HEPATOTOXICIDAD EN TUBERCULOSIS PULMONAR, DEFINICION, DIAGNOSTICO, ALGORITMOS DE TRATAMIENTO, REINTRODUCCION DE TRATAMIENTO

1. TUBERCULOSIS
PULMONAR:
HEPATOTOXICIDAD
Dr. Daniel Barajas Ugalde
Residente Neumología
México, DF., Noviembre 2013

2. INTRODUCCION

3. INTRODUCCIÓN
• Hepatotoxicidad inducida por tratamiento Anti TB provoca incremento en la
morbilidad, mortalidad y una disminución de la eficacia del tratamiento
• Elevación asintomática de transaminasas es común durante el tratamiento, pero
puede ser fatal si no se reconoce de manera temprana, y no se suspende a tiempo
el tratamiento.
• Los efectos adversos disminuyen la eficacia del tratamiento, porque contribuyen a
la no adherencia, falla en el tratamiento, recaídas, o la aparición de TB MDR
• La mayoría de las reacciones hepatotoxicas son evidentes en el primer mes de
tratamiento con H y R, pero pueden ocurrir hasta el tercer mes cuando existe Z.

4. OMS
TX RECOMENTADO
2 meses
• Isoniazida
• Rifampicina
• Pirazinamida
• Etambutol*
Seguido de 4 meses
• Isoniazida
• Rifampicina

5. EFECTOS ADVERSOS DEL
TRATAMIENTO
• Reacciones cutáneas
• Alteraciones Gastrointestinales
Principales drogas hepatotoxicidad
• Isoniazida
• Alteraciones neurológicas
• Hepatotoxicidad
• Rifampicina
• Pirazinamida

6. “
DEFINICION
INCREMENTO RELACIONADO CON EL
TRATAMIENTO, DE ALT MAYOR DE 3 A 5 VECES EL
LIMITE SUPERIOR NORMAL, CON O SIN SÍNTOMAS
DE HEPATITIS, RESPECTIVAMENTE.
”

7. INCIDENCIA
• Durante tratamiento MDR se ha reportado
entre el 2 al 28%
• Reportes de Europa, Asia y USA.
Elevación significativa de transaminasas
• Isoniazida – 0.5%
• Rifampicina – 1-2%
• Pirazinamida – 58% (40-70mg/kg) –
20-30mg/kg

8. PATOGENESIS
• El daño hepático resulta de toxicidad directa del componente primario,
metabolito, o de la respuesta mediada inmunológica, afectando
hepatocitos, células epiteliales biliares, y a la vasculatura hepática.
• Los radicales libres, causan necrosis en el hepatocito en zonas alejadas de las
arteriolas hepáticas, en donde el metabolismo es mayor y la capacidad
detoxificante antioxidante es menor.
• Liberación de TNF a, IL 12, IFN y promueven muerte hepatocelular, opuesto
por IL4, IL10, IL13

9. MEDICION ENZIMAS HEPATICAS
PATRON DE DAÑO HEPATICO
ISONIAZIDA
•Esteatosis hepatocelular y necrosis
RIFAMPICINA
•Hiperbilirrubinemia transitoria
•Necrosis centrilobular (Colestasis)

10. DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR DROGAS

11. ADAPTACION HEPATICA
• La exposición a ciertas drogas puede provocar respuestas fisiológicas
adaptativas.
• Esta lesión puede estimular la proliferación hepática y una adaptación
protectora
• Elevaciones transitorias de ALT pueden reflejar ligeras, lesiones no progresivas,
de la mitocondria en el hepatocito, membrana celular u otras estructuras.

12. ADAPTACION HEPATICA
• Raramente llevan a inflamación, muerte celular o cambios histopatológicos
significativos.
• Algunas toxinas, como el alcohol, interfieren con esta respuesta protectora
• Una excesiva y persistente respuesta adaptativa, puede volver vulnerables a
los hepatocitos a nuevas agresiones.

13. LESION HEPATOCELULAR
• Pacientes con lesión aguda hepatocelular pueden ser asintomáticos, o presentar
pródromos de fiebre, síntomas constitucionales, seguidos de nausea, vomito,
anorexia y letargia.
• Los cambios histopatológicos pueden revelar necrosis focal hepática.
• Incremento en niveles de transaminasas, seguido de ictericia, implica enfermedad
hepática grave con un 10% de falla fulminante, “Ley de Hy” (Hyman Zimmerman)
• Se presenta coagulopatia de 24 a 36hrs posteriores al inicio, pudiendo resolverse.
• Si persiste por 4 días es un signo de pobre pronostico.

