais les premières données sont séduisantes :
chez les patients ayant une probabilité prétest de SCA basse ou intermédiaire, le
taux de troponine hypersensible identifiait les patients ayant un IDM avec une
meilleure sensibilité que la cTn conventionnelle (36). Par contre, du fait de leur
plus grande sensibilité, la troponine hyper/ultra-sensible, sont moins spécifiques
9. 9LES INDICATIONS INDISCUTABLES ET CELLES QUI RESTENT DISCUTÉES
que la cTn conventionnelle de l’IDM par thrombose coronaire. Les faux positifs
sont plus nombreux avec ces nouveaux biomarqueurs, mais en contrepartie, ils
permettent de pouvoir éliminer précocement l’IDM chez des patients présentant
un SCA non ST+. Selon les recommandations récentes, deux dosages successifs de
troponine hypersensible négatifs à 3 h d’intervalle permettraient d’éliminer l’IDM
avec une valeur prédictive négative quasi parfaite.
Néanmoins, le risque d’augmenter le nombre de patients avec troponine positive
et/ou de nécessité d’un redosage est réel lorsque on utilise ces nouvelles
troponines hyper/ultrasensibles en structures d’urgence.
Plusieurs études réalisées chez des patients à faible risque de SCA ou d’IDM ont
montré que l’association d’un dosage unique à l’admission de la copeptine associé
à une troponine conventionnelle permet d’éliminer précocement un infarctus du
myocarde avec sécurité (17, 35, 37). De plus, une étude récente multicentrique a
montré que même chez les patients coronariens à haut risque l’association
copeptine et troponine conventionnelle permettait d’exclure avec une excellente
valeur prédictive négative l’IDM après un seul dosage (38).
Une étude d’intervention multicentrique de non infériorité – BIC 8, sous presse à
ce jour – présentée au congrès de l’ESC en septembre 2013 a évalué un
algorithme de prise en charge des patients suspects de SCA où le dosage de
copeptine intervenait dans la décision de retour à domicile. Les premiers résultats
sont très encourageants car les patients présentant un dosage de troponine hs et
de copeptine négatifs à l’arrivée aux urgences pouvaient retourner rapidement à
domicile sans risque par rapport au groupe contrôle (évalué sur la survenue de
MACE (Major Adverse Cardiac Events) à 30 jours. Cette stratégie permettait de
faire sortir rapidement des urgences 66 % des patients – à risque faible ou
intermédiaire – souffrant de douleurs thoraciques, contre 12 % avec la stratégie
habituelle.
Néanmoins, à l’heure actuelle, seule la troponine ultra/hyper-sensible a été validée
par les sociétés savantes comme biomarqueur pour l’algorithme de prise en
charge des douleurs thoraciques suspectes de SCA dans les services d’accueil des
urgences (9).
3.1.3. Biomarqueurs et maladie thromboembolique
La maladie thrombo-embolique doit être évoquée devant une dyspnée et/ou une
douleur thoracique, associées à un contexte clinique évocateur, qui apparaîtra
d'autant plus probable qu'on sera face à un sujet âgé, en période postopératoire,
porteur d'un plâtre, d'une patiente en post-partum…. Les recommandations
2008 de l’ESC suggèrent d’utiliser le dosage des D-Dimères lorsque la probabilité
clinique de maladie thrombo-embolique est faible ou intermédiaire. Cependant, il
faut garder à l’esprit qu’une augmentation des D-Dimères se retrouvent dans de
nombreuses autres affections (cancer, pneumopathie ou sepsis, dissection
aortique, alitement prolongé…). De plus le taux est souvent élevé chez les sujets
de plus de 70 ans ou qui ont récemment subi une chirurgie (39). Pour les patients
10. 10 ■ DU BON USAGE DES BIOMARQUEURS AUX URGENCES
de plus de 50 ans, une étude suggère de prendre comme valeur seuil de
D-Dimères, l’âge du patient multiplié par 10 (soit pour une patiente de 83 ans,
830 ng/ml) (40, 39).
Par contre, il est clairement établi qu’un taux normal de D-Dimères (< 500 ng/ml)
permet d’exclure une embolie pulmonaire avec une valeur prédictive négative de
l’ordre de 98-100 % quand la probabilité clinique n’est pas forte (11).
Malgré les tests diagnostiques disponibles, le diagnostic d’embolie pulmonaire
reste difficile, c’est pourquoi des stratégies diagnostiques associant différents
examens ont été validées, la question essentielle étant en général de ne pas
méconnaître l’embolie pulmonaire. Ces stratégies sont validées par des études
dites « pragmatiques » (« outcome study » des anglo-saxons), où une fois l’EP
éliminée, le patient est suivi pendant 3 à 6 mois sans traitement anticoagulant ;
l’exclusion du diagnostic d’EP étant confirmé a posteriori par l’absence
d’événements thromboemboliques pendant le suivi sans anticoagulant (11, 41).
Actuellement la stratégie la plus utilisée associe l’évaluation de la probabilité
clinique (empirique ou par scores) dans un premier temps, puis le dosage des D-
Dimères si la probabilité clinique n’est pas forte. Le dagnostic d’embolie
pulmonaire est éliminé si le taux de D-Dimères est inférieur à 500 ng/ml dans un
contexte de probabilité clinique faible ou modérée. Dans les autres cas, il faudra
réaliser une imagerie, actuellement en premier lieu un angioscanner spiralé.
