2014 pk nuria padulles

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www.bellvitgehospital.cat
Características cinéticas de los principales
hemoderivados: Importancia clínica,
individualización terapéutica.
XVIII Curso de Introducción a la Farmacoterapia con Hemoderivados
Núria Padullés Zamora
Servei de Farmàcia
Hospital Universitari de Bellvitge - IDIBELL
Universitat de Barcelona
ÍNDICE
Introducción
Factores de la coagulación
Immunoglobulinas intravenosas (IgIV)
Alfa-1-antitripsina (AAT)

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HEMODERIVADOS: NATURALEZA BIOLÓGICA
-La farmacocinética (PK) es el estudio de los procesos que gobiernan el curso
temporal de una sustancia exógena en el organismo. La interacción de estos procesos
(Absorción-Distribución-Metabolismo-Excreción) determina el perfil cinético global
de un fármaco.
-Un adecuado conocimiento del perfil farmacocinético poblacional de un fármaco
permite:
una dosificación individualizada
un diseño racional de la terapia – con objeto de maximizar el beneficio clínico
facilita un empleo más eficiente de la terapia
permite interpretar su comportamiento en situaciones especiales
-La composición físico-química de los fármacos determina su PK. La Albúmina (65
kDa), las Inmunoglobulinas (IgG 150 kDa), la Alfa-1-antitripsina (52 kDa) y los
factores de coagulación son proteínas (PM >50 kDa).
HEMODERIVADOS: NATURALEZA BIOLÓGICA
-El estudio de la PK/PK de estos fármacos proteicos depende en gran manera de la
disponibilidad de métodos analíticos reproducibles, exactos, sensibles y específicos.
Detectar y cuantificar adecuadamente el fármaco proteico en presencia de
contaminantes característicos de fluidos biológicos.
-Para determinar la concentración plasmática de los factores de la coagulación se usan
técnicas de bioensayo: miden la actividad procoagulante de los factores de la
coagulación (F:C)
-Debe considerarse el impacto del material endógeno sobre el perfil PK global de la
sustancia exógena a estudio.
Existen en circulación sanguínea y se desconoce el efecto de la
administración exógena sobre el comportamiento de la sustancia
endógena.

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FACTORES DE LA COAGULACIÓN:
1. Diseño de los estudios PK con factores de la coagulación
Variabilidad inter e intraindividual en el IVR
2. Influencia del peso y edad
3. Utilización de la PK en:
Profilaxis
Desarrollo de inhibidores
Nuevos preparados comerciales
Infusión continua
Cirugía
FACTORES DE LA COAGULACIÓN: DISEÑO DE LOS ESTUDIOS PK
-Preparado de referencia: mismo tipo que el preparado a estudiar.
No siempre es posible.
Ejemplo: un preparado de rFVIII debe ser comparado con otro rFVIII.
-Crossover: cada paciente debe recibir el preparado a analizar y el de referencia con un intervalo
mínimo de 5 x t1/2 entre ambos.
Excepto: pacientes que reciben tratamiento profiláctico: el segundo preparado se
administrará cuando el nivel de factor haya descendido al nivel basal.
-Tamaño de muestra: el objetivo principal de los estudios PK con factores de coagulación es
demostrar la bioequivalencia = los resultados obtenidos con el fármaco evaluado deben
encontrarse en un rango del 80-120% respecto a los del preparado control.
Fórmula para su cálculo: n ≥ (t[α/2, 2n–2] + t[β, 2n–2])2(CV/20)2
t[x,y]: percentil “X” de la distribución t de Student con «y» grados de libertad
α: nivel de tolerancia para el error de tipo I
β: nivel de tolerancia para el error de tipo II
CV: coeficiente de variación del parámetro PK

