Dokumen tersebut membahas tentang sediaan suspensi, termasuk definisi suspensi, karakteristik fisik yang baik untuk suspensi, tahapan preformulasi, komponen penting dalam formulasi suspensi seperti ukuran partikel, bahan tambahan, dan teori-teori yang mendasari stabilisasi suspensi.

1. SEDIAAN SUSPENSI
Oleh :
Tristiana Erawati M.
2007

2. PUSTAKA :
1. Remington,2000, The Science and Practice of Pharmacy,
28th ed, Philadelphia, pp 316 -322, 335 – 355
2. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., 1989,
Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol. 2,
Marcel Dekker Inc., New York, pp 231- 261, 265 – 314 ,
317 - 333
3. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., 1996,
Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol. 1,
Marcel Dekker Inc., New York, pp 17-50, 153-207, 211-
281, 287-312
4. Aulton M.E., 1996, Pharmaceutics: The Science of
Dosage Form Design, Churchill Livingstone, New York.
pp 269-281

3. DEFINISI
SUSPENSI
Sistim dua fase, satu fase terdistribusi/ terdispersi sebagai
partikel (padat) didalam fase kedua atau fase kontinyu
(cair). Fase terdispersi disebut sebagai fase dalam
sedangkan fase kontinyu disebut sebagai fase luar (ukuran
partikel fase terdispersi 0,5 μm atau lebih)
SEDIAAN SUSPENSI ?

4. Pembagian Sed. Suspensi Berdasarkan cara Penggunaan
1. Oral Aqueous Suspensions
2. Dry Syrup/For Oral Suspensions/Reconstituable Suspensions
3. Topical Suspensions
Beberapa alasan bahan aktif diformulasi bentuk Suspensi
1. Beberapa orang sulit menelan obat bentuk tablet atau
kapsul
2. Sukar larut dalam air
3. Dalam bentuk terlarut berasa pahit
4. Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut
5. Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk
tablet atau kapsul

5. Karakteristik fisik suspensi yang baik
1. Suspensi harus tetap homogen sampai batas waktu
tertentu minimal antara waktu pengocokan dalam wadah
sampai dituang untuk sejumlah dosis yang diperlukan
2. Endapan yang terbentuk pada saat penyimpanan harus
mudah diredispersi dengan pengocokan yang tidak
terlalu kuat
3. Suspensi kemungkinan memerlukan pengental untuk
mengurangi kecepatan pengendapan dari partikel.
Viskositas tidak boleh terlalu tinggi sehingga sulit
dipindahkan dari wadah ke alat penakar (sendok dll)
4. Partikel yang tersuspensi harus kecil dan uniform untuk
mendapatkan sediaan yang hasul, aseptabel dan bebas
dari gritty texture (berpasir)

6. PREFORMULATION
Pada tahap awal formulator harus mengetahui sifat
fisikokimia dari bahan aktif
Organoleptis, kemurnian, ukuran partikel,
bentuk dan surface area, muatan static,
kelarutan, kecepatan melarut, koefisien
partisi, konstanta ionisasi, sifat kristal dan
polimorf, stabilitas kimia dan fisika,
stabilitas padat dan dalam air, densitas
absolut dan bulk, hygraskopisitas, flow
ability, excipient compatibility

7. FORMULASI SUSPENSI
A. Kontrol ukuran partikel
Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila
ukuran partikel > 5μm gritty texture
Ukuran partikel suspensi dapat berubah/
bertambah besar dari pada saat produksi/
fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan
bahan aktif akibat suhu.
Parasetamol, makin meningkat suhu maka
kelarutan makin tinggi sedangkan pada
penurunan suhu terjadi rekristalisasi tumbuh
kristal

8. B. Bahan Tambahan
Pertimbangan pemilihan bahan tambahan
1. Compatibility with the drug
2. Stability at a specific pH and temperature
3. Compatibility with other adjuvant
4. Cost
Jenis bahan tambahan
1. DISPERSING AGENT :
wetting agent, deflocculating or true dispersing
agent, protective colloid, inorganic electrolyte

9. 1.1. Wetting agent
• Solvent : (dapat sbg wetting agent alkohol), gliserin,
propilen glikol, polietilen glikol
• Surfaktan :
Anionik : sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium
sulphosuccinate (docusate sodium)
Non ionik : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span)
Penggunaan surfaktan sbg wetting agent sampai 0,1%
oral : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span)
topikal : sodium lauryl sulphate, dioctyl sodium
sulphosuccinate
Kerugian surfaktan : foam, deflocculated system

10. LANDASAN TEORI WETTING:
Tahap kritis pembuatan sediaan suspensi adalah
pencampuran partikel padat kedalam pembawa yaitu
pembasahan partikel padat untuk mendapatkan dispersi
yang stabil
Pembasahan (wetting) partikel padat adalah
pengusiran udara pada permukaan partikel
oleh cairan

11. a. Proses pembasahan melibatkan surfaces and interfaces
Umumnya serbuk yang sedikit
lyophobic/hydrophobic tidak menimbulkan
banyak masalah dan mudah dibasahi
Sedangkan serbuk yang sangat lyophobic/
hydrophobic dapat mengambang dipermukaan
pembawa air karena besarnya energi interfasial
antara serbuk dan pembawa