Malheureusement, les urgentistes ont parfois un raisonnement inversé et « se
mettent à penser à l’EP », quand les D-Dimères reviennent positifs.
Tableau 2 – Causes d’élévation non coronaire de troponine I ou T ( hyper/ultra-sensible).
Chocs septiques ou autres états de choc
Hypotension sévère quelle qu’en soit l’origine
Détresse respiratoire sévère quelle qu’en soit l’origine
Hypertrophie ventriculaire gauche
Angor de Prinzmetal
Accident vasculaire cérébral
Contusions et traumatismes cardiaques
Cardioversions
Hypertension artérielle sévère
Décompensation cardiaque aiguë
Syndrome de Takotsubo
Insuffisance rénale sévère
Embolie pulmonaire
Hypertension artérielle pulmonaire
Insuffisance rénale aiguë ou chronique
11. 11LES INDICATIONS INDISCUTABLES ET CELLES QUI RESTENT DISCUTÉES
3.1.4. PCT et infection respiratoire basse
Le diagnostic des états septiques est un des enjeux majeurs de la médecine
d’urgence : détection rapide, mise en route rapide de l’antibiothérapie (et du
remplissage et appel du réanimateur précoces pour les situations les plus graves)...
La PCT est essentiellement utilisée pour guider la prescription d’antibiotiques dans
les infections pulmonaires basses. Dans une revue systématique publiée en 2012,
l’utilisation du taux de PCT pour l’initiation, la poursuite ou l’arrêt des
antibiotiques dans les infections pulmonaires basses n’était pas associée à une
mortalité plus importante ni à un taux d’échec de traitement plus élevé, et
permettait une diminution de prescription d’antibiotiques (42). L’implémentation
de son dosage et un traitement antibiotique guidé par la valeur de la PCT,
permettrait de diminuer de 50 % environ la prescription d’antibiotiques aux
urgences chez les patients avec une décompensation de BPCO ou suspect
d’infections respiratoires basses (bronchite ou asthme surinfectés). Ainsi, même si
la PCT ne fait pas partie (encore ?) des recommandations de prise en charge des
infections respiratoires basses, nous suggérons fortement son dosage pour éviter
une prescription d’antibiotiques inutile (délétère ?) aux urgences.
Néanmoins, certains considèrent que le design des études était défavorable dans
les groupes contrôle « sans PCT » avec des durées d’antibiothérapie
anormalement long dans les groupes « contrôle », dépassant largement les
recommandations actuelles. De plus, son intérêt chez les patients avec une
pneumonie communautaire cliniquement et radiologiquement évidente reste à
démontrer.
3.2. Les situations discutables
3.2.1. Dans l’embolie pulmonaire
Il est suggéré dans la littérature qu’une élévation de la troponine et du BNP/NT-
proBNP seraient des facteurs de mauvais pronostiques d’embolie pulmonaire
(reflet du retentissement cardiaque direct ou indirect) et qu’à l’inverse, un taux bas
serait de bon pronostic. Cependant, aucune étude d’impact n’a démontré un
quelconque intérêt à doser ces biomarqueurs de façon systématique dans la
stratégie diagnostique d’embolie pulmonaire. De plus, aucune étude d’impact ne
suggère l’intérêt d’un traitement ou d’une surveillance particuliers en cas
d’élévation de la troponine ou du BNP/NT-proBNP.
3.2.2. Dans la dissection aortique
Plusieurs études encourageantes (méthode de dosage variable, petit effectif de
patients…) mettent en évidence un intérêt au dosage des D-Dimères dans les
suspicions de dissection aortique aux urgences (43, 44 ) : une valeur négative des
D-Dimères permettraient d’exclure avec une quasi-certitude le diagnostic. Au
contraire, un taux très élevé de D-Dimères pourrait avoir valeur de mauvais
pronostic. Une métaanalyse (45) publiée en 2011 suggère qu’un taux de D-
Dimères négatif permet d’éliminer avec une excellente sensibilité, et valeur
12. 12 ■ DU BON USAGE DES BIOMARQUEURS AUX URGENCES
prédictive négative le diagnostic de dissection de l’aorte aiguë. En l’absence
d’étude clinique d’impact sur un grand nombre de patients, nous déconseillons
l’utilisation des D-Dimères pour la suspicion de dissection aortique.
3.2.3. Dans la thrombophlébite cérébrale
Souvent évoquée devant une céphalée atypique mais parfois difficile à confirmer,
la thrombophlébite cérébrale a un potentiel évolutif sévère en l'absence de
traitement anticoagulant. Une étude portant sur 18 patients a rapporté une
sensibilité et une spécificité de 100 % pour le diagnostic de thrombophlébite
cérébrale sur une population consultant aux urgences pour céphalées, avec un
seuil de D-dimères à 500 ng/ml (46). Une étude plus récente menée sur
233 patients suggère que le dosage des D-Dimères et du fibrinogène aurait un
intérêt certain dans les suspicions de thrombophlébite cérébrale avec une
sensibilité de 94 % pour les D-Dimères (47). Cependant à l’heure actuelle
l’utilisation des D-Dimères dans la suspicion des thrombophlébites cérébrales n’est
pas recommandée.