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-Variables:
Históricamente se han usado t1/2 de la fase terminal (fase β) i IVR en estudios PK de factores de
la coagulación.
El AUC es un parámetro fundamental que se ha usado en estudios PK tradicional:
-AUC0-24: fase de las primeras 24 horas de la AUC. Se expresa en U x h/ml (sólo es
válida para el FVIII).
-AUC0-∞: fase terminal de la curva c-t, que se extrapola en el eje X. Se expresa en U x
h/ml.
-AUMC: área bajo la curva en el primer momento. Se expresa en mg x h2/ml.
Parámetro Ecuaciones Unidades
Cmax No procede UI/ml
tmax No procede h
IVR IVR = ↑ acƟvidad/dosis (UI/kg) × peso (kg)
IVR = ↑ acƟvidad/dosis (UI/kg) × (Vp × 100)
U/dl:U/kg
%
t½ t½ = (InC1 – InC2)/(t2 – t1) h
MRT MRT = AUMC/AUC = t½ × 1,443 h
Vdss
Vdss = MRT × Cl = [(dosis х AUMC)/AUC2] − [(D × T)/2 × AUC] ml/kg
Vd(β) Vd(β) = Cl/λz ml/kg
Cl Cl = dosis/AUC ml/kg/h
Recuperación in vivo (IRV) –factores de la coagulación-
Cociente entre la actividad de factor máxima tras una dosis (pico observado) y la
actividad teórica esperada (pico esperado):
cantidad administrada (unidades declaradas por el laboratorio fabricante) / volumen
plasmático (Vp) o el peso del paciente.
El cálculo basado en el peso del paciente se prefiere al que usa el Vp
Cálculo del IVR usando el peso del paciente:
(Incremento máximo de F:C x Peso)/dosis
Se expresa en [U dl-1]/[U kg-1]

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Recuperación in vivo (IRV) – variabilidad intra e interindividual
IVR es una medida directa del aumento de la actividad de factor en plasma tras la
administración de la dosis de factor en sangrados o profilaxis quirúrgica.
La utilización del IVR para la individualización de dosis requiere del cálculo del IVR
individual.
Existe variabilidad intraindividual tanto para FVIII como FIX:
-Aronstam A et al. J Clin Pathol 1982; 35: 289–91.
-Fukui H et al. Int J Hematol 1991; 54: 419–27.
-Kim HC et al. Semin Hematol 1990; 27 (Suppl. 2): 30–5.
-White GC et al. Thromb Haemost 1995; 73: 779–84.
IVRde factor VIII según edad
(n=50. 297 determinaciones): no
relación (p=0.13)
IVRde factor IX según edad (n=13.
51 determinaciones): sí relación
(p=0.0001)

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La varianza de la media media (y mediana)
“winthin-patient” > varianza “between-patient”
IVR medio > límite superior del IC95% del
resto de preparaciones (excepto Monoclate®)
IVR medio < límite inferior del IC95% del
resto de preparaciones
- Estado clínico del paciente:
En los estudios se incluye a pacientes con
hemofilia moderada-grave (< 0,05 U/ml) y
sin sangrado activo.
En pacientes con déficit de FVIII o FIX, el valor de inhibidor debe ser indetectable (< 0,6 UB al
inicio del estudio).
Deben ser excluidos:
pacientes con hemofilia B y con un tiempo de protrombina < 70% o un INR >1,3
menores de 12 años (debido a la cantidad de tomas de muestra)
- Tiempo de muestreo: preinfusión, 10-15 minutos, 30 minutos y 60 minutos.
Además, según el factor administrado, se recomiendan tiempos de muestreo postinfusión
adicionales:
FVIII: 3, 6, 9, 24, 28 y 32 horas, y a las 48 horas (opcional en pacientes que reciben dosis ≥ 50 UI/kg).
FIX: 3, 6, 9, 24, 48 y 50 horas, y a las 72 horas (opcional en pacientes que reciben dosis ≥ 75 UI/kg).
FVIIa: 2, 4 y 8 horas.
Otros factores: cinco tiempos de muestreo adicionales en el período correspondiente a 2-2,5 semividas del
factor.

