1. Antiulcerosos
Dr. Randolph Alonso

2. Antiulcerosos
En base a los conocimientos sobre los
mecanismos que contribuyen al origen de las
úlceras, se han creado diversas estrategias
terapéuticas, entre ellas la supresión de los
factores agresivos que contribuyen a la
acidificación, mediante el empleo de
antiácidos, antagonistas del receptor H2,
inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPasa.

3. Antagonistas del receptor H2
Antagonistas del Receptor H2 de la Histamina
Burinamida y la cimetidina, conservan el
anillo imidazol de la histamina. En los
compuestos más modernos este anillo quedó
sustituido por furano (ranitidina) o un tiazol
(famotidina, nizatidina).

4. Antagonistas del receptor H2
En conjunto estos fármacos son más hidrófilos
que los antagonistas H1 y llegan al SNC sólo
en porción limitada. Los antagonistas H2 son
muy lipófilos, como la zolentidina que se
encuentra en estudio por su potencial
capacidad de antagonizar a la histamina en el
SNC, tiene poco o ningún efecto en la
secreción de ácido.

5. Antagonistas del receptor H2
En las úlceras, los antagonistas H2 disminuyen
en un grado importante la secreción basal y
nocturna de ácido y la estimulada por los
alimentos y otros factores, reducen el dolor y
apresuran la cicatrización.

6. Antihistamínicos tipo H2
Fármacos mas utilizados: Cimetidina,
Ranitidina, Famotidina.

7. Mecanismo de acción
Se les usa como
antagonistas competitivos de los
receptores de histamina
llamados H2.
Bloquean la secreción
gástrica del HCl.

10. Fármacos H2 antihistamínicos

11. Síntesis Cimetidine
O
H3C H3C H3C
NH2
O CH3 OH S
HN HN HN
N a N b N
ethyl 5-methyl-1H- NH2 c
imidazole-4-carboxylate HS
2-aminoethanethiol
+ CH3
S NH
H3C
N N
methyl N'-cyano-N-methylimidothiocarbamate
Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h;
(c) MeCN, reflux, 48 h.;

12. Síntesis Cimetidine
CH3
H3C NH
NH2
S
HN N
S
N
d
+ CH3
S NH HN
H3C CH3
NH
N N
N
N
(c) MeCN, reflux, 48 h..

13. Síntesis Ranitidine
H3C
H3C N
N
a b CH3 O
O CH3 O
Cl
HO
HO
c
+
O
+
N OH O
+
H3C N
NH OH
H3C NH2 + S NH
NH
S
Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0°, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI,
18 h, 0°; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70°, 5.5 h;

14. Síntesis Ranitidine
H3C
H3C N
N H3C
CH3 O
O
Cl
+ d
S
O
+
H3C N
HN
NH OH
HO NH
NH +
N CH3
S
O
Reactivos: (d) add 16, 120°, 30 mins.

15. Síntesis Famotidina
Reactivos: (a); (b) EtOH, H20, CI(CH2)2CN, NaOH, 10° to rt, 2 h;

16. Síntesis Famotidina
S
S
NH2 O
H2N NH
NH NH
S c d S
N S
N
N
S
S S
N
N
N
(c) Me2CO, PhCONCS, reflux, 5 h; d) Me2CO, H20, K2CO3, 50°, 5 h;

17. Síntesis Famotidina
S NH2
H2N
H2N
NH N
S e,f S
N N
S
S
N
N N''-(4-{[(2-cyanoethyl)thio]
methyl}-1,3-thiazol-2-yl)
guanidine
(e) MeI EtOH, reflux, 1 h; (f) MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85°, 15 h;

18. Síntesis Famotidina
NH2 NH2
H2N
H2N
N N
S g,h S
N N
H2N
O
S
H2N
O S
S
sulfamide
N
H2N O
S
N H2N
O
(g) MeOH, CHCI3, HCl gas, 0°, 4 h; (h) MeOH, NH2SO2NH2, reflux, 3 h.

19. Inhibidores de la H+, K+-ATPasa
Inhibidores de la H+, K+-ATPasa, bomba de
protones, está situada sobre la membrana apical
de la célula parenteral, entonces se han creado
inhibidores específicos de la familia de
benzimidazoles sustitutivos, el lanzoprazol y el
omeprazol.

20. Inhibidores de la bomba de protones
Los inhibidores de la bomba de protones
poseen un grupo sulfinil en un puente entre los
anillos de benzimidazol y piridina. A pH
neutro ambos son bases débiles estables y
liposolubles carentes de actividad.

21. Inhibidores de la bomba de protones
Al llegar a las células parietales desde la sangre
de difunden hacia los conductillos secretores,
sitio en que los fármacos quedan protonados y
por tanto atrapados.

22. Inhibidores de la bomba de protones
El compuesto protonado forma ácido sulfénico
y una sulfemanida. Esta última interactúa de
manera covalente con grupos sulfridrilos, en
sitios cruciales del dominio extracelular de la
H+, K+-ATPasa. Con dos moléculas del
inhibidor, se inhibe completamente la enzima.

23. Inhibidores de la bomba de protones
El omeprazol y el lanzoprazol deben
considerarse profarmacos.

24. Inhibidores de la bomba de protones
La selectividad de estos fármacos se debe a la
necesidad de condiciones ácidas para así generar el
inhibidor reactivo y la captura del fármaco
protonado y la sulfenamida catiónica dentro de los
conductillos ácidos y junto a la enzima diana.

25. Inhibidores de la bomba de protones

26. Omeprazol
H3 C
H3 C
O
CH3 CH3
N
O N
S
N O
H
H3 C
H3 C H3 C
H3 C O
O
H +
N N CH3
CH3 CH3
N
O N
O N S
S H
O
CH3
N
H
H3 C
H3 C H3 C
H3 C O
O
H +
H + N N CH3
N N CH3
O N S
O N HS H
H HO
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
O
O
H +
H + N N
N N CH3
CH3
N
NH S
S
S
Sulfenamida
O
O R CH3
CH3

28. Síntesis
O O
O O
CH3 H3C CH3
CH3 H3C CH3
a b c
CH3 CH3 O
OH O
N O
OH
O
CH3
d
H3C
Cl
CH3
O N
Cl O
CH3 CH3
N SH
N H3C CH3 H3C CH3
O N H
e
S
N O f
H N N
5-methoxy-1H-ben H
Cl OH
zimidazole-2-thiol
4-chloro-2-(chloromethyl) 2-(hydroxymethyl)-3,
-3,5-dimethylpyridine 5-dimethylpyridin-4(
1H)-one
Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min.
MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60°, 48 h;
(e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40°, 18 h.

29. Prostaglandinas
Regula a la Adenilato ciclasa en las células parietales

30. H3
H3 se conocen como autoreceptores → a nivel
del CNS
Los compuestos agonistas H3 → asma
↓Depresores colinérgicos →Epilepsia

31. Agonistas y antagonistas H3

32. Antagonista H1 otras aplicaciones
Ruptadine : Antagonista: Factor activador de plaquetas,
Broncoconstricción.
RH1: adipogenesis inducida por la insulina
CH3
N
N
N
Cl

33. Antagonista H1 otras aplicaciones
Philip J. Rosenthal :
Clorfeniramina-Cloroquina tratamiento efectivo frente a
cepas resistentes a CQ
N
CH3
N
CH3
Cl

34. Antagonista H3 otras aplicaciones
El compuesto 33b, redujo el tiempo de memoria social,
aumento el tiempo de retención de la información en la
memoria temporal.

35. H4
Anti-inflamatorios