3.2.4. Pour le diagnostic de sepis
Pour l’aide au diagnostic d’infection bactérienne aux urgences tous sites
confondus, l’intérêt de la PCT est très discuté. C’est un marqueur diagnostic
d’infection systémique, plus sensible et plus spécifique que la CRP. Mais, le seuil
optimal en médecine d’urgence est variable selon les études. Certains retiennent
le seuil de 0,2 ng/ml (4, 48), d’autres 0,5.
3.2.5. Pour éliminer les complications lors d’un traumatisme crânien léger
Il n’existe pas d’études d’impact évaluant la S-100b comme biomarqueur
permettant d’éviter la réalisation d’un TDMc, devant un TCL datant de moins de
3 heures, malgré les résultats encourageants (voir ci-dessus). Son utilité serait
proche de celle des D-Dimères lorsque la probabilité est faible/intermédiaire : la
négativité de la S-100b a une valeur prédictive négative (de complications
hémorragiques post TC) et une sensibilité de 100 %, chez les patient avec un état
de conscience normal.
4. Conclusion
Les biomarqueurs sont devenus des outils diagnostiques et pronostiques
incontournables dans la médecine d’urgence actuelle, à condition d’être utilisés de
façon réfléchie. Ils contribuent au diagnostic étiologique et à la décision
d’orientation du patient. Ne se substituant pas à l’évaluation clinique, leur valeur
ajoutée est au contraire directement dépendante de la qualité avec laquelle est
déterminée la probabilité pré-test. Cela sous-entend que le prescripteur doit
connaître les règles de bon usage de ces biomarqueurs et leurs limites. Ainsi, seuls
les biomarqueurs ayant été évalués au cours d’études interventionnelles sont
considérés comme valeur ajoutée consensuelle dans la prise en charge des patients.
13. 13LES INDICATIONS INDISCUTABLES ET CELLES QUI RESTENT DISCUTÉES
Références
1. Lassere M.N. et al. Definitions and validation criteria for biomarkers and surrogate
endpoints: development and testing of a quantitative hierarchical levels of evidence
schema. J Rheumatol, 2007 ; 34 : 607-15.
2. Longrois D., Agavriloaia M., Devaux Y. & Mertes P.-M. Comments on methodological
problems related to the use of biomarkers in clinical practice and research. Ann Fr
Anesth Reanim, 2009 ; 28 : 473-81.
3. McMurray J. J. V. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and
chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute
and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in
collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. J. Heart Fail.,
2012 ; 14 : 803-69.
4. Hausfater P. et al. Usefulness of procalcitonin as a marker of systemic infection in
emergency department patients: a prospective study. Clin. Infect. Dis., 2002 ; 34 :
895-901.
5. Ray P. et al. Usefulness of B-type natriuretic peptide in elderly patients with acute
dyspnea. Intensive Care Med, 2004 ; 30 : 2230-6.
6. Januzzi J.-L. et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute
destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the Inter-
national Collaborative of NT-proBNP Study. Eur. Heart J., 2006 ; 27 : 330-7.
7. Thygesen K. et al. Third universal definition of myocardial infarction. J. Am. Coll.
Cardiol., 2012 ; 60 : 1581-98.
8. Reichlin T. et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac
troponin assays. N. Engl. J. Med., 2009 ; 361 : 858-67.
9. Lempereur M., Moonen M., Gach O., Lancellotti P. & European Society for Cardiol-
ogy. [2011 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes without
ST segment elevation]. Rev Med Liege, 2012 ; 67 : 8-10.
10. Torbicki A. et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary
embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary
Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2008 ; 29 :
2276–315.
11. Sanchez O., Planquette B. & Meyer, G. Update on acute pulmonary embolism. Eur
Respir Rev, 2009 ; 18 :137–47.
12. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J., Guilbaud J., Bohuon C. High serum
procalcitonin concentrations in patients... Lancet, 1993 ; 341 : 515-8.
13. Albrich W.C. et al. Effectiveness and safety of procalcitonin-guided antibiotic therapy
in lower respiratory tract infections in ‘real life’: an international, multicenter posts-
tudy survey (ProREAL). Arch. Intern. Med., 2012 ; 172 : 715-22.
14. Simon, L., Gauvin, F., Amre, D. K., Saint-Louis, P. & Lacroix, J. Serum procalcitonin
and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and
meta-analysis. Clin. Infect. Dis., 2004 ; 39 : 206-217.
15. De Kruif, M. D. et al. Additional value of procalcitonin for diagnosis of infection in
patients with fever at the emergency department. Crit. Care Med., 2010 ; 38 :
457-63.
16. Hausfater P. Procalcitonine et infection. Ann. Fr. Med. Urgence, 2011 ; 1 : 206-12.
17. Reichlin T. et al. Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial
infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 2009 ; 54 : 60-8.
14. 14 ■ DU BON USAGE DES BIOMARQUEURS AUX URGENCES
18. Maisel A. et al. Mid-region pro-hormone markers for diagnosis and prognosis in acute
dyspnea: results from the BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure) trial. J. Am. Coll.