12. Spreading wetting
Cairan yang kontak dengan substrat/zat padat menyebar
dan menggantikan udara di permukaan substrat/zat padat.
Bila cairan menggantikan kedudukan seluruh udara dari
permukaan, maka dikatakan cairan membasahi permukaan
dengan sempurna
Spreading coefficient :
SL/S = ‫ץ‬SA - ( ‫ץ‬SL + ‫ץ‬LA )
Cairan menyebar secara spontan bila nilai SL/S positif

13. ‫ץ‬LA
Udara (A)
Cairan
(L)
‫ץ‬SA ‫ץ‬SL
B C
Substrat (S)
Gambar : Spreading wetting
(L) cairan, menyebar dari C ke B menutupi area A
‫ץ‬SA : energi bebas interfacial per unit area dari substrat dlm
keseimbangan dgn cairan-udara jenuh diatasnya
‫ץ‬LA : energi bebas interfacial per unit area dari cairan dlm
keseimbangan dgn cairan-udara jenuh
‫ץ‬SL : energi bebas interfacial per unit area dari interface
cairan/substrat

14. Hubungan antara energi bebas permukaan vs energi
bebas dari sistem
Energi bebas permukaan dari sistem berkurang,
sejalan dengan berkurangnya area intarface substrat/udara
= A X ‫ץ‬SA
Pada saat yang sama energi bebas dari sistem bertambah
karena bertambahnya interface cairan/substrat dan cairan/udara
= A X ‫ץ‬SL

15. b. Critical Surface Tension :
Umumnya surface tension cairan sama atau lebih kecil dari
critical surface tension partikel padat spreads readily
Dengan diketahuinya critical surface tension dari partikel padat
membantu pemilihan wetting agent.
Bahan yang memiliki CST dibawah 30 dynes/cm2 memerlukan
wetting agent
CST beberapa serbuk :
Sulfadiasin 33
Aspirin 32
Asam salisilat 31
Sulfur 30
Magnesium stearat 22

16. c. Contact angle
Contact angle (sudut kontak), adalah sudut
yang terbentuk oleh cairan bila berada pada
keseimbangan dengan fase lain.
Tetesan cairan pada saat berhenti diatas
bahan padat adalah bentuk yang dihasilkan
oleh kontrol tiga gaya yaitu, surface
tension dari cairan, surface tension dari zat
padat dan interfacial tension antara cairan
dan zat padat.
Nilai sudut kontak digunakan untuk
mengevaluasi wetting properties

17. Efek Surfaktan Terhadap Tegangan Permukaan
Dan Sudut Kontak
Concentration
γ SL θ
(m X 106)
1.0 60.1 120o
3.0 49.8 113o
5.0 45.1 104o
8.0 40.6 89o
10.0 38.6 80o
12.0 37.9 71 o
15.0 35.0 63o
20.0 32.4 54o
25.0 29.5 50o

18. Rumus Young :
‫ץ‬S = ‫ץ‬L/S + ‫ץ‬L cos θ
‫ץ‬S : surface tension of solid
‫ץ‬L/S : interfacial tension of liquid/solid
‫ץ‬L : surface tension of liquid
θ : contact angle
‫ץ‬S - ‫ץ‬L/S
Cos θ = -------------
‫ץ‬L
Cos θ = 1 pembasahan sempurna

19. Pada proses pembasahan terjadi :
- penurunan tegangan permukaan cairan
- penurunan tegangan interfacial cairan/zat padat
Modifikasi pembasahan dengan surfaktan
Penambahan surfaktan ke dalam air akan
menurunkan tegangan permukaan air dan
tegangan interfasial air/zat padat sehingga
menghasilkan nilai koefisien penyebaran
yang positif
Bila zat padat porus atau bila surfaktan ter
adsorpsi pada interface zat padat/cairan
penurunan wetting

20. Untuk mempercepat pemilihan surfaktan (1940)
Hydrophile-lipophile-Balance (HLB) system
Surfaktan dengan HLB rendah lebih larut dlm minyak
Surfaktan dengan HLB tinggi lebih larut dlm air
Surfaktan yg menurunkan tengangan permukaan air
dibawah 30 dyne/cm2 pembasahan spontan
untuk wetting agent surfaktan yang
sesuai dengan HLB 7-9

21. Perhatian pada pemilihan surfaktan
1. Compatible
2. Should be used in minimum amount necessary
3. Excessive amount may lead to foaming, solubilization,
unpleasant taste and odor
• Hydrophilic colloids sebagai pembasah:
Acasia, bentonite, tragacanth, alginate, cellulose derivate
protective colloids, membungkus partikel padat hydrophobic
dengan cara multimolecular layer
Kerugian : deflocculated system terutama pada
konsentrasi rendah
Hal 12 bawah

22. 1.2. Deflocculating or true dispersing agent
Polymerized organic salts of sulfonic acid (aryl-alkyl)
polyelectrolyte
(kurang aman untuk penggunaan internal)
Yang banyak digunakan : lecithin
1.3. Protective colloid
Increase strength of double layer through hydrogen
bounding, reduce molecular interaction aid in dispersion
Hal 14 atas

