Une perspective générale du diabète néonatal qu'il soit transitoire ou permanent.

1. Diabète néonatal
Sophie Stoppa, m.d.
Fellow endocrinologie
CHU Sainte-Justine

2. Pediatric Endocrinology, Sperling, Sd Edition

3. Définitions
• Diabète néonatal: Hyperglycémie
apparaissant dans le 1er
mois de vie,
durant au minimum 2 semaines et
nécessitant une insulinothérapie
• Hyperglycémie néonatale:
– Glucose sanguin à jeun > 6.9 mmol/l ou
– Glucose plasmatique à jeun > 8.3 mmol/l

4. Quelques chiffres
• Le diabète néonatal
– 1/400000-500000 nouveaux-nés selon la
base orphanet, monde entier.
• En 1842: syndrome de DMN transitoire
décrit par Kitselle
– SGA avec pâleur anormale, déshydratation
sévère mais remarquablement alerte

5. Hyperglycémie néonatale
• Infusion de soluté glucosé
• ELBW
– Sécrétion d’insuline réduite
– Production hépatique incomplètement
supprimée
– Stress
• Stress
• Sepsis
• Médicaments ( corticoides, phénytoine,
théophylline,…)
• DMN

6. Diabète néonatal
– Diagnostic d’exclusion de l’hyperglycémie
néonatale
– 2 types:
• Transitoire (50-60% cas de DMN)
– phénotype circonscrit
– Type permanent s’amende en 6 mois généralement
– Prédispose à la récidive de DM à l’adolescence/ âge
adulte
• Permanent
– Phénotype varié
– Secondaire anomalies génétiques
– Absence anticorps, pas HLA comme DMT1

7. Présentation classique
• Retard de croissance intra-utérin
• Perte pondérale
• Déshydratation
• Hyperglycémie
• Glycosurie
• +/- cétonurie, acidocétose (30%)
• Insulinémie indétectable ou basse
relativement à la glycémie

8. Embryogenèse

9. Embryogenèse pancréas
endocrine
• Activité fonctionnelle du pancréas
endocrine est entièrement dépendante
de l’acquisition foetale

10. 1 intestin antérieur
2 intestin moyen
3 intestin postérieur
4 notochorde
5 membrane oropharyngée / stomodeum
6 membrane cloacale / proctodeum
7 allantoïde

11. 1 intestin antérieur
2 intestin moyen
3 intestin postérieur
4 notochorde
5 membrane oropharyngée
6 membrane cloacale
7 allantoïde
8 ébauche de la tyroïde
9 ébauche des poumons
10 ébauche du foie

12. 1 Intestin antérieur
2 intestin moyen
3 intestin postérieur
4 notochorde
5 membrane oropharyngée
6 membrane cloacale
7 allantoïde
8 ébauche de la tyroïde
9 ébauche des poumons
10 ébauche du foie
11 ébauche du pancréas
dorsal
12 canal vitellin
13 ébauche de l'estomac

13. Mécanisme sécrétion
Insuline

14. Sécrétion de l’Insuline

15. Diabète néonatal transitoire

16. Diabète néonatal transitoire
• En 1926: Ramsey: DM transitoire,
pseudo-diabète, hyperglycémie
idiopathique néonatale
• Ratio F/G =1
• AF de DM dans 35%

17. Diabète néonatal transitoire
• Présentation clinique:
– Retard de croissance, macroglossie (30%)
– Hyperglycémie dans le premier mois, âge
médian 3 jours
– polyurie, perte pondérale
– Insulinothérapie permet normalisation de la
glycémie, gain pondéral
– Rémission observée âge médian de 3 mois (1-
18)
– Récidive vers puberté DMt2 (âge médian 14
ans)

18. Diabète néonatal transitoire
• Pathophysiologie:
– 1995: isodysomie uniparentale paternelle du
chr 6 (6q24)
– Gène ZAC ( zinc finger protein associated with
apoptosis and cell cycle arrest) : rôle incertain
mais surexpression = arrêt cycle cellulaire et
apoptose
– Retard de maturation fonctionnelle des cellules
beta fœtales.

