Este documento resume los resultados de varios ensayos clínicos que compararon nuevos anticoagulantes orales como el dabigatrán, rivaroxabán y apixabán con el tratamiento estándar con warfarina para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Los resultados mostraron que estos nuevos anticoagulantes orales son no inferiores o superiores a la warfarina en la eficacia para prevenir el ictus, y algunos como el dabigatrán y el apixabán

1. Prevención del ictus en la FA no valvular:
Nuevos anticoagulante orales

2. CHA2DS2-VASc
SCORE
ICC: FEVI < 40% o ingreso por IC reciente.
Enf vascular: IM previo. Bypass previo. Arteriopatía periférica.

3. ÍNDICE
Ensayos clínicos.
Características farmacológicas.
Indicaciones aprobadas.
Aspectos prácticos:
– Pautas posológicas y ajustes dosis.
– Cambio de tratamiento entre diferentes
anticoagulantes.
– Interpretación tests de coagulación.
– Manejo hemorragias
– Preparación para cirugia y procedimientos
invasivos.
3

4. ENSAYOS CLÍNICOS

5. ENSAYOS CLINICOS
RELY (2009)

6. ENSAYOS CLINICOS
ROCKET-AF (2011)

7. ENSAYOS CLINICOS
ARISTOTLE (2011)

8. ENSAYOS CLÍNICOS
Ensayo
RELY
ROCKET AF
ARISTOTLE
D150 (6.015)
D110 (6.076)
R20 (7.131)*
A5 (9.120)**
W (6.022)
W (7.133)
W (9.081)
R, A
R, DC
R, DC
Ictus/ES
Ictus/ES
Ictus/ES
2
1,9
1,8
Edad (media*/mediana**)
71,5*
73**
70**
Tiempo INR en rango (%)
64
57,8
66
CHADs2 (media)
2,1
3,5
2,1
Fármaco estudio (pacientes)
Fármaco comparador
Diseño
Variable 1º eficacia
Mediana seguimiento (años)
*R15/d si CrCl 30-50 ml/min
** A2,5/12h si 2 de los siguiente: CrCl
1,5, edad
80 a y peso
80kg

9. ENSAYOS CLINICOS
Eficacia: ictus y ES
Fármaco
Analisis
% año
W
(% año)
P*
RR
NNT
D110/12h
ITT
1,5
1,7
NS
0,9
-
D150/12h
ITT
1,1
1,7
<0,001
0,66
167
R20/d
PS**
1,7
2,4
0.02
0,7
200
R20/d
ITT
2,1
2,4
NS
0,88
-
A5/12h
ITT
1,3
1,6
0,01
0,79
333
*Valor de P de superioridad
** Población de seguridad

10. ENSAYOS CLINICOS
Seguridad: sangrados mayores
Fármaco
% año
W
(% año)
P
RR
NNT
D110/12h
2,7
3,4
0,003
0.8
154
D150/12h
3,1
3,4
NS
0,93
-
R20/d
3.6
3,4
NS
1,06
-
A5/12h
2,1
3,1
<0,001
0,68
101

11. ENSAYOS CLINICOS
Seguridad: sangrados mayores
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
Fármaco
% año
W
(% año)
P
RR
NNT
D110/12h
0,2
0,7
<0.001
0,3
196
D150/12h
0,3
0,7
<0,001
0,4
227
R20/d
0,5
0,7
0,02
0,68
500
A5/12h
0,3
0,8
<0,001
0,4
213
HEMORRAGIA DIGESTIVA
Fármaco
% año
W
(% año)
P
RR
NNT
D110/12h
1,1
1
NS
1,1
-
D150/12h
1,5
1
<0.001
1,5
-130
R20/d
3,2
2,2
<0,001
1.46
-100
A5/12h
0,8
0.9
NS
0,88
-

12. CONCLUSIONES:
Eficacia y Seguridad
Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.
Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.
Dabigatrán 110 mg c/12h:
No inferior a Warfarina en eficacia.
Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:
– Disminución significativa en h. intracraneales.
– No diferencias en h. gastrointestinales.
Dabigatrán 150 mg c/12h:
Superior a Warfarina en eficacia (p < 0,001).
No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:
– Disminución significativa en h. intracraneales.
– Aumento significativo en h. gastrointestinales.
Aumento significativo dispepsia (11%) ; aumento IMA (???).

13. CONCLUSIONES:
Eficacia y Seguridad
Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.
Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.
Rivaroxaban 20 mg/d:
No inferior a Warfarina en eficacia (por ITT); superior si se analiza «por protocolo
durante el tratamiento».
No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:
– Disminución significativa en h. intracraneales.
– Aumento significativo en h. gastrointestinales.
Apixabán 5mg/12h
Superior a Warfarina en eficacia (p = 0,01).
Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:
– Disminución significativa en h. intracraneales.
– No diferencias en h. gastrointestinales.

14. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

15. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS DE LOS NACO
Dabigatrán
Diana
Biodisponibilidad oral
Profármaco
Fijación a proteínas
plasmáticas
Vida media (h)
Tmax (h)
Eliminación renal
Metabolismo
Rivaroxabán
Apixabán
Trombina
Factor Xa
Factor Xa
6%
80-100%
>50%
si
no
no
35%
94%
87%
CrCl >80: 13h
CrCl <30: 27h
5-9h
8-15h
2h
3h
3h
80%
33% forma activa
33% forma inactiva
25%
sustrato gp-P
sustrato gp-P
Metab. Hepat CYP3A4
Metab. Hepat CYP3A4
sustrato gp-P

16. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:
INDICACIONES

17. INDICACIONES DE LOS NACO
(Agencia Valenciana de Salud)
Indicaciones:
FA no valvular: fichas técnicas (~ CHADS2)
Recomendación uso preferente NACO:
Alergia o intolerancia a los AVK.
Antecente de AVC hemorrágico o riesgo elevado hemorragia intracraneal.
Mal control de INR (< 60% en rango), asegurando cumplimiento.
Seguimiento INR dificultoso.
Pacientes que con INR correcto presenten complicaciones
tromboembólicas
(posteriormente aprobación de Dabigatrán en cardioversión)

20. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:
ASPECTOS PRÁCTICOS

21. ASPECTOS PRÁCTICOS
Importancia de un seguimiento cuidadoso
Controlar cumplimiento terapéutico.
Vigilar función renal.
Vigilar aparición hemorragias y otros efectos
adversos
Vigilar posibles interacciones farmacológicas.
Preparar para intervenciones quirúrgicas y
procedimientos invasivos.

22. PAUTA POSOLÓGICA EN FANV
Ajuste de dosis
Presentaciones farmacéuticas:
Dabigatrán (Pradaxa)®: 75 mg, 110 mg y 150 mg.
Rivaroxabán (Xarelto)®: 10 mg, 15 mg y 20 mg.
Apixabán (Eliquis)®: 2,5 mg y 5 mg.
Posología estándar:
Disminución dosis:
Dabigatrán 150 mg/12h.
Dabigatrán 110 mg/12h.
Rivaroxabán 20 mg/d.
Rivaroxabán 15 mg/d.
Apixabán 5 mg/12h.
Apixabán 2,5 mg/12h.

23. PAUTA POSOLÓGICA EN FANV
Ajuste de dosis
1. Alto riesgo hemorrágico: antecedentes de
hemorragia intracraneal, digestiva, HAS-BLED
3, etc.
2. Edad
75-80 años.
3. Peso corporal
50 (dabigatrán).
4. Reflujo gastroesofágico, esofagitis, gastrítis
(dabigatrán)
5. Insuficiencia renal crónica.

24. PAUTA POSOLÓGICA EN FANV
Ajuste de dosis
Vida media de los NACO
CrCl (ml/min)
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán
> 80
~ 13h
~ 5-8,5h
8-14,5h
50-80
~ 15h
~ 8,5h
14,5h
30-50
~ 18h
~ 9h
17,5h
< 30
> 27h
> 9,5h
17,5h
Dosificación NACO según aclaramiento creatinina
CrCl
CrCl
CrCl
> 50 ml/min 30-50 ml/min 15-30 ml/min
Dabigatrán
150/12h
Rivaroxabán
20/d
Apixabán
110/12h
contraindicado
15/d
5/12h
CrCl
< 15 ml/min
contraindicado
2,5/12h
contraindicado

25. PAUTA POSOLÓGICA EN FANV
Ajuste de dosis
5. Administración concomitante de ciertos fármacos.
Inhibidores gp-P ( efecto NACO); inductores ( efecto
NACO)
Inhibidores CYP3A4 ( efecto rivaroxabán y apixabán);
inductores ( efecto R. y A.)
Dabigatrán
AAS, clopidrogrel,
AINEs
Rivaroxabán
Su administración concomitante
digestivo
Apixabán
riego de sangrado
Verapamilo
dosis
interacción menor interacción menor
Amiadorona
dosis o =
interacción menor interacción menor
Quinidina
dosis o =
dosis o =
interacción menor
Claritromicina
dosis o =
dosis o =
ND
dosis
ND
Fluconazol
ND

26. CONTRAINDICACIONES
1. Cualquier lesión o patología con riesgo
sangrado mayor.
2. Antecedentes de hemorragia digestiva (deben
evitarse dabigatrán 150/12h y Rivaroxabán
20/d).
3. Insuficiencia hepática moderada-grave.
4. CrCl < 30 ml/min (dabigatrán) y < 15 ml/min
(rivaroxabán y apixabán).
5. Administración concomitantes de inductores
o inhibidores potentes de gp-p y/o CYP3A4.