23. 2. ZETA POTENTIAL
Electrical charges, terbentuk pada partikel yang tersuspensi
oleh karena ionisasi pada permukaan zat padat, adsopsi
molekul surfaktan pada permukaan zat padat atau adsorpsi
elektrolit yang terlarut oleh permukaan zat padat
Muatan partikel akan meningkatkan potensial permukaan,
Potensial permukaan akan turun menjadi nol bila ada counter
ions dalam fase luar. Lokasi muatan permukaan disebut
electrical double layer, dimana lapisan pertama terikat kuat
pada permukaan zat padat dan lapisan kedua lebih bebas

24. a b c d
+ - - - - - -
+
+ - - + - + +
+ - - - -
+ - -
+ - + - - + +
a’ b’ c’ d’
Gambar : electrical double layer pada permukaan antara dua
fase, memperlihatkan distribusi ion-ion. Sistem
keseluruhan adalah electro-neutral.
Zeta potential adalah perbedaan potensial antara permukaan
lapisan ion-ion yang terikat kuat pada permukaan zat padat
dan bagian electroneutral dari larutan

25. Bila zeta potential relative tinggi 25 mV atau lebih,
partikel terdispersi deflocculated
Sebaliknya bila zeta potential relativ rendah dibawah
25 mV, partikel bergabung flocculated
3. AGGREGATION and CAKING
Suspensi adalah sistem yang secara termodinamik tidak
stabil, bila tidak dikocok dalam waktu yang lama,
partikel-partikel mengalami agregasi, penghendapan
kadang-kadang caking

26. Caking merupakan salah satu masalah yang sangat
sulit yang harus diatasi pada saat formulasi suspensi
Caking tidak dapat diatasi hanya dengan pengecilan
ukuran partikel dan peningkatan viskositas medium
Caking dapat diatasi dengan flokulasi, yaitu apabila
partikel bergabung dengan ikatan yang lemah dan
longgar.
Partikel yang terflokulasi cepat mengendap,
membentuk volume endapan yang besar tetapi mudah
diredispersi

27. Teori DLVO (Derjaguin, Landau, Verwey, Overbeek)
VT = VR + VA
VT : total energy interactions
VR : total repulsive force
VA : total attractive force
Over-flocculation tidak dikehendaki karena, tumbuh partikel
yang sangat besar, menggangu uniformity, viskositas dan
penampilan sediaan controlled flocculation

28. 4. FLOCCULANT
Fungsi flokulan adalah menurunkan electrostatic repulsive
force atau menambah interparticle attraction
Bahan flukolan : elektrolit, surfaktan atau polymer
Elektrolit
Efisiensi agregasi meningkat dgn meningkatnya valensi ion,
efisiensi agregasi ion trivalen > divalen > monovalen
Garam dan anionik surfaktan flocculated suspension
Efisiensi flukulan ammonium klorid > kalium klorid >
sodium klorid

29. Inorganic electrolyte
Murah tetapi kurang efektif,
Efektifitas dipengaruhi valensi dari elektrolit
Contoh :
trisodium phosphate
aluminum potassium sulfate (alum)
aluminum chloride
sodium chloride

30. Surfaktan
Ionik dan nonionik surfaktan
Efek flokulasi oleh surfaktan tergantung dari sifat
fisikokimia dan konsentrasinya
Surfaktan teradsopsi pada EDL netralisasi atau
pembalikan muatan penurunan zeta potential
Polimer
Polimer bekerja sebagai flocculating agent : sebagian
rantai polimer (rantai hidrokarbon) teradsopsi pada solid-
liquid interface, dan bagian yang lain (gugus polar) berada
dalam medium
Fenomena adsorpsi polimer dipengaruhi, suhu, solvent
dan permukaan adsorben

31. 5. PENGENDAPAN (Sedimentation)
Hukum Stokes :
d 2 ( ρ – ρo ) g
V = -------------------
18η
V = sedimentation velocity
d = particle diameter
ρ = particle density
ρo = medium density
g = gravitation constant
η = viscosity of continuous external phase

32. Stabilitas fisik suspensi :
Dapat ditingkatkan :
1. Meningkatkan viskositas medium dispersi
2. Mengecilkan ukuran partikel terdispersi
3. Mengurangi perbedaan berat jenis partikel dan medium
dispersi. Dapat dilakukan dengan meningkatkan densitas
cairan dengan menambahkan poliol a.l. gliserin, sorbitol
6. RHEOLOGY
Pemilihan tipe aliran sediaan tergantung pada stabilitas
sistem dan kemudahan penggunaan
Newtonian atau non-Newtonian (psuedoplastic,
plastic, thixotropic,dilatan)

33. Pseudopastic :
Shear stress meningkat hambatan mengalir berkurang
sediaan lebih encer ( koloid, larutan polimer)
Plastic :
Pada shear stress yang rendah tidak mengalir, sampai
shear stress sama atau lebih besar dari yield value
Thixotropic :
Rate of shear tergantung shearing stress yang diberikan
Dilatant :
Hambatan mengalir meningkat dgn meningkatnya shearing
stress
Hal 11 bawah