14. ENFERMEDAD HIGADO GRASO NO
ALCOHOLICO
• Causada comúnmente por la obesidad, resistencia a la insulina, alteraciones en el
metabolismo graso.
• Síntomas constitucionales como nausea, vomito, dolor abdominal son infrecuentes.
• Laboratorialmente
• Hipoglucemia
• Incremento de transaminasas
• Prolongación de tiempos de coagulación
• Se presenta con regresión de la esteatosis si se suspende el agente casual.

15. HEPATITIS GRANULOMATOSA
• Los granulomas son hallazgos comunes, no específicos, y potencialmente
relacionados con infecciones, procesos inflamatorios o neoplasias.
• Algunos fármacos que condicionan hipersensibilidad a estas drogas, son el
alopurinol, quinidina, sulfonamida, y pirazinamida.
• Puede haber fiebre, letargia, mialgias, rash, linfadenopatias,
hepatoesplenomegalia con incremento en ALT.

16. COLESTASIS
• Típicamente asociada a tratamiento con estrógenos
• Asintomático
• Usualmente reversible
• Con incremento en la FA y Bilirrubinas
• Provocado por una falla en el transporte de bilirrubina
• Ausencia de inflamación en tejido hepático.

17. DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR
FARMACOS ANTI TB

18. ISONIAZIDA
• Algunos pueden estar asintomáticos
•
•
•
•
•
Nausea, vomito y dolor abdominal 50-75%
Fiebre 10%
Rash 5%
Ictericia, orina oscura, acolia
Coagulopatia, hipoalbuminemia y hipoglucemia implican riesgo potencial para la
vida.
• La regresión generalmente lleva semanas.
• Existe una recuperación completa posterior a su descontinuación.

19. ISONIAZIDA
MECANISMO
• Hepatotoxicidad ocurre generalmente en semanas a meses en lugar de días
o semanas de la aparición de reacciones de hipersensibilidad.
• Hasta 60% de la hepatotoxicidad ocurre en los primeros 3 meses y el 80% en
los primeros 6 meses.
• Se ha encontrado asociación directa con la edad.

20. ISONIAZIDA
COFACTORES
• Consumo de alcohol duplica el riesgo de aparición, consumo diario lo cuadriplica.
• Puede existir hepatotoxicidad asociada a la administración de drogas
hepatotoxicas como:
•
•
•
•
Paracetamol
Metotrexate
Sulfasalazina
Carbamazepina
• HIV
• No hay diferencias significativas vs No Infectados.

21. RIFAMPICINA
• Puede ocurrir interferencia con el metabolismo de bilirrubinas, resultando en ictericia
subclínica, hiperbilirrubinemia indirecta sin daño hepatocelular
• Esto es transitorio y ocurre de manera temprana en el tratamiento, o en individuos
con enfermedad hepática preexistente, usualmente en el 1er mes
•
•
•
•
•
Nausea
Anorexia
Vomito
Fiebre
Elevación moderada de ALT, y bilirrubinas

22. RIFAMPICINA
MECANISMO
• Existe inhibición del intercambio de bilis
• Hiperbilirrubinemia asintomática puede resultar de competición directa de
bilirrubinas para eliminación de la membrana sinusoidal
• Rara vez existe daño hepatocelular como consecuencia de una reacción de
hipersensibilidad, siendo mas común con dosis mayores e intermitentes.
• Se acompañan de disfunción renal, anemia hemolítica.

23. PIRAZINAMIDA
• Se presenta con elevación de transaminasas mas de 4 veces el LIN
• Vida media de 10hrs, en pacientes con daño preexistente 15 horas.
• Puede presentar hepatotoxicidad idiosincrática y dosis dependiente
• Interacción con Alopurinol – Inhibe oxidasa xantina – metaboliza
pirazinamida

24. ETAMBUTOL
• Aparición poco frecuente
• Se presenta como Ictericia colestásica
• De buen pronostico

25. FLUOROQUINOLONAS
• Relacionado con su metabolismo
• Hepático (ciprofloxacino y moxifloxacino)
• Renal (ofloxacino y levofloxacino)
• Se presenta elevación reversible de transaminasas de 2 a 3% de los casos.
• Daño hepatocelular grave y colestasis en menos de 1% de los casos.