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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: INFLUENCIA DE LA EDAD y EL PESO
Obesidad: contenido en grasa > 25% del peso corporal total (PCT) en hombres y > 30% del PCT
en mujeres.
-La distribución de los fármacos presenta variaciones significativas en casos de incrementos
importantes del PCT:
cambios en el grado de perfusión tisular
cambios en la superficie tisular
cambios en el grado de unión a proteínas plasmáticas y
cambios en la permeabilidad de las membranas.
-Sin cambios en los valores de albúmina y proteínas séricas, pero el efecto de la obesidad en la
unión a la alfa-1-glicoproteína ácida y a las proteínas plasmáticas es controvertido.
Fármacos con extensa unión a lipoproteínas: unión a proteínas alterada (niveles de
colesterol y triglicéridos estén elevados)
-Cambios en el Cl: debido al incremento del flujo renal y del filtrado glomerular, así como a otros
cambios fisiológicos característicos en la obesidad
-Para un mismo PCT, el tejido adiposo contiene menos volumen sanguíneo que el músculo, por
lo que la dosificación de factor basada en el PCT sobrestima su volumen sanguíneo total
FACTORES DE LA COAGULACIÓN: INFLUENCIA DE LA EDAD y EL PESO
Variabilidad PK del factor VIII con la edad y el peso:
-Entre las características de los pacientes que se correlacionan con la PK del FVIII se incluyen los
cambios fisiológicos dependientes de la edad y del peso y también la composición corporal1.
-El Cl ajustado por peso del FVIII disminuye con la edad y con el peso corporal durante el
crecimiento, lo cual se corresponde con un incremento de la t½1.
-Estudio PK en pacientes pediátricos con hemofilia A grave o moderada, 50 UI/kg de FVIIIr2: la edad
y IMC tenían una influencia significativa sobre parámetros PK:
- IMC = predictor de la distribución del FVIII que se correlacionaba positivamente con la
IVR e inversamente con el Vd
-no se observaron correlaciones estadísticamente significativas entre IMC y t½, MRT o Cl
-t1/2 i IVR és inferior en <6 años:
1KomwilaisakP et al. PK studies of coagulation factors: relevance of plasma and extracellular volume and body weight. Haemophilia2006;12:33-9.
2Liesner R et al. Efficacy, safety and PK properties of Adavate rAHF-PFM in previouslytreated patients (PTPs) less than 6 years of age. Journal Thromb Haemost
2005;3 (supll 1):183.
Edad t1/2 IVR
<6 años (n=52) 9,7 ± 1.9 h 1.9 ± 0.4 dL-1/IU kg-1
10-65 años (n=30) 12 ± 4.3 h 2.4 ± 9.5 dL-1/IU kg-1

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Variabilidad PK del factor VIII con la edad:
-Cl/kg disminuye con la edad
-t1/2 aumenta con la edad
BjörkmanS, Folkesson A, Jönsson S. Pharmacokineticsand dose requirements of factor VIII over the age range 3-74 years.
Eur J Clin Pharmacol 2009;65:989-998.
-En otro estudio, se observó que:
La t½ del FVIIIr (Advate®) no se correlacionaba con la ratio entre el peso ideal y el peso
real
La correlación entre la t½ y la edad en niños de 1-6 años de edad fue la única que
resultó estadísticamente significativa.
En el subgrupo de 10-65 años de edad:
-la t½ no se correlacionó con la edad o el peso
-la Cmax y la IVR sí correlacionan con edad o peso: aumentaban significativamente
según se incrementaban la edad y la ratio peso ideal/peso real
-el Cl y el Vdss ajustados por el peso mostraban un comportamiento inverso: se
reducían significativamente conforme disminuían la edad y la ratio peso ideal/peso
real
BjörkmanS, Blanchette VS, Fischer K. Comparative pharmacokineticsof plasma and albumin-freerecombinantfactor VIII in childrenand adults: the influence
of blood sampling schedule on observed age-related differencesand implicationsfor dose tailoring. J Thromb Haemost 2010;8:730-6.
Variabilidad PK del factor VIII con la edad y peso:

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Variabilidad PK del factor VIII con la edad y peso:
-Cl/kg disminuye con al peso
-t1/2 aumenta con la edad
BjörkmanS, M Oh, G Spotts, P Schroth, S Firitsch, B Ewensteix et al. Population pharmacokineticsof recombinantfactor VIII: the relationships of PK
to age and body weight.. Blood 2012;119:612-18.
Variabilidad PK del factor IX con la edad y peso:
No se dispone de datos comparativos que relacionen la farmacocinética del FIXp con la edad ni
con el peso del paciente.
Existe algún estudio para el FIXr: en un estudio de farmacocinética poblacional se observaron
diferencias en el CL y en la IVR según el peso del paciente
Udata C, Sullivan S, Kelly P. Population phamacokinetic modeling of BeneFix in pediatric and adult patients with hemohilia B
demonstrates weight as an important factor contributing to inter-patient PK variability. 2008. 50th ASH annual meeting and
Exposition. San Francisco.