Cardiol., 2010 ; 55 : 2062-76.
19. Jougasaki M. et al. Cardiac secretion of adrenomedullin in human heart failure. J.
Clin. Invest., 1996 ; 97 : 2370-6.
20. SFMU, Jehlé E., Honnart D., Grasleguen C., Bouget J., Dejoux C., Lestavel P.,
Santias C., Carpentier F. Comité de pilotage. Minor head injury (Glasgow Coma Score
13 to 15): triage, assessment, investigation and early management of minor head
injury in infants, children and adults. Ann. Fr. Med. Urgence, 2012 ; 2 : 199-214.
21. Undén J. & Romner B. Can low serum levels of S100B predict normal CT findings after
minor head injury in adults?: an evidence-based review and meta-analysis. J Head
Trauma Rehabil, 2010 ; 25 : 228-40.
22. Zongo D. et al. S100-B protein as a screening tool for the early assessment of minor
head injury. Ann Emerg Med, 2012 ; 59 : 209-18.
23. Bouvier D. et al. Serum S100B determination in the management of pediatric mild
traumatic brain injury. Clin. Chem., 2012 ; 58 : 1116-22.
24. Amour J. et al. Influence of renal dysfunction on the accuracy of procalcitonin for the
diagnosis of postoperative infection after vascular surgery. Crit. Care Med., 2008 ;
36 : 1147-54.
25. Anwaruddin S. et al. Renal function, congestive heart failure, and amino-terminal
pro-brain natriuretic peptide measurement: results from the ProBNP Investigation of
Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. J. Am. Coll. Cardiol., 2006 ;
47 : 91-7.
26. Hausfater P. et al. Is procalcitonin a marker of critical illness in heatstroke? Intensive
Care Med, 2008 ; 34 : 1377-83.
27. Dokainish H. et al. Usefulness of B-type natriuretic peptide levels to predict left ven-
tricular filling pressures in patients with body mass index >35, 31 to 35, and < or =30
kg/m2. Am. J. Cardiol., 2007 ; 100 : 1166-71.
28. Januzzi J.-L., Jr et al. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emer-
gency department (PRIDE) study. Am. J. Cardiol., 2005 ; 95 : 948-54.
29. Mueller C. et al. Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management
of acute dyspnea. N. Engl. J. Med., 2004 ; 350 : 647-54.
30. Trinquart L., Ray P., Riou B. & Teixeira A. Natriuretic peptide testing in EDs for man-
aging acute dyspnea: a meta-analysis. Am J Emerg Med, 2011 ; 29 : 757-67.
31. Moe G.W., Howlett J., Januzzi J. L., Zowall H. & Canadian Multicenter Improved Man-
agement of Patients With Congestive Heart Failure (IMPROVE-CHF) Study Investiga-
tors. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing improves the management of
patients with suspected acute heart failure: primary results of the Canadian prospec-
tive randomized multicenter IMPROVE-CHF study. Circulation, 2007 ; 115 : 3103-10.
32. Rutten J.H. W. et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide testing in the emergency
department: beneficial effects on hospitalization, costs, and outcome. Am. Heart J.,
2008 ; 156 : 71-7.
33. Wright R. S. et al. 2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA
2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Ele-
vation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology Founda-
tion/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in
collaboration with the American Academy of Family Physicians, Society for Cardiovas-
cular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons. J. Am.
Coll. Cardiol., 2011 ; 57 : e215-367.
15. 15LES INDICATIONS INDISCUTABLES ET CELLES QUI RESTENT DISCUTÉES
34. Keller T. et al. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarc-
tion. N. Engl. J. Med., 2009 ; 361 : 868-77.
35. Keller T. et al. Copeptin improves early diagnosis of acute myocardial infarction.
J. Am. Coll. Cardiol., 2010 ; 55 : 2096-106.
36. Freund Y. et al. High-sensitivity versus conventional troponin in the emergency
department for the diagnosis of acute myocardial infarction. Crit Care, 2011 ; 15 :
R147.
37. Khan S.Q. et al. C-terminal provasopressin (copeptin) as a novel and prognostic
marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide
(LAMP) study. Circulation, 2007 ; 115 : 2103-10.
38. Ray P. et al. Combined copeptin and troponin to rule out myocardial infarction in
patients with chest pain and a history of coronary artery disease. Am J Emerg Med,
2012 ; 30 : 440-8.
39. Schouten H. J. et al. Validation of two age dependent D-dimer cut-off values for
exclusion of deep vein thrombosis in suspected elderly patients in primary care: retro-
spective, cross sectional, diagnostic analysis. BMJ, 2012 ; 344 : e2985.
40. Douma R. A. et al. Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the
exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three
large cohorts. BMJ, 2010 ; 340 : c1475.
41. Righini M. et al. Diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone or com-
bined with venous ultrasonography of the leg: a randomised non-inferiority trial. Lan-
cet, 2008 ; 371 ; 1343-52.
42. Schuetz P. et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory
tract infections. Cochrane Database Syst Rev, 2012 ; 9 : CD007498.
43. Nagaoka K. et al. Fibrinogen/fibrin degradation products in acute aortic dissection.
Intern. Med., 2010 ; 49 : 1943-7.