34. 7. SUSPENDING AGENT/ VISCOSITY MODIFIERS
Hydrocolloids meningkatkan viscositas air, dengan
mengikat atau dengan menjebak molekul air diantara
rantai intertwined macromolecular menghambat
pergerakan air
Vinkositas miningkat hambatan sedimentasi
stabilitas fisik suspensi meningkat
Hydrocolloids ( 4 katagori), penggunaan sbg
suspending agent tunggal atau kombinasi

35. Ideal suspending agent :
1. It should produce a structured vehicle
2. It should have high viscosity al low shear
3. Its viscosity should not be altered by temperature or on
aging
4. It should be able to tolerate electrolytes and should be
applicable over a wide pH range
5. It should exhibit yield stress
6. It should be compatible with other formula excipients
7. It should be nontoxic

36. Carboxypolymethylene (Carbopol/carbomer) = Synthetic
Polymer
Sintetis, co-polimer dari acrylic acid dan allyl sucrose
Penggunaan sampai 0,5% umumnya untuk topikal
grade tertentu dapat digunakan untuk peroral
Dispersi dlm air bersifat asam, viskositas rendah
Peningkatan pH 6-11 viskositas tinggi
Colloidal silicon dioxide (Aerosil, Cab-O-Sil)
Dispersi dlm air agregat dgn jaring2 tiga dimensi
Penggunaan sampai 4% untuk sediaan topikal,
dapat sbg thickening agent pada suspensi non aqueous

37. Polysaccharides and gums :
• Acacia gum (gum Arabic)
Bahan alam, kurang bagus sebagai suspening agent
perlu jumlah besar, juga sebagi protected colloid,
biasanya dikombinasi dengan tragacanth
• Tragacanth
Menghasilkan sifat thixotrophic dan pseudoplastic,
sebagai thickening agent lebih baik dari acacia, dapat
digunakan untuk sediaan peroral atau topikal
Stabil pada pH 4-7.5 perlu beberapa hari hidrasi
sempurna setelah didispersikan dalam air mencapai
viskositas maksimum, viskositasnya dipengaruhi suhu
Hal 19 bawah

38. • Alginate, (alginic acid)
Polimer dari d-mannuronic acid, sebagai suspending
agent mirip tragacanth. Musilago alginat tidak boleh
dipanaskan diatas 60oC depolimerisasi
viskositas menurun.
Sangat viskus segera setelah pembuatan, menurun
dan konstan setelah 24 jam. Viskositas maksimum
pada pH 5-9, pada pH asam presipitasi.
Sodium alginate (Manucol) : anionik OTT dengan
kationik dan logam berat
Penambahan CaCl2 Ca-alginate viskositas
meningkat

39. • Starch/amilum
Dikombinasi dengan tragacanth atau Na-CMC.
Sodium starch glycollate (Explotab, Primojel),
derivat amilum kentang
Water-soluble cellulose ( cellulose derivate) :
Menghasilkan larutan koloid yang viskus cocok
sebagai suspending agent
• Methylcellulose (Celacol)
Semisintetis polisakarida, lebih mudah larut dalam
air dingin dari pada air panas. Didisperikan dalam air
hangat kemudian didinginkan dengan pengadukan
yang konstan. Non ionik stabil pada pH 3-11.
Pemanasan pada 50oC gel

40. • Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250)
Disukai karena melarut pada air panas maupun
dingin, pemanasan tidak menyebabkan menjadi gel
• Sodium carboxymethylcellulose (Edifas, Cellosize)
Na-CMC 50 : 1% larutan = 50 cP ( 50 mPa s)
larutan jernih dalam air panas dan air dingin,
anionik,
stabil pada pH 5-10,
OTT dengan kation polivalen,
mengendap pada pH rendah.
pemanasan pada sterilisasi menurunkan viskositas,
Penggunaan sbg suspending agent sampai 1%

41. • Microcrystalline cellulose (Avicel)
Mudah terdispersi dalam air tetapi tidak larut,
membentuk gel thixothropic, penggunaan 8-11%
sebagai protective colloid.
Hydrated silicate (clays) :
Bentonite, veegum, hectorite
Hydrasi Mudah, dapat menyerap air 12 kali beratnya
terutama bila suhu dinaikkan.
Gel yang terbentuk menghasilkan aliran thixotropic

42. • Bentonite
Penggunaan untuk sediaan topikal 2-3% sediaan
calamine lotion
• Veegum
Konsentrasi penggunaan ± 5%,
stabil pada pH 3.5-11
Menghasilkan aliran thixotropic dan plastic dgn yield
value yang besar.
• Hectorite
Mirip bentonite, konsentrasi penggunaan 1-2%,
untuk topikal dan peroral

43. 8. BUFFERS
Alasan penggunaan dapar :
Bahan aktif asam atau basa lemah ; sifat fisikokimia,
efektifitas dan stabilitas dipengaruhi perubahan pH
lingkungannya
Demikian juga :
organic excipients,
preservatives,
suspending agent,
chelating agent
Dapar bentuk garam flocculating agent

44. Kriteria pemilihan dapar :
1. Kapasitas dapar sesuai dengan range p H yg
diinginkan
2. harus kompatibel dengan flocculating agent yg
digunakan
3. Harus aman secara biologis
4. Tidak /sedikit efek mengganggu stabilitas atau
efektifitas sediaan
5. Tidak mengganggu, flavor, fragrance atau
warna sediaan

45. Dapar yang umum digunakan dlm sediaan farmasi
Dapar Rentang pH efektif
1. NH4Cl 8,5 – 10,5
2. Diethanolamine 8 – 10
3. Triathanolamine 6 – 8,5
4. Boric 8,5 – 10,5
5. Carbonic 5,5 – 7,5 and 9,5 – 11,5
6. Phosphoric 1 – 3 ; 6 – 8,5 and > 11
7. Glutamic 2 – 5,5 and 8,5 – 10,5
8. Succinic 3–7
9. Malic 2,5 – 6
10. Tartaric 2–5
11. Glutaric 3,5 – 6,5
12. Aconitic 1,8 – 6,3
13. Citric 2 – 6,5
14. Acetic 3,8 – 6
15. Benzoic 3,2 – 5,2
16. Lactic 3–5
17. Glyceric 2,5 – 4,5
18. Gluconic 2,6 – 4,6

46. 9. HUMECTANTS AND CO-SOLVENT
Untuk mencegah kristalisasi bahan terlarut dalam
suspensi mencegah “cap locking”
Co-solvent meningkatkan kelarutan molekul
elektrolit lemah dan non polar ( pengawet,
antioksidan, flavor, fragrance)
Bhn aktif tidak boleh larut dalam co-solvent
Yang sering digunakan, alkohol, propilenglokol,
polietilenglikol, 1,3-butilenglikol

47. 10. PRESERVATIVES
Sediaan oral maupun topikal hrs bebas dari mikroba patogen ;
E-coli, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus,
candida albicans, aspergillus niger, salmonella species
Mikroba (bakteri, jamur, yeast/kapang) selain
merugikan pasien dpt merubah sifat fisika-kimia sediaan
Perubahan sifat fisika-kimia pada sediaan :
Fisik : warna, viskositas, reologi, gas dan bau
Kimia : hydrolisis, pengawet tidak efektif, pH

48. Pengawetan diperlukan dalam sediaan suspensi karena :
1. Mengandung karbohidrat dan solvent yang polar
2. Ada sumber kontaminasi; perlakuan pada wadah,
peralatan, komponen bahan pengemas, operator
Selain di tambah pengawet fabrikasi dan pengemasan harus
sesuai GMPs
Faktor yang berkaitan dengan efektifitas pengawet :
1. Kelarutan dalam air
2. Partisi dalam fase polar dan nonpolar
3. Disosiasi pada perubahan pH
4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula

49. Pedoman pengawetan :
1. Riwayat bahan yang sama atau mirip
2. Rute penggunaan
3. Desain kemasan
4. Frekuensi penggunaan
5. Proses fabrikasi
6. Lama penyimpanan
Kombinasi pengawet ada beberapa mikroba dlm sediaan
Jenis pengawet : • alkohol
• asam
• ester
• ammonium kuarterner
• derivat fenol
• donor formaldehid

50. 11. SEQUESTRANTS
Chelating agent mengikat logam bebas dalam
sediaan
Contoh :
asam dan Na EDTA
asam sitrat
asam glutamik
Logam bebas katalis reaksi oksidasi

51. 12. ANTIOXIDANT
Bahan aktif atau bahan tambahan ada yg mudah teroksidasi
Oksidasi dapat mengakibatkan : penurunan potensi/efek
terapi, perubahan warna, bau, rasa viskositas sediaan dll
Beberapa bahan aktif dapat mengalami autooksidasi (reaksi
radikal bebas yang dipicu oleh radiasi UV dan dgn adanya
sedikit oksigen).
Autooksidasi dapat dikatalisa oleh ion2 logam
Penggolongan antioksidan :
1. True antioxidant (mencegah/memutus rantai reaksi radikal
bebas); BHA, tocopherol, alkyl gallate
2. Reducing agent (memiliki potensial redox lebih rendah);
Na-bisulfit, asam askorbat

52. Bahan-bahan antioksidan yg umum digunakan
Larut air Larut minyak
Na-bisulfit Butylated hydroxy anisole (BHA)
Na-metabisulfit Butylated hydroxy toluene (BHT)
Na-thiosulfat Propyl gallate
Thioglyserol Tocopherol
Thiourea Hydroqunone
Cystein HCl
Asam askorbat

53. Persyaratan antioksidan yang ideal :
1. Tidak toksik
2. Tidak mengiritasi
3. Tidak menimbulkan sensitisasi
4. Efektif pada konsentrasi rendah
5. Tidak berbau
6. Tidak berasa
7. Tidak berwarna
8. Stabil pada rentang pH yang luas
9. Dapat tercampurkan dengan formula
10.Hasil urainya tidak toksik dan tidak mengiritasi
Untuk meningkatkan efektifitas kombinasi dengan
chelating agent atau asam lemah

54. 13. COLORING AGENT
Tujuan pemberian warna :
1. Estetika sesuai keinginan pasar
2. Identitas produk
Hal yg perlu diperhatikan :
1. Dye dan pewarna organik oksidasi, hidrolisa, fotolisis
2. Kelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pH
3. Suspensi peroral hanya boleh menggunakan pewarna
FD&C atau D&C. Suspensi topikal dapat menggunakan
D&C external color
4. Undang-undang dinegara tertentu