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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: PROFILAXIS (FVIII)
Objetivo de la profilaxis en hemofilia: convertir una hemofilia grave en moderada
Mantener FVIII/FIX > 1 IU dl-1
Carlsson M et al.
Haemophilia 1997;3:96-101 (n=21):
-Profilaxis con FVIII vs
tratamiento estándar: cmin
más altas (2,2 vs 0,9 IU dl-1) y
menor consumo de FVIII
(85.000 vs 124.000 IU en 6
meses).
-Sin diferencias en el núm de
sangrado
Collins PW et al.
J Thromb Haemostas 2010;8:269-75:
-Cmin i tiempo con FVIII< 1 IU dl-1
vienen más determinadas por la
t1/2 y la frecuencia de admin y
menos por el IVR y la dosis/kg.
-Gran diferencia en la cantidad
de IU/kg necesarias
-El tiempo para alcanzar el valor
de 1 IU dL-1 tras una dosis de 30
IU/kg fue:
1-6 años: 43-77 h
Adultos: 51-110 h
-Los tiempos de no cobertura
pueden llegar a ser de 17,5 h en
pacientes con t1/2 menores.
1997 2010 2011
Collins PW et al. J Factor VIII requierement to maintain a target plasma level in the prophylactic treatment of severe hemophilia A:
influences of variance in pharmacokinetics and treatment regimens. Thromb Haemostas 2010;8:269-75
Al disminuir la t1/2 de FVIII FVIII
< 1 IU/dL durante más tiempo.
En pacientes con t1/2 más
cortas, aumentar la frecuencia
de infusión disminuye el
tiempo en que FVIII FVIII < 1
IU/dL.
La t1/2 de FVIII es un factor
determinante del tempo
semanal con niveles de FVIII<
1 UI/dL.

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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: PROFILAXIS (FVIII)
Objetivo de la profilaxis en hemofilia: convertir una hemofilia grave en moderada
Mantener FVIII/FIX > 1 IU dl-1
Carlsson M et al.
Haemophilia 1997;3:96-101 (n=21):
-Profilaxis con FVIII vs
tratamiento estándar: cmin
más altas (2,2 vs 0,9 IU dl-1) y
menor consumo de FVIII
(85.000 vs 124.000 IU en 6
meses).
-Sin diferencias en el núm de
sangrado
Collins PW et al.
J Thromb Haemostas 2010;8:269-75:
-Cmin i tiempo con FVIII< 1 IU dl-1
vienen más determinadas por la
t1/2 y la frecuencia de admin y
menos por el IVR y la dosis/kg.
-Gran diferencia en la cantidad
de IU/kg necesarias
-El tiempo para alcanzar el valor
de 1 IU dL-1 tras una dosis de 30
IU/kg fue:
1-6 años: 43-77 h
Adultos: 51-110 h
-Los tiempos de no cobertura
pueden llegar a ser de 17,5 h en
pacientes con t1/2 menores.
1997 2010
Collins PW et al.
Haemohilia 2010;17:1-9
-Calculan la dosis de FVIII
según t1/2 para el
tratamiento diario, a días
alternos y cada 3 días.
2011
CollinsPW et al. Implicationsof coagulation factorVIII and IX PK in the prophylactictreatment of haemophilia.Haemohilia2010;17:1-9
Influencia de t1/2 sobre el nivel de FVIII:
-Tiempo hasta alcanzar nivel de FVIII < 1 UI/dL según t1/2
- Diferencia en el nivel de FVIII a las 48 h según t1/2

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CollinsPW et al. Implicationsof coagulation factorVIII and IX PK in the prophylactictreatment of haemophilia.Haemohilia2010;17:1-9
Dosis de FVIII/infusión para mantener niveles de 1-1,5 IU dL-1
en hombres de 70 kg (IU)
t1/2 Administración
diaria
Administración a
días aternos
Administración
cada 3 días
Corta: 7,5 h (percentil 5th
del intervalo normal)
240 2420 22410
(nivel post-infusión: 550 IU dL-1)
Intermedia: 10,4 h 120 700 3570
Larga: 16,5 h (percentil 95
th del intervalo normal)
50 200 600
Cantidad de FVIII necesarias para mantener niveles FVIII = 1-1.5 IU/dL según t1/2 y frecuencia de
administración:
-Cuanto menor es la t1/2 más importante es la diferencia entre las dosis de FVIII necesarias en la
administración y cada 3 días.
FACTORES DE LA COAGULACIÓN: PROFILAXIS (FIX)
No existe ningún estudio similar con FIX, faltan datos sobre la variabilidad PK sobretodo para
pdFIX en un grupo de población que sea representativo. El FIX se caracteriza por una marcada
PK bicompartimental, con una semivida inicial rápida y una semivida en fase terminal muy larga
y por lo tanto no se pueden calcular las dosis requeridas con la determinación de la semivida.
Varios estudios indican que el Cl de rFIX es el doble que para pdFIX
t1/2 de rFIX = 17-23 h y pdFIX = 30 h
Björkman S et al.
Haemophilia 2001;7:133-9 (n=55):
-Los niveles de FIX usando rFIX a las 48 h
tras la infusión fueron 50-70% de las
obtenidas usando la misma dosis de pdFIX.
-Simulación con rFIX que demostró una
disminución en el consumo anual de 4.700 -
2.400 UI/kg tras el cambio de pauta de cada
3 días a cada 2 días.
Carlsson M et al.
Haemophilia 1998;4:83-8 (n=8, hemofilia B):
-La dosis media de pdFIX /3 días fue de
1000 IU y a días alternos de 500 IU.
-Disminución significativa en el consumo
de pdFIX usando la pauta cada 3 días en
lugar de 2 veces/semana
1998 2001