44. Ohlmann P. et al. Diagnostic and prognostic value of circulating D-Dimers in patients
with acute aortic dissection. Crit. Care Med., 2006 ; 34 :1358-64.
45. Shimony A., Filion K. B., Mottillo S., Dourian T. & Eisenberg M. J. Meta-analysis of
usefulness of d-dimer to diagnose acute aortic dissection. Am. J. Cardiol., 2011 ;
107 : 1227-34.
46. Tardy B. et al. D-dimer levels in patients with suspected acute cerebral venous throm-
bosis. Am. J. Med., 2002 ; 113 : 238-41.
47. Meng R. et al. Evaluation of plasma d-dimer plus fibrinogen in predicting acute CVST.
Int J Stroke, 2013 ; doi:10.1111/ijs.12034
48. Hausfater P. et al. Serum procalcitonin measurement as diagnostic and prognostic
marker in febrile adult patients presenting to the emergency department. Crit Care,
2007 ; 11 : R60.
17. BNP, troponine, D-dimères
QNMG 2011 dominique farré
2
Marqueurs biologiques
Affinent la probabilité d’un Δ clinique
Excluent ou confirment ce Δ
BNP, NTproBNP: Insuff. cardiaque IC
D-dimères: Embolie pulmonaire EP ou TVP
Troponine: Syndrome coronarien & IdM
18. BNP, NT pro BNP
QNMG 2011 dominique farré
3
Intérêt +++ En cas d’ IC
Sujets âgés,
Dyspnéïques
Clinique + Rx non concluants
Echo cœur inaccessible
Δ méconnu 50% des cas
1ère cause d’H >70 ans
19. BNP, NT-proBNP, en pratique
QNMG 2011 dominique farré
4
avec pression et volume dans les ventricules
15mn chrono, B100/27€
les 2 donnent la même information
NT-proBNP plus accessible, BNP indépendant IR
Tjrs utiliser le même, dans le même labo…
Δ de l’IC chronique (>50% symptômes atypiques…)
+ BNP est élevé = + IC est grave
Taux - élevé si IC FSP
20. BNP, NT-proBNP, limites
QNMG 2011 dominique farré
5
Valeurs seuils imprécises ,en l’absence de
référence antérieure (même labo)
Faux positifs
I. rénale, grand âge, sepsis, EP, F. atriale & tachycardie
Faux négatifs
Obésité, OAP « éclair »
Corrélation pronostique réelle, mais non
recommandée
21. BNP, NT-proBNP, à retenir
QNMG 2011 dominique farré
6
Jamais décisifs isolément face à une dyspnée
Forte VPN
Bas, excluent IC si ∆ incertain après Rx thorax
Interprétation, fonction du contexte
Ne permet pas l’économie de l’écho cœur
Mais accélère la prise en charge
Une valeur de référence dans chaque dossier de
patient potentiellement insuffisant cardiaque
Pas de dépistage de routine
22. Dyspnée
Examen, Rx thorax, ECG,
BNP/ NT-proBNP (pg/ml)
BNP(100-400)
NT-proBNP(300-450/1800)
Dysfonction connue VG,
cœur pulmonaire, EP ?
OUI NON
Aggravation IC?
25%
IC probable
75%
BNP< 100
NT-proBNP<300
BNP> 400
NT-proBNP
>450 <50ans
>900 50-75
>1800 >75
IC très probable
95%
IC très improbable
98%
QNMG 2011 dominique farré 7
23. Troponine : S. Coronarien Aigu - IdM
QNMG 2011 dominique farré
8
souffrance myocardique toutes causes
à l’ischémie + > 13,5 ng/l (troponine IS)
cinétique +++ B80:21,60€
– 3h après début douleur: 80%<VPN<100%
+ et entre 2 dosages à 3h d’intervalle
VPP = 100% IdM
Syndrome coronarien aigu en MG SAMU
Seule indication : Δ rétrospectif
(douleur thoracique > 72h avant, chez patient
redevenu asymptomatique)
24. D-dimères : Embolie pulmonaire
QNMG 2011 dominique farré
9
Produits de dégradation de la fibrine, augmentés
dans la thrombose. (entre autres)
Positive si > 500ng/ml (ELISA) en 4 à 6 h
sensibilité élevée, spécificité moyenne
B70: 18,90€
25. D-dimères & EP
à corréler au score de probabilité
QNMG 2011 dominique farré
10
Forte VPN si score probabilité, faible ou intermédiaire
VPN beaucoup plus faible si score élevé
angioscanner spiralé
Faible VPP, encore moins spécifique, chez la personne
âgée
26. QNMG 2011 dominique farré
12
Antécédents : TVP ou EP □
Pouls accéléré □
Chirurgie ou immobilisation récente □
Signes de TVP □
Δ alternatif moins probable que l’EP □
● Hémoptysie □
● Cancer □
● Probabilité EP : • Faible entre 0 et 1
• Moyenne entre 2 et 6
• Forte 7
D-dimères & EP et score de Wells
27. VPN - VPP +
QNMG 2011 dominique farré
NTproBNP <300pg/l
Troponine IS<13,5ng/l
à 3h du début
D-Dimères< 500 si
probabilité Δ faible
NTproBNP>1800
Troponine IS>13,5 +
forte augmentation H+3
13
Résumé théorique :
NTproBNP, troponine, D-dimères
Collaboration ++ avec biologistes pour connaître
valeurs seuils du labo
28. En pratique, ce qu’il en reste
QNMG 2011 dominique farré
14
Utilité +++ du NT-proBNP dans le Δ≠ « dyspnée
chez la personne âgée »
D dimères parfois utiles
« dyspnée, douleurs thoraciques, sans S gravité
immédiate, score WELLS faible »
Troponine en Δ rétrospectif d’IdM négligé
Privilégier :
hospitalisation rapide/exhaustivité Δ dans tous
les autres cas
29. Bibliographie
QNMG 2011 dominique farré
15
Place des marqueurs biologiques en cardiologie-EMC cardio- J.-P.