55. 14. FRAGRANCE
Goji - Wolfberry (lycium Barbarum)

56. Tujuan penggunaan :
1. Aseptabilitas menutupi bau yg tidak enak
2. Estetika
3. Identitas
Sifat kimia bahan aktif dapat mempengaruhi efektifitas
fragrance; aldehidic fragrance >< amine primer drug
ester-fragrance >< pH tinggi
Penggunaan fragrance dalam jumlah minimum ~ 0,5 %
Pemilihan dan jumlah berdasarkan trial and error
Umumnya bentuk minyak, tidak larut air,
dilarutkan dengan co-solvent atau solubilizer lain

57. PREPARATION OF SUSPENTION
(on laboratory or small pilot batch)
1. Drug dispersion
2. Preparation of structure vehicle and addition of drug
3. Addition of other formula adjuncts
4. Deaeration, followed by making up to final volume
5. Homogenization
6. In-process testing
7. Transfer and filling

58. 1. Drug dispersion
Untuk memudahkan dispersi, bahan aktif ditambah
larutan pekat wetting agent dlm sedikit pembawa
dilewatkan colloid mill pembasahan optimal
Alkohol atau gliserin dapat digunakan pada tahap
awal pendispersian partikel membantu penetrasi
pembawa kedalam massa serbuk
Atau bahan aktif didispersikan dgn cara menambahkan
perlahan-lahan kedalam air atau sistem air-gliserin
mengandung wetting agent

59. 2. Preparation of structure vehicle and addition
of drug dispersion
structure vehicle : aqueous solution of suspending agent ;
hydrocolloid, polysaccharide, clay atau kombinasinya
Kunci pembuatan yang cepat dari pembawa dispersi
homogen hydrocolloid atau clay dalam air
Umumnya medium hangat dapat menghydrasi hydrocolloid
atau clay lebih cepat
Larutan dari hydrocolloid atau bahan aktif dapat dibuat
dalam waktu yg singkat bila hydrocolloid kering terdispersi
sebaik-baiknya
Proses hydrasi clay lebih lama

60. Sesudah structure vehicle terbentuk bahan aktif ditambahkan
Metode pendisperdian hydrocolloid atau clay :
a. High shear mixing :
Dispersi yg baik dapat diperoleh dgn high shear mixer
membentuk vortex
Serbuk hydrocolloid ditaburkan perlahan-lahan pada
permukaan/dinding vortex tiap granul terbasahi.
Penambahan serbuk harus sudah seluruhnya sebelum
kekentalan merusak vortex dan mulai memasukkan udara
kedalam sistem
(atau dpt juga digunakan sistem rotor-stator)
b. Use of an Eductor :
Dispersi terbaik dari hydrocolloid bisa didapatkan dgn
menggunakan funnel and mixing eductor.

61. Air secukupnya dimasukkan kedalam tangki yang dilengkapi
high-shear mixer. Mixer dihidupkan hydrocolloid
dituangkan kefunnel yg melekat pada lubang diatas tangki
sementara air bergerak. Pada proses ini tiap-tiap partikel
dibungkus oleh air sebelum mencapai bulk air didalam tangki
mencegah hydrocolloid mengapung
c. Dry mix dispersion ;
biasanya formula mengandung bahan larut air a.l. asam
sitrat, dicampurkan terlebih dahulu dgn hydrocolloid untuk
membantu dispersi tambahkan perlahan-lahan kedlm air
dengan high-shear mixing dispersi hydrokolloid tercapai
dlm waktu singkat

62. 3 Addition of other formula adjunct :
Bahan tambahan lain spt chelating agent, antioxidant,
humectan, preservative, color, fragrance
- langsung ditambahkan kedlm pembawa atau
- dilakukan presolubilized dlm cosolvent yg tepat
Waktu dan suhu pencampuran tgt sifat fisika-kimia
Fragrance ditambahkan terakhir dan suhu sudah dingin
4. Deaeration, followed by making up to final volume
Tiap bacth diproses melewati deaerating equipment sblm
diadkan.
Suspensi dgn udara yg terjebak dlm jumlah besar tidak
aseptabel secara farmasetik mempengaruhi sifat reologi,
dosis, warna, BJ, volume

63. 5. Homogenization
Terakhir, suspensi dilewatkan colloid mill atau homogenizer
mengecilkan ukuran partikel yang beraglomerasi
6. In-process testing
Sebagian besar tes-tes evaluasi dilakukan terhadap suspensi
untuk menjamin kualitas dari produk
7. Transfer and filling
Sediaan dipindahkan ke storage /holding tank untuk
pengisian sesudah memenuhi in process spesification.
Sediaan tidak boleh mengalami perubahan kimia,
fisika dan mikrobiologi setelah proses pemindahan dan
pengisian

64. Hal-hal yg hrs diperhatikan pada pembuatan suspensi
1. Pemanasan terlalu lama air menguap
2. Pengadukan dan pemanasan berlebihan
depolimerisasi hydrocolloid, hydrolisis pengawet
3. Menaati dengan ketat GMPs
GMPs validasi proses karakteristik sediaan meliputi :
penampakan, pH, BJ, viskositas, ukuran partikel, volume
sedimentasi dan zeta potensial dll
Validasi proses meliputi : kecepatan dan lama pengadukan,
temperatur, dll