19. Diabète néonatal permanent

20. KATP Channel
• Canaux qui régulent la sécrétion
d’insuline des cellules béta
pancréatiques
• Mutations activatrices -> augmentation
du nombre de canaux ouverts à la
membrane plasmatique ->
hyperpolarisation de la cellule béta ->
diminue la sécrétion insuline

21. Figure 2 Model for the [beta]-cell KATPFigure 2 Model for the [beta]-cell KATP
channelchannel
Biochem. Soc. Trans. (2002) 30, 323-327Biochem. Soc. Trans. (2002) 30, 323-327

22. Kir6.2
• KCNJ11: gène codant pour sous unité
Kir6.2
• Mutation activatrice
– DMN chez SGA
– +/- anomalies neurologiques ( retard dvt,
épilepsie, faiblesse musculaire,
dysmorphisme)
– Syndrome de DEND (DMN, Retard de dvt,
épilepsie)
• Traitement Sulfonylurée

23. SUR1
• ABCC8: gène codant pour sous unité
SUR1 (type 1 subunit of the sulfonylurea
receptor)
• Mutation activatrice
– DMN permanent ou transitoire
• Traitement Sulfonylurée

24. Ipf-1
• 1997: enfant avec agénésie pancreas
– Attribué à mutation homo de la séquence
codant pour le gène IPF-1 ( Insulin promoter
factor-1)
– Modèle animal: gène PDX-1 chez la souris
– Chromosome 13 (13q12.1), codant pour facteur de
transcription, requis pour le dvt du pancréas et régule
nombreux gènes exprimés dans le pancréas endocrine
(transcription du gène de l’insuline en réponse au stimuli
glucidique)
– Mutation des 2 allèles: agénésie pancréas
– Mutation d’un allèle: fonction exocrine normale,
intolérance glucidique (MODY-4)

25. Ipf-1
• Présentation clinique:
– Retard de croissance intra-utérin sévère
– DMN sans acidocétose
– Failure to thrive par manque d’enzymes
pancréas exocrine
– Malformations associées ( système biliaire,
cardiaque)

26. Syndrome de Wolcott Rallison
• Rare, Autosomique récessif
• Diabète débutant souvent période
néonatale associé dysplasie multiple
épiphysaire, retard de croissance,
insuffisance pancréatique exocrine
• +/- IR, fibroelastose endocardiaque,
retard mental
• 2000: 2p12, gène EIF2AK3, exprimé dans
les cellules des îlots, régulateur de
protéine de synthèse (hypoplasie des ilots)

28. Immunodysrégulation liée à X
• Autoimmunité atteignant les cellules des
îlots
• Présentation clinique
– Garçons, DMN, dysrégulation immunitaire,
diarrhées, eczéma ou rash psoriasiforme,
IgE élevée
– HSM et lymphadénopathie, sepsis, décès
– Anticorps anti GAD
• TMO permet résolution du diabète

29. Déficit en glucokinase
• Glucokinase : régule le métabolisme
glucidique dans les cellules des îlots
• Mutation du gène de GK cause MODY 2
avec hyperglycémie chez patients
affecté
• Mutation homozygote du gène GK ->
activité glycolytique complètement
déficiente -> DMN

30. En résumé – DMN Permanent
Présentation
Mutation Kir6.2 Anomalie neurologique
Syndrome de DEND ( retard DVT, épilepsie)
IPF-1 Agénésie pancréas, malformations associées,
MODY-4 dans AF
Sd Wolcott Rallison Dysplasie multiple épiphysaire, retard de
croissance, insuffisance pancréas exocrine
Immunodysrégulation
X
Garçon, diarrhées, lésions cutanées, sepsis, IgE
++
Déficience GK MODY-2 dans AF

31. Traitement

32. Diagnostic
• Si hyperglycémie plus de 2 semaines ou
hyperglycémie et acidocétose:
Le diagnostic de DMN doit être suspecté
 Investigations:
 Insuline et c-peptide
 Imagerie pancréas
 Évaluation génétique