Bertinchant; A. Polge -2010
Les marqueurs cardiaques dans la maladie coronarienne et dans
l’insuffisance cardiaque en médecine ambulatoire-HAS- juillet 2010
Place des D-Dimères dans le diagnostic des thromboses veineuses
profondes et de l’embolie pulmonaire-Pr Touhami Mahjoub
(Biologiste)- eformation en médecine d’urgence – juillet 2008
labobio.fr/.../bnp-le-marqueur-de-l-insuffisance-cardiaque
30. L’arrivée d’un dosage
« hypersensible »
augmente-t-elle
la prescription de troponine
cardiaque aux Urgences ?
Sur la période étudiée, la prescription
de troponine cardiaque a été équiva-
lente (1 236 pour la période 2011 contre
1 260 pour la période 2010) et ceci à
activité clinique équivalente. Le nombre
de redosages tend cependant à aug-
menter (+ 30 %) avec l’utilisation d’une
trousse hypersensible, cette augmenta-
tion étant compensée par une légère
diminution du nombre de prescriptions
initiales.
Quel est l’impact d’un dosage
hypersensible sur la
proportion de « troponines
positives » aux Urgences ?
Le changement majeur concerne le nom-
bre de « troponines positives » qui a été
multiplié par 4 avec l’utilisation de la
trousse hypersensible, passant de 11 à
46 % (figure).
Le second prélèvement, lorsqu’il est
demandé, l’est essentiellement pour
confirmer un premier dosage positif
(86 % des cas). Auparavant, le second
prélèvement était essentiellement effec-
tué à la suite d’un premier résultat
négatif (71 % des cas), la positivité de
ce marqueur n’étant atteinte qu’au
bout de 4 à 6 heures après le début de la
douleur avec une trousse de dosage
conventionnelle.
Troponine Hs : révolution
ou évolution ?
B. CAULIEZ I Hôpital Charles Nicolle, Rouen
Lepointdevuedubiologiste
&Marqueurs
&Marqueurs1
Cahier 2
Supplément au N° 995-996 – 15 février 2012
En Bref
TroponineT
hypersensible :
l’expérience
du CHU de Rouen
B. Cauliez, N. Peschanski,
Hôpital Charles Nicolle, Rouen
Fin mars 2011, nous avons mis en
place le dosage de la troponine T
cardiaque hypersensible (TnT Hs) au
laboratoire de biochimie du CHU de
Rouen alors que nous dosions la tro-
ponine Ic depuis une quinzaine d’an-
nées. Le changement a été double
puisque nous sommes passés d’un
dosage de troponine Ic à un dosage
de troponine Tc, d’une part, et d’un
dosage « conventionnel » à un dosage
« hypersensible », d’autre part. Le pas-
sage de la troponine I à la troponine T
n’a posé aucune difficulté sur le plan
analytique.
En revanche, cette bascule a néces-
sité une adaptation rapide et une modi-
fication de nos pratiques cliniques car
la meilleure sensibilité du dosage per-
met maintenant de détecter de très
faibles quantités de troponine cardiaque
(Tnc) circulante et la diminution du seuil
de positivité entraîne de facto une aug-
mentation du nombre de « troponines
positives ».
Le laboratoire du CHU de Rouen
réalise environ 45 000 dosages de Tnc
par an dont un tiers pour les urgences
adultes. L’importance de ce nombre
de prescriptions nous a incité à
évaluer rapidement l’impact de l’utili-
sation d’un dosage hypersensible sur
le volume de Tnc prescrites et sur la
proportion de résultats « rendus posi-
tifs ». L’étude a été faite sur 1 mois du
15 avril au 15 mai 2011 avec une com-
paraison sur une période équivalente
d’utilisation de l’ancienne trousse (du
15 avril au 15 mai 2010).
Nous détaillons dans ce numéro dans
un premier temps le point de vue du
biologiste puis celui de l’urgentiste.
≤ 14 ≤ 0,214-50 0,2-0,3 0,3-1
11 %46 %
54 %
83 %
6 % 6 % 5 %
31 %
9 % 6 %
> 1
Seuil de positivité (99e percentile)
TroponineTc (ng/L) Troponine Ic (µg/L)
Seuil de positivité (CV 10 %)
51-100 > 100
600
500
400
300
200
100
0
1 000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Figure. Répartition des valeurs de troponine cardiaque (bilan d’entrée
aux Urgences).
GGG
31. Le point de vue de l’urgentiste
i un résultat de troponine néga-
tif permet de classer un patient
à risque faible, il n’élimine pas
complètement le diagnostic de SCA.
À l’inverse, un résultat positif permet
de situer le patient dans une catégorie à
risque plus élevé sans qu’il présente
forcément un SCA. Or, la troponine
est un marqueur de lésion myocardique
et non un marqueur du seul infarctus
du myocarde. Ainsi faut-il prendre en consi-
dération les nombreuses autres causes
d’élévation de la troponine (encadré).
Comment sommes-nous
censés utiliser
la troponine T Hs
aux Urgences ?
Dans un premier temps, il est impor-
tant de considérer le dosage de tropo-
nine comme un indicateur du risque coro-
naire et non un marqueur d’exclusion
de la maladie. Nous devons donc inscrire
le résultat dans une démarche de stra-
tification du risque qui doit toujours
bénéficier au patient.
L’évaluation du risque est fonction de la
présentation clinique (âge, comorbidi-
tés, caractéristiques et mode évolutif
de la douleur, survenue de complica-
tions rythmiques ou hémodynamiques),
des données de l’ECG (étendue et
importance des troubles de la repolari-
sation, variations des anomalies de repo-
larisation), de la mesure des marqueurs
de nécrose, et en particulier de la tro-
ponine (T ou I), qui sont autant d’élé-
ments à prendre en compte.
Ces différences illustrent parfaitement
le changement d’attitude de prescription
avec la mise en place du dosage de
troponine T hypersensible.
Le gain en valeur prédictive négative
obtenu permet presque toujours d’ex-
clure le diagnostic de SCA en effectuant
un seul prélèvement. En revanche, une
troponine positive n’est en aucun cas
synonyme de SCA.
L’étude de la cinétique du marqueur
par la réalisation d’un second pré-
lèvement peut s’avérer très utile
pour différencier une atteinte myo-
cardique chronique d’une atteinte
myocardique aiguë. De plus, il est
maintenant possible de réduire
à 3 heures le délai entre les deux
prélèvements grâce à ces nouvel-
les trousses de dosage(1)
.
Le temps gagné pour la réalisation du
second prélèvement (3 à 6 h par rapport
à un dosage conventionnel) permet de
diminuer d’autant la durée de séjour aux
Urgences. Il faut malheureusement rela-
tiviser ce gain de temps puisque la mise
en place de notre plateau technique se
fait pour l’instant au détriment de la rapi-
dité de réalisation de certains paramèt-
res d’urgence.
&Marqueurs
&Marqueurs2
&Marqueurs
Un changement de paradigme ?
N. PESCHANSKI I Hôpital Charles Nicolle, Rouen
Dans l’approche diagnostique de la maladie coronaire en méde-
cine d’urgence, notre mission est de stratifier le risque d’évé-
nement cardiaque lorsqu’un patient se présente avec une
symptomatologie évocatrice de SCA. Ce concept de stratifica-
tion du risque concerne bien évidemment le dosage de la
troponine.
S Principales causes d’augmentation
de laTnT Hs en dehors des SCA (modifié d’après(1)
).
I Insuffisance cardiaque sévère (aiguë ou chronique)
I Crise hypertensive
I Troubles du rythme (tachy ou bradycardie)
I Myocardite
I Dissection aortique, valvulopathies ou cardiomyopathies
hypertrophiques
I Contusion myocardique
I Syndrome de Tako-Tsubo
I Embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire sévère
I Pathologies neurologiques (AVC, hémorragie méningée)
I Maladie de système (amylose, hémochromatose, sarcoïdose,
sclérodermie)
I Brûlures (si > 30 % de la surface corporelle)
I Toxicité médicamenteuse (anthracyclines notamment)
I Sepsis, choc septique
I Insuffisance rénale aiguë ou chronique
Le point de vue
du biologiste
GGG suite de la page 1
32. Enfin, la créatininémie, dont le niveau
est évalué en fonction de l’âge, est
également un paramètre important.
Dans ce contexte, l’utilisation de sco-
res de risque ischémique (score de
GRACE(2)
) est recommandée. Dans un
second temps seulement, il nous appar-
tiendra d’exclure la pathologie coro-
naire aiguë.
La sensibilité de cette « nouvelle » tro-
ponine est telle qu’un résultat au-des-
sus du seuil est obtenu dès la 3e
-4e
heure
après le début de l’événement coro-
naire. Nous avons pu constater une moin-
dre spécificité coronaire de la TnT Hs
sur un dosage unique avec comme seuil
le 99e
percentile, en rappelant les autres
étiologies responsables de son élévation.
Il incombe donc à l’urgentiste
d’effectuer une nouvelle demande
de dosage de troponine après un
délai jugé suffisant (3 heures le
plus souvent) pour que l’augmen-
tation par rapport au premier
résultat soit significative et
redonne ainsi la spécificité vis-
à-vis d’un événement aigu (pas
forcément coronaire).
Le premier dosage de TnT Hs
« positif » (> 14 ng/L)
Les résultats positifs du premier dosage
de TnT Hs à H0 de l’admission (et au
moins H3 du début des symptômes) ont
été multipliés par un facteur 4 dans notre
service d’urgence. Le défi pour l’urgen-
tiste est de savoir quand proposer au
patient une stratégie invasive diagnos-
tique et/ou thérapeutique du SCA qui
l’orientera vers nos collègues cardiolo-
gues. Il convient pour cela de définir une
attitude commune correspondant au
risque de pathologie coronaire en fonc-
tion du terrain : Le patient est-il corona-
rien ? A-t-il des facteurs de risque
cardiovasculaire ? Présente-t-il un
diagnostic différetiel du SCA pouvant
avoir un retentissement myocardique ?
C’est dans cette démarche de stratifi-
cation du risque coronaire que la ciné-
tique de la troponine prend tout son sens.
Quatre situations se présentent en fonc-
tion du résultat du deuxième dosage :
• Le deuxième résultat est stable ou l’aug-
mentation < 30 % et le patient présente
une symptomatologie en faveur d’un autre
diagnostic : la troponine revêt alors un
intérêt pronostic évident.
• Le deuxième résultat est stable ou l’aug-
mentation < 30 % mais le patient n’est
pas un coronarien connu : c’est une coro-
naropathie jusqu’à preuve du contraire
et la prise en charge doit être envisagée
en milieu spécialisé de cardiologie.
• Le deuxième résultat est stable ou
l’augmentation < 30 % et le patient est
un coronarien connu : c’est une corona-
ropathie stable et la prise en charge car-
diologique peut être envisagée en ambu-
latoire en accord avec le cardiologue.
• Le deuxième résultat est > 30 % ou
plus du premier : c’est un SCA jusqu’à
preuve du contraire.
Le premier dosage
de TnT Hs « négatif »
Si nous avons vu une augmentation
majeure du nombre de premiers résul-
tats positifs, que faisons-nous des tests
négatifs ? Là encore, la logique de stra-
tification du risque s’impose. Plus l’inci-
dence de la maladie est faible dans la
population étudiée, plus la valeur pré-
dictive négative du biomarqueur est
importante.
Trois situations se présentent à nous :
• Le patient n’a pas de facteur de risque
cardiovasculaire et a présenté une dou-
leur thoracique depuis plus de 6 heures.
La valeur du résultat de troponine néga-
tif indique que le patient est à faible
risque d’événement coronaire aigu. Nous
ne renouvelons pas le dosage sauf si la
douleur est évocatrice ou encore pré-
sente. Le patient sort du service avec
des consignes en cas de récidive dou-
loureuse.
• Le patient n’a pas de facteur de risque
cardiovasculaire et a présenté une dou-
leur thoracique depuis plus de 3 heures.
La valeur du résultat de troponine néga-
tif indique que le patient est là encore à
faible risque d’événement coronaire aigu.
Nous renouvelons le dosage à H3 du
premier prélèvement.
S’il reste inférieur au seuil de positivité
de 14 ng/ml avec une augmentation
< 30 % : le patient sort du service avec
des consignes en cas de récidive dou-
loureuse.
Si l’augmentation du taux de TnT Hs est
> 30 %, alors ce dernier présente un
risque accru d’événement coronaire et il
est orienté vers la cardiologie.
• Le patient est coronarien ou présente
des facteurs de risque coronariens et
se plaint d’une douleur thoracique depuis
plus de 3 heures. La VPN d’un résultat
négatif chez un patient à risque est alors
moins élevée.
Si le résultat du deuxième dosage à H3
du premier reste inférieur au seuil de
positivité de 14 ng/L avec une augmen-
tation < 30 %, le patient sort du service
avec un rendez-vous d’épreuve d’effort
dans la semaine et des consignes en
cas de récidive douloureuse.
Si le résultat est positif ou que l’aug-
mentation du taux de TnT Hs est > 30 %,
alors le patient présente un SCA jus-
qu’à preuve du contraire et il est orienté
vers les soins intensifs coronaires du
service de cardiologie.
Conclusion
L’arrivée de trousses de troponines dites
« hypersensibles » a encore accentué le
nombre de « faux positifs », nous impo-
sant un changement de paradigme dans
notre prise en charge de la douleur tho-
racique aux urgences. Cet « excès »
attendu de résultats positifs est la consé-
quence directe de la définition univer-
selle de l’infarctus du myocarde de 2007
qui précise l’usage du dosage de la tro-
ponine(3)
.
&Marqueurs
&Marqueurs3
Le point de vue
de l’urgentiste
Exclusion
87 %(1) <VPN < 99 %(2)
Redoser
si forte probabilité de SCA
> 30 % d’élévation
SCA probable
*À tritre indicatif : seuil CV de 0,03 µg/L (30 ng/L) enTnT 4e génération
(1) Giannitsis E et al Clin Chem. Déc. 2009 - (2) Reichlin et al N Engl J Med 2009 ; 361 : 858-67
(3) Giannitsis E et al Clin Chem. 2010. 134460v1 (accepted)
Cinétique H0/H3
100 % d’élévation
VPP IDM = 100 %(3)
(ng/L)
Zone d’observation
14 50*
Inclusion - haut risque
En pratique, la cinétique de la troponine T Hs permet de mieux identifier
les événements aigus.