66. HDPE BOTTLES FOR DRY SYRUP/SUSPENSION

67. PP MEASURING CUPS/SPOONS

69. Detailed Product Description
Liquid Plant
We offer a complete Turnkey Plant for making Liquid medications.
1. LP-201 Homogenizer
2. LP-202 Filter Press
3. LP-211 Manufacturing Jacketed Vessel with Homogenizer for Liquid
4. LP-213 Sugar Melting Vessel
5. LP-214 Storage Vessel
Features :
1. Sugar syrup and manufacturing vessels provided with limpet coils for heating and cooling
2. Sugar syrup transferred to manufacturing vessel through online sugar syrup pre filter by
vacuum
3. Entry of all propeller agitators from bottom through specifically designed mechanical seal
face
4. No vibration of shaft and no coupling in the drive assembly
5. SS 316 and lector polished Pipes, Pipe Fittings and Valves
6. DIN standard unions and Silicon gaskets
The machines we offer for Packing Liquids are as under :
1. LX-06 Automatic Sachet Packing Machine
2. LX-452 Automatic Bottle Filling Line
We offer Liquid Plant with an output capacity of 100- 10000 liters per 8 hour shift

70. EVALUATION OF A SUSPENTION
1. Sediment parameter
2. Ease of redispersibility
3. Rheological measurement and viscosity
4. Zeta potential measurement
5. Particle size measurement
6. Centrifugation
7. pH measurement
8. Density measurement
9. Dissolution
10.Preservative efficacy test
11. Safety test

71. 1. Sediment parameter
A. Sedimentation volume :
Vu
F = ------ X 100
Vo
F = sedimentation volume
Vu = volume of sediment
Vo = volume of suspension before settling

72. B. Degree of flocculation :
F
β = ---------
F∞
F∞ = sedimentation volume of the
deflocculated suspension
Menyatakan peningkatan volume sedimentasi
akibat flocculasi, β = 5.0 volume sedimentasi
dlm keadaan flucculasi lima kali dari keadaan
deflocculasi

73. 2. Ease of redispersibility
• Stanko and Dekay :
100 ml suspension (wadah silinder)
diputar 360o, 20 rpm
Jumlah putaran yg diperlukan tidak ada endapan
• Dekay and Lesschaft :
kocok 90o arc

74. 3. Rheological measurement and viscosity
• Single rate of shear viscosity
• More then one rate of shear rheological behavior
5. Particle size measurement
• mocroscopic or coulter counter
• deteksi adanya pertumbuhan agregat/kristal
perubahan sedimantation rate, ease of redispersibility,
caking, efficacy

75. 7. pH measurement
pH meter adjust bila perlu
8. Density measurement
Picnometer suhu tertentu

77. DRY SYRUP/
RECONSTITUABLE SUSPENTION/
FOR ORAL SUSPENSION

78. DRY SYRUP/ RECONSTITUABLE
SUSPENTION/ FOR ORAL SUSPENSION
Pada penyimpanan bentuk kering (SERBUK/
GRANUL), dilakukan rekonstitusi dengan air
ketika akan digunakan
Bahan aktif tidak tahan lama dalam air (±
2minggu)
Lebih menguntungkan dalam hal pengiriman dari pada
suspensi konvensional lebih tahan perubahan temp.

79. Karakteristik dry sirup :
1. Campuran serbuk hrs homogen
2. Rekonstitusi mudah dan cepat terdispersi dlm pembawa
3. Redispersi dan penuangan mudah
4. Aseptabel, bentuk, bau dan rasa
Untuk mendapatkan karakteristik yg diinginkan dispersing
agent yang cepat terdispersi
A. Bahan aktif : 1. Amixicillin
2. Ampicillin
3. Cephalexin
4. Dicloxacillin
5. Erythromycin
6. Penicillin V potassium

80. B. Bahan Tambahan :
Suspending agent Anticaking agent
Wetting agent Flocculating agent
Sweetener Solid diluent
Preservative Antifoaming
Flavor Granule disintegrant
Buffer, Color Antioxidant, lubricant
C. Suspending agent :
Syaratnya mudah terdispersi dikocok dgn tangan

81. Suspending agent yg cocok untuk dry syrup :
Acacia
CMC-Na
Iota Carrageenan
Microcrystalline cellulose with CMC-Na
Povidone
Propylenglicol alginate
Silicon dioxide colloidal
Sodium starch glycolate
Tragacanth
Xanthan gum
Suspending agent yg tidak cocok untuk dry syrup :
Agar, carbomer, MC, aluminum magnesium silicate

82. D Sweetener
Sukrosa pemanis
pengisi
pembawa minyak menguap
Mannitol, dextrose, sodium saccharin
Aspartame tidak tahan panas
E Wetting Agent
Umum : polysorbate 80, sodium lauryl sulfate

83. F Bahan tambahan lain
Pengawet : Na-benzoate
Dapar : Sodium citrate
Sukar larut tidak direkomendasikan a.l. :
asam sorbat, nipagin, nipasol

