Revisión 2016. WHO A fin de resaltar la importancia de la fusión de PML-RARA, que puede ser críptica o deberse a reordenamientos citogéneticos complejos distintos de t(15:17), a la Leucemia Promielocitica aguda (LPA) se le ha redenominado LPA con PML-RARA.

1. LPA VS LMA
Con cariotipo complejo
Dr. José Manuel Leonis
Servicio de Hematología
CHDr.AAM

2. Caso clínico
• MQ
• Varón 32 años.
• Antecedentes:
 APP: negados
 AHF: DM2 (padre)
 Cirugías: Apendicitis perforada (hace 7 años)
 Alergias: negadas.
 Tabaquismo: negado
 Drogas: negado
 Etilismo: negado
• Tiene 7 hermanos de padre y madre.

3. Motivo de consulta (Diciembre 2016)
Examen físico:
 No adenopatías, no hepatoesplenomegalia.
 CP: normal
 Abdomen: normal
 Extremidades: lesiones equimóticas en miembro superior e inferior
derecho.
Síndrome anémico, fiebre N/C, de 7 días de evolución. Equimosis en brazo
y pierna derecha, sumado a gingivorragia, 2 días de evolución.
Referido de HRE a HST.
Se le transfunde una aféresis de plaquetas y
se refiere a nuestra Institución.

4. Laboratorios al ingreso
Hemograma:
6/12/17 (HST)
L: 9,400
Hb:8.8 g/dl
Plaq: 9,000
FSP: Se observo blastos en SP
7/12/17--- HE
L: 10,300
Hb: 8.4 g/dl
Plaq: 13,600
FSP:
Promielocitos: 71%
Blastos: 15%

5. Laboratorios al ingreso
Química:
6/12/16
Creat: 1.21 mg/dl
Bun: 14 mg/dl
Ácido úrico: 3.6 mg/dl
Electrolitos : normales
PFH: normal
LDH: NHR
Albumina: 3.4 g/dL
6/12/17
TP: 13
TPT: 41.2
FIB:--------
7/12/16
TP: 12.3
TPT: 24.6
FIB: 168 mg/dl
DD: 19890
Serología viral:
HIV: Negativo
HBsAg: NHR
Hepatitis C: NHR

6. Sangre periférica

12. Aspirado de médula ósea

14. Citogenética y molecular
Tres anormalidades clonales
 1) (2/21) isocromosoma 17q.
 2) (6/21) isocromosoma 17 + translocación no balanceada brazo largo del
cromosoma 10.
 3) (3/21) isocromosoma 17 + trisomía del 4
BCR ABL: Indetectable.
PML RAR ALFA: + Bcr1 17.5%

17. BIOLOGIA MOLECULAR
• El marcador citogenético es la
translocación que se produce entre el
receptor del acido retinoico alfa (RAR-
alpha, RARa) localizado en el
cromosoma 17 y el gen de la leucemia
promielocítica (PML) situada en el
cromosoma 15, t(15;17)
• Existen 1 punto de ruptura en el
cromosoma 17 y 3 puntos de ruptura
en el brazo largo del cromosoma 15:
• Bcr 1 largo.
• Bcr 2 variable.
• Bcr 3 corto.
• Otras translocaciones con RARa:
• PLZF/RARa o t(11;17).
• NPM/RARa o t(5;17)

18. Biopsia de MO
 Inmunohistoquimica:
 CD34 + : 1% en células de interés.
 Mieloperoxidasa: positivo en células de interés.
 CD 117: + 30% en células de interés.
 Tdt: negativo

19. Evolución
7/12/16
Inicio de
ATRA
8/12/16
Ida+ATRA
Neutrófilos absolutos: 0
+ fiebre
23/12/16
Se omite ATRA
18/1/17
Se omiten
antibióticos
L: 1,030
Hb: 9.2 g/dl
Plaq: 207,600 mg/dl
N absolutos: 200
Neutropenia febril: (cefepime/ tazocin/ meropenen/ caspofungina/ Anfotericina B/Aciclovir

20. Evolución
25/1/17
Aspirado de
MO + CMF
Reinicio de
ATRA 3/2/17
17/2/17
L:3,610
Hb: 12.6
Plaq: 305,700
N: 1,300
20/2/17
Inicio de
consolidación
(Alto riesgo)
L:2,050 ;Hb: 10.4 g/dl ;Plaq: 413,000
N:200 (31/1/17)
L: 4,500
Hb: 12.4 g/dl
Plaq: 290,500
N:1,800
Tiempos de coagulación: normal
2.4 % CD 45
baja intensidad.

21. Aspirado de MO 25/1/17------Día 49 Ida + (ATRA)

24. Aspirado de MO 25/1/17------Día 49 Ida + ATRA

25. Aspirado de MO 25/1/17

26. Aspirado de MO 25/1/17

29. LMA anormalidades genéticas recurrentes
 WHO 2008:
 LMA t(15:17); PML- RARA
 Revisión 2016. WHO
 A fin de resaltar la importancia de la fusión de PML-RARA, que puede ser
críptica o deberse a reordenamientos citogéneticos complejos distintos
de t(15:17), a la Leucemia Promielocitica aguda (LPA) se le ha
redenominado LPA con PML-RARA.

31.  239 pacientes
 23 (9.6%) CD 56 +
 + CID// conteos bajos de plaquetas
 No diferencia en cuanto a RC y muertes
tempranas. (91% vs 95%//9% vs 5%)
 Mayor recaídas para CD56 +
Cancer Sci 105 (2014) 97–104

34. Resultados PETHEMA.
 LPA 96-------- Inducción ATRA + antraciclina.
Consolidación: antraciclina monoterapia.
 LPA 99-------- Se añade ATRA en consolidación.
 La incidencia acumulada de recaídas en los pacientes de alto riesgo elevada (27% a
los 5 años).
 AIDA 2000 ----- Citarabina 1 y 3 consolidación.
 Disminución en alto riesgo de recaídas. (9 % a los 5 años)
 LPA 2005 ------- Mantuvo citarabina 1 y 3 consolidación.
Reducción de mitoxantrone en segunda consolidación. (Riesgo bajo
e intermedio)
 LPA 2012 --------- Citarabina IV, en tercera consolidación.
Se suprime 4 dosis de Ida en mayores de 60 años. /// Consolidación
como bajo riesgo en menores de 60 años.

36. Inducción con ATRA + QT
 Tasa de RC: 90-95%
 ATRA + Dauno + Ara C similar a ATRA + Ida
 Ausencia de resistencias leucémicas.
ESTÁNDAR ACTUAL

37. Inducción con ATRA + QT
 Confirmar diagnóstico genético
 Comenzar sin demora ATRA y medidas de
soportes para neutralizar la coagulopatía.
ESTÁNDAR ACTUAL
Cuando se sospecha el diagnóstico

38. Inducción con ATRA + QT
 ATRA + QT con antraciclinas
 ATRA + ATO
 ATRA + ATO + QT
ESTÁNDAR ACTUAL
Cuando se confirma el diagnóstico

39. Una maduración tardía con persistencia de blastos se detecta
ocasionalmente hasta 50 días después de iniciar el tratamiento.
ATRA debe continuarse hasta la diferenciación terminal de los blastos.

41. British Journal of Haematology, 2000, 111, 801±806

42. British Journal of Haematology, 2000, 111, 801±806

43. British Journal of Haematology, 2000, 111, 801±806

44. Acta Haematol 2010;123:162–170

45. Acta Haematol 2010;123:162–170

46. Acta Haematol 2010;123:162–170

47. Acta Haematol 2010;123:162–170

48. Conventional cytogenetic analysis of the bone marrow cells revealed a karyotype of
47, XY, add(3)(q29), -7, ins(17;15)(q12;q14q22),+21,+mar.
The patient achieved remission after a 30-day treatment and was still in remission during a recent
follow-up. The present findings suggest that the ins(17;15) variant in APL may not be associated with
an unfavorable prognosis.(Tx: 10 mg pirarubicina por 2 días, 30 mg cytarabine por 4 días, 2 mg ATO
por 5 días y 5 mg ATRA dos veces al día// consolicación: antraciclina+citarabina)
EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 10: 1009-1012, 2015

49. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(11):15294-15300
der(3)t(3;17;15)(q25;q21);q24),der(15)t(3;17;15),der(17)der(17)(q11q12).
Inducción:
ATO
Consolidación:
citarabina

50. haematologica | 2011; 96(10)

51. haematologica | 2010; 95(3)

52. haematologica | 2010; 95(3)

53. haematologica | 2010; 95(3)

54. haematologica | 2010; 95(3)

55. Síndrome de diferenciación
 Con régimen ATRA + IDA : 24.8 % (grave: 12.6 %; moderado 12.2 %)
 Síndrome de diferenciación grave se asocia con un incremento de la
mortalidad.
 SD grave se asocia con aumento de las recaídas cuando no se usa ATRA
en consolidación.
 SD grave no se asocia con aumento de las recaídas cuando se usa ATRA
en consolidación.
Montesino et al. Blood 2009

56. Síndrome de diferenciación
Consideraciones sobre su manejo
Montesino et al. Blood 2009
 Empezar inmediatamente con dexametasona ante la mera sospecha
 La suspensión del ATRA está solamente indicada en caso de SD o
psudotumor cerebri grave.
 Mantener ATRA hasta la completa desaparición de los signos y síntomas, y
entonces reiniciar ATRA.

57. Consideraciones sobre la inducción
Recomendado
1) Ligera reducción de QT en mayores ( > 60 años.)
2) No demorar el inicio de QT si hiperleucocitosis.
No Recomendado
1) Modificar el tratamiento por factores “supuestamente” adversos. (FLT 3,
BCR3, CD56, anormalidades citogenéticas adicionales)

58. La evaluación molecular tras la inducción NO TIENE VALOR PRONÓSTICO.
PML RAR ALFA 50 % positivo

59. ¿Es el trióxido de arsénico un opción en inducción?

60. Irán 1 India 2
N de
pacientes
197 32
% RC 85 86
ATO
1. Ghavamzadeth A. et al. J Clin Oncol. 2011; 29; 2753-7
2. Ravandi F., et al J Clin oncol. 2009; 27:504-10

61. ATRA + ATO
China 1 USA 2
N de
pacientes
85 82
% RC 94 92
1. HU j et al. PNAS, 2009;106;3342-7
2. Ravandi F., et al J Clin oncol. 2009; 27:504-10 3. Lland HJ, et al Blood 2012; 120;1570-80
ATRA + ATO + QT
Australasian 3
N de pacientes 124
% RC 97

63. ATRA + ATO, es al menos no
inferior y podría ser superior a
ATRA+ QT
Pero: pacientes de bajo e intermedio
riesgo.
Lo Coco F. et, al. NEJM 2013;369:111-21
75 Pacientes
100 % RC
OS 2 años 99%

65. Uso de ARA C
Ades L. et, al Blood 2008

73. Gracias!