27. CONTRAINDICACIONES
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán
Hierba de S. Juan, fenitoina,
carbamacepina,
Rifampicina(a)
Contraindicados por marcadamente el efecto
anticoagulante
Antimicóticos azólicos
(ketoconazol, intraconazol,
posaconazol)(b)
Contraindicados por marcadamente el efecto
anticoagulante
Ciclosposrina A, tracolimus,
droneradona(b)
Contraind.por
marcadamente el
efecto AC
dosis
Inhibidores de proteasa de
VIH (ritonavir)(b)
ND
dosis o =
(a) Inductores potentes de gp-P y/o CYP3A4 ( efecto NACO)
(b) Inhibidores potentes de gp-P y/o CYP3A4 ( efecto NACO)
ND
Contraind.por
marcadamente el
efecto AC

28. CAMBIO DE TRATAMIENTO ENTRE
DIFERENTES ANTICOAGULANTES
De HBPM a NACO: Iniciar el NACO a partir de las 12 h de la última
dosis de HBPM a dosis profilácticas o a partir de las 24 horas de la
última dosis de HBPM a dosis terapéuticas.
De NACO a HBPM: Comenzar la HBPM a las 12-24h de la última
dosis de NACO (según función renal).

29. INTERPRETACIÓN DE LAS
PRUEBAS DE COAGULACIÓN
Los NACO no requiere monitorización rutinaria.
En ciertas circunstancias puede ser conveniente valorar el estado de
anticoagulación.
Los diferentes tests no están estandarizados para el control de los
NACO.
RIVAROXABÁN Y APIXABÁN (inhibidores del factor Xa):
Alarga tanto el TTPA como el TP (QUICK). Pero estos tests no reflejan
los niveles circulantes del fármaco. Se está elaborando un INR
ajustado a Rivaroxabán, ya que el actual está estandarizado para
AVK.
Se han desarrollado y comercializado pruebas cromogénicas Anti-FXa
específicas.
Un TP (QUICK) normal excluiría la presencia de niveles significativos
de Rivaroxabán.

30. INTERPRETACIÓN DE LAS
PRUEBAS DE COAGULACIÓN
DABIGATRÁN (inhibidor directo de la trombina):
TTPA: sensibilidad intermedia; no linearidad.
TT: excesiva sensibilidad
TP (Quick): escasa sensibilidad.
Se están desarrollando nuevos tests como el tiempo de Ecarina y
el TT diluida.
Un TTPA y un TT normales exluiría la presencia de niveles
significativos de Dabigatrán.

31. MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS
Principios generales:
Tener en cuenta:
Gravedad de la hemorragia.
Riesgo tromboembólico.
Función renal.
No se dispone de antídotos específicos.
Solicitar hemostasia básica.
Mantener una diuresis adecuada.
Hemorragia leve:
(epistaxis, hematomas, hematuria….)
Dependiendo de la gravedad suspender 1-2 dosis (o ninguna).

32. MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS
Hemorragia grave:
Suspender el NACO.
Medidas soporte estándar.
Si han transcurrido < 2h desde la última dosis: carbón activado v.o.
Medidas específicas:
PFC
Concentrados de complejo protrombínico (Octaplex)®
(dabigatrán ???)
Factor VII activado (Novoseven)®
Hemodiálisis o hemofiltración (solo útil con dabigatrán)

33. PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y
OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
RIESGO SANGRADO
BAJO
Extracciones dentarias únicas
Cataratas con anestesia tópica
Endoscopia digestiva sin biopsia
Cateterismo arterial vía radial
Inyecciones i.m. o s.c. profundas
Cirugía menor cutánea
ACTITUD
Dabigatrán y Apixabán: Omitir
únicamente la dosis de la mañana
en que vaya a hacerse el procedimiento. Tomar dabigatrán esa
misma noche.
Rivaroxabán: no es necesario
omitir ninguna dosis (si la toma es
nocturna)
Implantación catéter central
Paracentésis
Biopsia nódulo mamario
Nota:CrCl > 30 ml/min
Lo importante es realizar los procedimientos fuera del punto máximo de
concentración, es decir, a partir de
las 12-18h desde la última toma del
NACO

34. PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y
OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
RIESGO SANGRADO
MODERADO
Extracciones dentarias múltiples,
implantes dentarios y curetajes
RIESGO SANGRADO
ALTO
Biopsia hepática o renal
Endoscopia digestiva con biopsia
Polipectomía (pólipos de > 20 mm
de base)
Cateterismo arterial vía femoral
CPRE
Implantación marcapasos (MP)
Cataratas (anestesia retrobulbar),
desprendimiento retina
Biopsia próstata
Toracocentesis y broncoscopia
Artroscopia terapéutica
Legrado uterino
Polipectomía (pólipos de < 20 mm
de base)
Cualquier cirugía mayor: abdominal,
urológica, traumatológica,
ginecológica, etc.
Punción lumbar. Anestesia
neuroaxial

35. PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y
OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
TIEMPO QUE DEBE TRANSCURRIR ENTRE LA ULTIMA
TOMA DEL NACO Y LA REALIZACIÓN DEL PROCEDIMIENTO
CrCl (ml/min)
R. Sangrado moderado
R. Sangrado alto
> 80
~ 24h
~ 48h
50-80
~ 36h
~ 2-3d
30-50
~ 48
~ 3-4d
< 30
3-5d
> 5d
> 50
~ 24h
~ 36-48h
30-50
~ 36h
~ 3d
< 30
~ 48h
~ 4d
> 50
~ 24h
~ 48h
30-50
~ 36h
~ 3d
< 30
~ 48h
~ 4d
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán