Este documento proporciona información sobre la epilepsia. En primer lugar, define la epilepsia como un trastorno neurológico crónico caracterizado por crisis recurrentes que ocurren de forma súbita. Luego explica que las crisis son el resultado de descargas anormales y simultáneas de millones de neuronas en el cerebro. Por último, clasifica las crisis epilépticas en parciales y generalizadas dependiendo de la región cerebral afectada.
2. Epilepsia
La epilepsia es un trastorno neurológico crónico
y recurrente, caracterizado por movimientos
involuntarios, alteraciones de la conciencia y
diversas manifestaciones subjetivas que
aparecen de manera súbita, durante breves
episodios denominados crisis.
Constituyen la expresión clínica de un desorden
paroxístico a nivel cerebral, en el cual millones
de neuronas experimentan descargas anormales
de alto voltaje, en forma simultánea e
hipersincrónica.
Este fenómeno puede quedar circunscrito a un
área específica de la corteza o extenderse hasta
abarcar una gran superficie de la misma.
3. Definiciones:
Epilepsia:
Una condición neurológica crónica caracterizada por
crisis epilépticas recurrentes, que ocurren habitualmente
recurrentes
en forma espontánea.
Crisis Epiléptica
Manifestación clínica de una descarga excesiva o anormal
(descarga epiléptica ) de neuronas del cerebro.
4. Epilepsia:
Alteración de la función (disfunción) cerebral episódica,
recurrente, de severidad variable y cambiante a lo largo del
tiempo, con tendencia a la cronicidad, con una amplia
gama de expresión de síntomas clínicos, de causas variadas
y siempre resultado de descargas neuronales anormales.
Una descarga neuronal anormal (descarga epiléptica)
puede dar una gran variedad de síntomas clínicos
dependiendo de su lugar de origen, de su propagación
y de su duración.
Esta disfunción puede ser evaluada a través de:
•
•
•
•
Síntomas clínicos.
Estudios neurofisiológicos ( electroencefalograma )
Variaciones de la circulación cerebral ( SPECT )
Variaciones en actividad metabólica cerebral ( PET, fRNM )
5. Manifestaciones clínicas de una descarga
neuronal anormal (crisis epiléptica):
• Motoras: Ej.: cambios del tono muscular, sacudidas musculares,
versión de la cabeza o de la mirada, parálisis.
• Sensitivas: Ej.:parestesias (“hormigueo”), hipoestesia (“adormecimiento”)
• Sensoriales: Ej.: cambios de percepción visual (macropsias
y micropsias), cambios en percepción auditiva.
• Autonómicas: Ej.: cambios en coloración de la piel, salivación.
• Psiquicas: Ej.: miedo, sensación de despersonalización.
Fenómenos de “dejá vu” (ya visto) o “jamais vu” (nunca visto)
6. Clasificación de las Epilepsias:
• Clasificación de Crisis Epilépticas: (ILAE 1981)
Toma en cuenta los síntomas de la crisis y donde
se origina inicialmente la descarga cerebral anormal
•
Clasificación de Sindromes Epilépticos: (ILAE 1989)
Considera el tipo de crisis, edad de presentación y
etiología (causa ) de las crisis.
Tanto la clasificación de crisis como de sindromes epilépticos
determinan conductas de exploración diagnóstica, terapia
específica y orientan hacia el pronóstico de la enfermedad.
7. Crisis epilépticas
I. Crisis parciales ( focales ) :
La manifestación clínica y EEG inicial indica que existe
activación de un sistema de neuronas limitado a una parte
de un hemisferio cerebral.
cerebral
II. Crisis generalizadas :
La manifestación clínica inicial indica compromiso
simultáneo de ambos hemisferios cerebrales.
La perdida de consciencia es invariable.
8. I. Crisis parciales
1. Parciales simples.
( Sin compromiso de conciencia )
2. Parciales complejas.
( Con compromiso de conciencia )
3. Parciales con generalización
secundaria.
(Parte en un área focal y se extiende involucrando
ambos lados del cerebro)
11. Ubicación
Diferentes
manifestaciones de
acuerdo con la región
cerebral afectada.
Por ello, es posible
deducir la localización
del foco epileptogénico
de acuerdo a los signos
y síntomas observados
en el paciente
Las crisis parciales
afectan regiones
corticales, más o
menos delimitadas
12. Epidemiologia
Prevalencia: 1,5 a 57 casos por 1.000 Hab.
(1% de la poblacion General)
Crisis Generalizadas: 30-40%
Crisis Parciales: 45-65 %
Sexo masculino
Niveles socioeconómicos bajos
Edad: más frecuente en la primera década
de la vida y a los 50 años
Disminuye la esperanza de vida
13. Epilepsia - Importancia
La epilepsia es capaz de alterar, en
forma dramática, la calidad de vida del
individuo, se acompaña de un alto grado
de discapacidad y cuando no es
controlada de manera adecuada,
interfiere profundamente con:
–
–
–
El desempeño laboral
Escolar
Social.
17. Fisiopatología y mecanismo
de acción de los
antiepilépticos
Las neuronas localizadas en el foco
epileptogénico sufren fenómenos de
despolarización de membrana, con aparición de
potenciales de acción repetitivos y sostenidos,
tanto durante la crisis como en el intervalo
interictal.
En la génesis de tales fenómenos interviene
activamente:
– Glutamato , neurotransmisor excitador que interactúa
con varios tipos de receptores postsinápticos:
– Receptor NMDA (N-metil-D-Aspartato): compuerta
para la entrada de iones sodio y calcio, los cuales
contribuyen a la despolarización sostenida de la
membrana celular
18.
19.
El bloqueo selectivo de los receptores glutaminérgicos es una
estrategia efectiva para el control de la epilepsia:
–
–
NMDA o
Tipo kainato,
Logra inhibir la generación de potenciales postsinápticos excitadores.
20.
Otra alternativa para impedir la generación
y diseminación de las descargas:
– hiperpolarizar la neurona mediante la activación
de receptores tipo A para ácido gamma
aminobutírico (receptores GABAA) que permiten
el paso de iones de cloro al interior de la célula,
disminuyendo el potencial de reposo y tornando
la membrana menos excitable (hiperpolarizacion
negativa).
Un efecto similar se obtiene sobre los
receptores GABA tipo B (GABAB), los
cuales están ligados a proteínas G de
membrana y al ser activados,
indirectamente promueven la apertura de
los canales para salida de potasio.
21.
Generación de potenciales postsinápticos inhibidores:
– El neurotransmisor GABA activa dos tipos diferentes de
receptores produciendo entrada de cloro y salida de potasio lo
cual hiperpolariza la membrana haciéndola menos excitable
22.
Otra forma para controlar las crisis epilépticas consiste en
favorecer la acción de los mecanismos inhibidores
normales, mediados por ácido gamma aminobutírico
(GABA).
– Benzodiacepinas y barbitúricos, activan los receptores
GABAA.
Otra estrategia consiste en aumentar los niveles
disponibles de GABA en la terminal sináptica:
– Vigabatrín, bloquea la enzima GABA transaminasa
(encargada de degradar dicho neurotransmisor)
– Tiagabine, inhibe los procesos de recaptación,
aumentando la disponibilidad de GABA en la sinapsis.
Se puede tambien incrementar de la eficacia de las
sinapsis gabaérgicas:
– Acido valproico, topiramato y gabapentína.
23. – Benzodiacepinas, barbitúricos, vigabatrín y tiagabine favorecen la actividad
gabaérgica (aumentando la inhibición de las neuronas que generan las
descargas paroxísticas).
24. Medicamentos clásicos
Objetivo original del tratamiento
farmacológico de la epilepsia: “Reducir al
máximo la frecuencia e intensidad de las
crisis, con el mínimo de efectos
colaterales”.
Para esto se cuenta con medicamentos
como fenobarbital, primidona,
carbamacepina, fenitoína, etosuximida,
clonazepam y ácido valproico, los cuales
han constituido por décadas alternativas
disponibles en el arsenal terapéutico
neurológico.
25.
26. Nuevos fármacos
META ACTUAL: Controlar la enfermedad por
completo y sin efectos farmacológicos adversos.
Pocas veces alcanzada, entre 25% y 30% de los
pacientes son refractarios a los esquemas
tradicionales.
Con la introducción de nuevos antiepilépticos,
muchos de los enfermos anteriormente intratables
AHORA pueden ser controlados.
Felbamato, oxcarbacepina, lamotrigina,
vigabatrín, clobazam, gabapentína, topiramato,
levetiracetam, tiagabine, zonisamida y stiripentol.
31. Descripción
Analogo etilado de Piracetam
Levetiracetam es enantiómero único, es
(-)-(S)-a-eti8l-2-oxo-1-pirrolidino
acetamida.
No está químicamente relacionado con
ninguna de las AEDs disponibles en la
actualidad.
32. Farmacocinetica
Es rápida y completamente absorbido
después de la administración oral.
Farmacocinética lineal e invariable en el
tiempo, con baja variabilidad intra e
interpersonal entre 500 mg y 5000 mg.
Vida media 6 a 8 horas. Aumenta en
ancianos, y en sujetos con función renal
alterada.
NO produce interacciones farmacocinéticas
con otras drogas.
Presenta escasa unión a proteínas (< 10 %) y
su volumen de distribución es cercano al
volumen del agua intra y extracelular.
33. Absorción y
Distribución
Absorción es rápida, peak plasmático 1
hora después de su administración oral
en ayuno.
La comida no afecta el grado de
absorción.
La biodisponibilidad es de un 100 %.
Equilibrio farmacológico se alcanza 2
días después de comenzada la
administración oral 2 veces al día.
34. Metabolismo y excreción
No es extensamente metabolizado en humanos.
Vía de metabolización más importante (24 % de la dosis)
es la hidrólisis enzimática.
No depende del citocromo P450 hepático, y el 66 % de la
dosis es excretado sin cambios químicos por la orina.
Los metabolitos de levetiracetam no presentan actividad
farmacológica y también son excretados por vía renal.
El mecanismo de excreción es filtración glomerular con
reabsorción tubular parcial.
La filtración de Levetiracetam esta disminuida en
pacientes con deterioro de la función renal.
35. Interacción entre
Levetiracetam y otros AEDs
Levetiracetam no altera las concentraciones de otras AEDs,
y estas tampoco influencian la farmacocinética de
Levetiracetam: Fenitoína, carbamazepina, ácido valproico,
fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona
Anticonceptivos orales
No tiene influencia en la farmacocinética de Levetiracetam.
No existe alteración de eficacia anticonceptiva y
anticonvulsivante.
Digoxina
No afecta la farmacocinética de digoxina, y esta no tiene
influencia sobre la farmacocinética de Levetiracetam.
Warfarina
Levetiracetam no afecta la fármaco-cinética de warfarina, ni
afecta el tiempo de protombina. Warfarina no afecta la
farmacocinética de Levetiracetam.
Probenecid
No afecta la farmacocinética de Levetiracetam.
36. Poblaciones especiales
Ancianos
El clearence disminuye en un 38 % y la vida media aumenta
en 2,5 horas en pacientes ancianos respecto de adultos
sanos.
Pediátricos
La seguridad y efectividad de Levetiracetam en pacientes
menores de 16 años no ha sido aún establecida.
Insuficiencia renal
Se reduce la filtración en:
– 40% en pacientes con alteración leve (CLcr= 50-80 ml/min)
– 50% en pacientes con alteración moderada (CLcr= 30-50
ml/min)
– 60% en pacientes con alteración severa (CLcr<30 ml/min).
Alrededor del 50% de Levetiracetam es removido durante la
hemodiálisis de 4 horas.
Dosis de Levetiracetam deben ser reducidas en aquellos
pacientes con alteración de la función renal, y se deben
administrar dosis suplementarias después de la diálisis.
Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con
38. The KEEPER trial: levetiracetam adjunctive treatment of
partial-onset seizures in an open-label community-based
study.
Epilepsy Res. 2003 Oct;56(2-3):209-10.
Morrell MJ, Leppik I, French J, Ferrendelli J, Han J,
Magnus L.
1030 pacientes mayores a 16 años (Media:42)
Levetiracetam: 500 mg BID, incrmentandose hasta 1500
mg BID
Reducción
A las 6 Semanas
50%
75%
100%
66,7%
52,4%
42,1%
GES (Escala Global de Evaluación)
Mejoria Marcada
Mejoria
74,3%
37%
39. Use of levetiracetam in a population of patients
aged 65 years and older: a subset analysis of the
KEEPER trial.
E pilepsy Behav. 2003 Dec;4(6):702-9.
Ferrendelli JA, French J, Leppik I, Morrell MJ, Herbeuval A, Han
J, Magnus L.
78 pacientes mayores a > 65 años
Levetiracetam: 500 mg BID, incrmentandose hasta 1500
mg BID
Reducción
A las 12 Semanas
50%
75%
100%
76,9%
56,9%
40%
40. Seguridad del levetiracetam como tratamiento
adyuvante
en la epilepsia: el estudio SKATE en España
REV NEUROL 2004; 38 (12): 1117-1122
J. Salas-Puig a, J.M. Serratosa b, C. Viteri c, A. GilNágel Rein
Medicación antiepiléptica concomitante
Estudio Abierto, Observacional
y Prospectivo.
Del 2002 al 2003 en 76 centros
españoles
342 Pacientes >16 años
Dosis: 500 mg/BID, hasta 1000
mg/BID
41. Seguridad del levetiracetam como tratamiento
adyuvante
en la epilepsia: el estudio SKATE en España
REV NEUROL 2004; 38 (12): 1117-1122
J. Salas-Puig a, J.M. Serratosa b, C. Viteri c, A. GilNágel Rein
Reducción porcentual respecto del valor
histórico basal en la frecuencia de crisis
parciales
por semana durante el período de
tratamiento en las distintas visitas.
Porcentaje de pacientes que experimentaron una
reducción ≥ 50% (porcentaje de respondedores)
y de pacientes que experimentaron una
reducción del 100% (desaparición de las crisis)
42. Eficacia del levetiracetam Vs. dosis.
Porcentaje de pacientes con supresión de las crisis o respuesta al tratamiento
(reducción superior al 50% de las crisis). n= número de pacientes con diversas
dosis de LEV o con placebo.
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116
Herranz J.L., Argumosa A.
43. Eficacia de los nuevos antiepilépticos valorando la tasa de eficacia
En este análisis se resta el porcentaje de pacientes con respuesta al antiepilép
(reducción igual o superior al 50% en el número de crisis) del porcentaje de
pacientes que respondieron al placebo.
REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
44. Metanálisis de la eficacia de los nuevos fármacos
antiepilépticos
Valoran la respuesta como reducción del número total de crisis superior al
50%
Las OR más altas indican mayor eficacia.
REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
45. tanálisis de ensayos clínicos con nuevos antiepiléptic
diante la técnica del número necesario de pacientes q
se tratan para conseguir uno que responda (NNT)
.
REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
49. Tasa de efectos adversos de los nuevos antiepilépticos
Pacientes que experimentan cada tipo de efecto adverso con el
tratamiento antiepiléptico, menos la proporción de pacientes que sufren
efectos adversos con el placebo
REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
50. etanálisis de la tolerabilidad de los nuevos fármacos antiepilépt
Valorando la tasa de retirada del tratamiento
Las odds ratio (OR) más bajas indican una mejor tolerabilidad.
REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
52. Sistema de puntuación para valorar las característic
farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116
Herranz J.L., Argumosa A.
53. Características farmacocinéticas de los
antiepilépticos en comparación con las del
‘fármaco ideal’.
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116
Herranz J.L., Argumosa A.
54. KOPODEX ®
Mecanismo de acción
Levetiracetam previene selectivamente la
hipersincronización del estallido epileptiforme y la
propagación de la actividad convulsiva:
Bloque los Canales de Ca++ de alto voltaje, reduciendo
en esta forma el potencial de convulsión.
Revierte la inhibición de corrientes de Cl-, dependientes
de GABA y Glicina
Inhibe las corrientes de K+ de rectificación retardada
En resumen, Levetiracetam tiene una acción selectiva
sobre los patrones anormales de actividad neuronal,
actuando por un mecanismo diferente al de los demas
AEDs
55. KOPODEX ®
Indicaciones y Uso
Levetiracetam está indicado en los
pacientes adultos con epilepsia, como
terapia concomitante en el tratamiento de
las crisis convulsivas de inicio parcial, con
o sin generalización secundaria.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad
56. KOPODEX ®
Precauciones y
advertencias
Si se ha de suprimir la medicación con Levetiracetam se
recomienda retirarlo de forma gradual (por ejemplo,
reducciones de 500 mg dos veces al día cada 2 a 4
semanas).
Pacientes con insuficiencia renal pueden requerir un
ajuste de la dosis.
No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con
insuficiencia hepática leve a moderada.
EMBARAZO
No debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea
estrictamente necesario.
LACTANCIA
No se recomienda la lactancia natural durante el
tratamiento.
PACIENTES PEDIATRICOS
57. KOPODEX ®
Dosis y Administración
Vía oral.
Con o sin los alimentos.
Dosis diarias de 1000, 2000 o 3000 mg,
divididos dos veces al día.
Dosis habitual en adultos y adolescentes
de más de 16 años
Iniciado con una dosis de 1000 mg/día,
administrada dos veces al día (500 mg bid)
como terapia concomitante.
Se pueden realizar incrementos de dosis
de 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una
dosis máxima de 3000 mg/día.