84. PEMBUATAN “ DRY MIXTURE “ :
Ada tiga metode :
1. POWDER BLEND : (KOMPONEN FORMULA DICAMPURKAN
DALAM BENTUK SERBUK)
BAHAN DENGAN JUMLAH SEDIKIT DILAKUKAN PENCAM-
PURAN DUA TAHAP, PERTAMA DICAMPUR DENGAN
SEBAGIAN SUCROSE, SELANJUTNYA DICAMPUR DGN
BAHAN YANG LAIN SUPAYA DIDAPATKAN HASIL YG
HOMOGEN.
2. GRANULATED PRODUCT
3. COMBINATION PRODUCT:
BAHAN YANG TIDAK TAHAN PANAS (FLAVOR), DI TAMBAH
KAN SETELAH PENGERINGAN GRANUL

85. GRANULATED PRODUCT
1. REDUKSI UKURAN PARTIKEL :
- BAHAN BTK SERBUK DI MILLING DGN MESH SIZE
TERTENTU, DILENGKAPI SCREEN/AYAKAN
- PERAMETER KRITIS : - KECEPATAN MILLING
- UKURAN MESH
2. PENCAMPURAN SUSPENDING AGENT, WETTING
AGENT DAN ANTI FOAMING AGENT :
- WETTING AGENT + ANTI FOAMING AGENT
- SUSPENDING AGENT DITAMBAHKAN PER-LAHAN2
PD CAMPURAN WETTING AGENT & ANTI FOAMING
AGENT
- PARAMETER KRITIS : - KECEPATAN PENGADUKAN
- WAKTU PENGADUKAN

86. 3. PENCAMPURAN BAHAN AKTIV :
- BAHAN YANG SUDAH DIMILLING
DITAMBAHKAN PADA CAMPURAN LANGKAH NO. 2,
DIADUK SAMPAI HOMOGEN
- PARAMETER KRITIS : - KECEPATAN PENGADUKAN
- WAKTU PENGADUKAN
4. GRANULASI :
PADA CAMPURAN NO. 3, DILAKUKAN PEMBENTUKAN
GRANUL DGN MESH SIZE TERTENTU ( dng cairan
pembentuk masa granul )

87. 5. PENGERINGAN :
GRANUL HSL LANGKAH NO. 4 DIKERINGKAN SAMPAI %
MOISTURE CONTENT TERTENTU (TRAY OVEN ATAU FLUID
BED DRIER)
PARAMETER KRITIS : - TEMPERATUR
- WAKTU PENGERINGAN
6. MILLING :
HASIL PENGERINGAN ----> DISTRIBUSI UKURAN PARTIKEL
7. FINAL BLEND : PENCAMPURAN AKHIR
PARAMETER KRITIS : - WAKTU & KECEPATAN PENGADUKAN

88. KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN
PEMBUATAN “DRY MIXTURE”
TYPE ADVANTEGE DISADVANTAGE
POWDER ECONOMY, LOW INCIDENCE MIXING & SEGREGATION
BLEND OF INSTABILITY PROBLEM, LOSSES OF DRUG
GRANULATED APPEARANCE, FLOW CHARAC- COST, EFFECT OF HEAT &
PRODUCT TERISTIC, LESS SEGREGATION, GRANULATING FLUIDS ON
LESS DUST DRUG & EXCIPIENTS
COMBINATION REDUCED COST, USE OF HEAT NONSEGREGATING MIX OF
POWDER & SENSITIVE INGREDIENT GRANULAR & NON
GRANULATION GRANULAR INGREDIENT

89. GULA
PENGAWET
DAPAR
SOLVEN YANG SESUAI
SUSPENDING AGENT
PENGENTAL
DALAM MIXER
MASA GRANUL
SCREENING DGN
OSCILATING GRANULATOR
MASA GRANUL DASAR
PENGERINGAN: OVEN/FBD
GRANULAT I
BAHAN AKTIF
Q.C. : KADAR AIR
SUPER MIXER, SCREENING ROLL COMPACTOR
GRANULAT II
+ FLAVOR, V MIXER
GRANULAT III KERING
SIAP DIISIKAN DLM WDH PRIMER
KARANTINA Q.C
SIRUP KERING DLM BOTOL
KARANTINA Q.C
+ ETIKET, LABEL, LEAFLET, BROSUR
+ KEMASAN SEKUNDER
KARANTINA Q.C
DISIMPAN DLM GUDANG OBAT JADI
SIAP DIPASARKAN

90. PERALATAN UTAMA PADA
PEMBUATAN SIRUP KERING
• MIXER ( V atau DOUBLE CONE )
• MILLING MACHINE
• OVEN ATAU FLUID BED DRIER
• MIXER/BLENDER ---> UNTUK PENCAMPURAN AKHIR
• FILLING MACHINE
PROSES FILLING :
METODE GRAVIMETRIC, --> KECEPATAN ALIR
GOOD FLOW = ≤ 38º
FAIR FLOW = 38 - 42º
POOR FLOW = ≥ 42º

91. Automatic Single Head Dry Syrup Powder Filling Machine

92. Automatic Double Head Auger Type
Dry Syrup Powder Filling Machine SJAF-D-100