33. Traitement de l’hyperglycémie
• Traitement débuté lorsque la glycémie
> 10-11 mmol/l
– Diminution de infusion de glucose: min 4-6
mg/kg/min.
– Si hyperglycémie persiste ad
Insulinothérapie en infusion continue

34. Traitement de l’hyperglycémie
• Infusion continue d’insuline
– Dans un D5%, débit de 0.01 u/kg/h puis
ajustement pour but glycémique 8.3-11
mmol/l
• Monitoring: glycémie q 30-60 min
• Alimentation entérale le plus rapidement
possible

35. Traitement Diabète Néonatal
• Insulinothérapie:
– Insuline = majeur facteur de croissance
intra-utérin
– DMN: production/relâchement inadéquat
d’insuline avec RCIU, peu graisse sous-
cutané
– Rx permet un rattrapage de croissance

36. Traitement Diabète Néonatal
• Contrôle métabolique difficile:
– Nn malades:
• Svt stressés
• Allaitement avec prise calorique incertaine
-> taux glycémiques non prévisibles
– Insulinothérapie difficile:
• Absorption insuline sous-cutanée est incertaine
• Pas de dépôt pour insuline basale
• Risque d’hypoglycémie par manque de réserve
calorique

37. Traitement Diabète néonatal
– Insulinothérapie s/c:
• Contrôle glycémique 3-4h
• Cible glycémique:
Période néonatale: 5-20 mmol/l
Ensuite: 5-15 mmol/l
• Permet éviter contrôle glycémique erratique et
diminuer risque hypoglycémie

38. Traitement Diabète néonatal
• Management comme pour hyperglycémie
• Insulinothérapie i.v reste en première ligne
• Puis dans 2ème
temps:
• Insuline basale s/c (dilution): ultra-lente, NPH
• Analogues Insuline:
– Avantage car action rapide et de courte durée, plus
prévisible
• Infusion insuline continue s/c:
– Dose départ: 0.3 u/kg/j
– Insuline diluée
– Uniquement débit basal, bolus PRN au début

39. Traitement Diabète néonatal
– Hypoglycémie:
• Glycémie < 5mmol/l
– Sucrose 66.7% ( 0.6ml/kg)
» Index glycémie plus bas que le dextrose
• Hypoglycémie sévère: glucagon 0.02 mg/kg
• Si traitement avec pompe: arrêt transitoire de
la pompe si glycémie < 3mmol/l

40. Conclusion
• Le diabète néonatal survient dans les
premiers jours de vie et se manifeste par
une hyperglycémie chez un enfant SGA
• C’est une maladie rare mais sévère qui doit
être qui diagnostiquée sans retard
• Il existe 2 entités (permanent ou
transitoire) dont le terrain est
essentiellement génétique
• Le DMNT nécessite un suivi au long terme
en raison des risques de rechute.

41. Bibliographie
• Pediatric Endocrinology, Sperling, second Edition
• Ozlu F et al, Neonatal Diabetes Mellitus. Indian pediatrics 2006, volume 43: 642-
43.
• Stoy J et al, Diagnosis and treatment of neonatal diabetes: an United States
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• Valérie M Schwitzgebel et al, JCEM, 2003. Agenesis of Human Pancras due to
Decreased Half-Life of Insulin Promoter Fact
• Mitamura Ryo et al, Ultralente insulin treatment of transient neonatal diabetes
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• Ernst K et al, Long-term course of neonatal diabetes. NEJM, 1995: 704-708.
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pancreas agenesis. Pediatric Diabetes2005: 6: 239-243.
• Shield J and Temple I, Neonatal Diabetes Mellitus. Pediatric Diabetes 2002: 3:
109-112
• Stoffers D et al, Pancreatic agenesis attribuable to a single nucleotide deletion
in the human IPF1 gene coding sequence. Nature genetics 1997: 15: 106-110.