26. FACTORES DE RIESGO DE
HEPATOTOXICIDAD DURANTE TRATAMIENTO
ANTI TB

27. FACTORES DE RIESGO DE
HEPATOTOXICIDAD
Se encuentra con un riesgo que oscila del 5 al 33%
• Desnutrición
• Hipoalbuminemia
• Enfermedad extensa
• Edad mayor de 35 años,
• Mujer
• Uso de Alcohol
• Niveles anormales de Transaminasas

28. RECOMENDACIONES RESPECTO AL
TRATAMIENTO DE TB

29. EVALUACION CLINICA
1. HC con factores de riesgo para hepatotoxicidad
2. EF incluir signos de hepatopatía (ascitis, hepatoesplenomegalia, ictericia,
red venosa, telangiectasias, edema)
3. Pruebas de función hepáticas previas
4. Serologías para Hepatitis y VIH

30. EVALUACION DE BASE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Exámenes laboratoriales generalmente no se recomiendan en pacientes sanos en tratamiento con
Isoniazida o Rifampicina
PFH basales y de seguimiento en pacientes con posible patología hepática, aquellos con antecedente
de enfermedad hepática crónica, uso de alcohol, Infección por VIH, Embarazadas, 3 meses posparto
Estudios basales en pacientes recibiendo tratamiento concomitante
Pacientes sanos mayores de 35 años, estudios seriados, 1 mes, 2 meses, 1, 3, 6 meses en un régimen de
9 meses
ALT preferido para detectar e identificar daño hepatocelular
AST, bilirrubinas, FA utilizados para monitorizar enfermedad hepática crónica, colestasis, o daño
hepatocelular grave
LSN ajustado para edad en niños, y mayores de 60 años
Niveles ALT 3 veces LSN, valoración con bilirrubinas, serología viral, consumo de alcohol, drogas, (2 a 4
semanas por los primeros 2 a 3 meses)
Monitorizar transaminasas en pacientes con uso de pirazinamida y fluoroquinolona o etambutol

31. EVALUACION CLINICA
PRETRATAMIENTO (TB LAT)

32. INTERVENCIONES POR
HEPATOTOXICIDAD
1. Se deberá suspender Isoniacida si ALT es 3 veces LSN c/Ictericia o síntomas
o ALT 5 veces LSN asintomático
2. Incremento rápido de ALT, indicación seguimiento cada 2 semanas
3. Si Isoniazida al inicio (3 veces LSN), suspender incremento mayor a 2 a 3
veces de su basal o cambios psiquiátricos, ictericia, elevación bilirrubinas o
INR

33. BUSCAR OTRAS CAUSAS DE
HEPATITIS
1. Hepatitis viral y uso de drogas hepatotoxicas
2. Serología para IgM Hepatitis A, AgS Hepatitis B, Anti Hep B IgM Core y Anti
VHC Anticuerpo
3. En casos específicos Anti-VHE, Anti VHD (IgG y IgM) en uso drogas, RNA
VHC replicación en +, Anti-VEB, Anti CMV y Herpes simplex
4. En casos de no mejoría posterior a suspender TX: ANA, Anticuerpo anti
musculo liso, anticuerpo anti hígado riñón, inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA
5. Valoración por gastroenterología en hospitalizados o muy graves

34. RECHALLANGE
1. El riesgo de reintroducir Tx TB puede ser peligroso y debe ser considerado vs
beneficio
2. Reexposicion se considera cuando es incierto cual TX
3. Cuando incremento de Trans no fue superior al LSN
4. Pacientes retados que alcanzan LSN, monitoreo 2 a 4 semanas
5. Detener Tx síntomas hepatitis

35. TRATAMIENTO DE TB

36. SELECCION DE REGIMEN
1. Tx sin Pirazinamida - H, R, 9 meses c/E hasta cultivos
2. Cirrosis hepática, R y E, con LX, MX o CLS por 12 a 18 meses
3. Encef Hepat, E con Fluoroq, CLS, Capreo o Aminogluc por 18 a 24 meses
4. Evitar Aminogluc en falla hepática grave (sangrado)

37. RETRATAMIENTO
1. ALT menor a 2 veces LSN, R puede reiniciar con o sin E
2. Posterior a H, de 3 a 7 días (ALT)
3. Si ALT incrementa, o síntomas persisten se suspende ultimo fármaco
4. Si se presento Hepatotoxicidad grave, y se tolero R, H no se prueba P

38. ALGORITMO TERAPEUTICO

39. MONITORIZACION DE
HEPATOTOXICIDAD (TB)

40. GRACIAS…
Dr. Daniel Barajas Ugalde
Noviembre 2013