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FACTORES DE LA COAGULACIÓN:
PROFILAXIS: IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA PK
-Las diferencias observadas en t1/2 de FVIII observadas en niños y adultos sugiere que, para un
mismo nivel de FVIII objetivo, las dosis/kg no serán las mismas.
Ejemplo: niño puede requerir 25 IU/kg mientras que un adulto 12 IU/kg.
-Pacientes con t½ larga pueden responder bien a pautas individualizadas cada 3 días sobretodo
aquellos pacientes con actividad limitada o con perfiles de sangrados moderados.
-Pacientes con t1/2 corta probablemente responderán mejor si se ajusta la frecuencia de
administración sobretodo pacientes que presenten sangrados a pesar de la profilaxis o los que
deseen realizar determinadas actividades deportivas que se pueden beneficiar que niveles valle
mayores.
-La utilización de la mínima dosis efectiva en profilaxis es coste-efectiva.
-Se deben tener en cuenta las diferencias en el IVR entre rFIX y pdFIX ya que el valor pico
obtenido se verá afectado.
FACTORES DE LA COAGULACIÓN
PROFILAXIS: IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA PK
-Las pautas de lunes-miércoles-viernes serían inadecuadas desde el punto de vista PK, ya que el
descanso de 3 días da lugar a un periodo de tiempo largo con niveles FVIII bajos. Un aumento en
la dosis del viernes no es útil.
Ejemplo:
P=25 kg, 500 IU/infusión excepto viernes 1000 IU.
Al doblar la dosis cubrimos una t1/2 más (6-11 h) y para mantener niveles >1 IU dl-1
hasta el lunes debería incrementarse a 2.750-11.000 IU (no posible).
Estrategia a seguir desde el punto de vista PK y de coste-eficacia: administración a
días alternos. Alternativa: dosis extra sábado o domingo (en este caso de 250 IU)
según el día en que se realice más actividad.
-FIX normalmente se administra dos veces/semana. Las pautas de pdFIX cada 3 días o 2 suponen
un menor consumo de factor. Para rFIX se recomienda no administrar en intervalos superiores a
3 días (preferiblementecada 2 días) debido a su elevado Cl y corta t1/2.

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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: INDIVIDUALIZACIÓN DE DOSIS
Métodos de estimación de parámetros farmacocinéticos, Métodos de
análisis de datos (concentración vs tiempo)
¿Cómo?
Farmacocinética individual (clásica)
Farmacocinética poblacional

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PK CLÁSICA PARA INDIVIDUALIZACIÓN DE DOSIS
Dosis inicial estandar
Análisis farmacocinético
individual
Cli, Vi
Regimen posológico
individualizado
PK POBLACIONAL PARA INDIVIDUALIZACIÓN DE DOSIS
Dosis inicial
Parámetros PK
poblacionales
33
1-3 muestras
44
Parámetros PK Individuales
(Información a posteriori)
66
22
Desarrollar un modelo
PK poblacional
77
Dosis individualizada
Predicción Bayesiana
(información a priori)
55
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FACTORES DE LA COAGULACIÓN PROFILAXIS: INDIVIDUALIZACIÓN DE DOSIS
Ejemplos de modelos poblacionales disponibles:
Factor VIII:
-Bolon-Larger M, Chamouard V, Bressolle F, Boulieu R. A limited sampling strategy for estimating individual pharmacokinetic
parameters of coagulation factor VIII in patients with hemophilia A. Ther Drug monit 2007;29(1):20-26.
-Karafoulidou A, Suarez E, Anastosopoulou I, Katsarou O, Kouramba A, Kotsi P et al. Population pharmacokinetics of recombinant
factor VIII (Refacto®) in adult HIV-negative and HIV-positive haemophilia patients. Eur J Clin Pharmacol 2009;65:1121-1130.
-Björkman S, Folkesson A, Jönsson S. Pharmacolinetics and dose requirements of factor VIII over the age range 3-74 years. Eur J
Clin Pharmacol 2009;65:989-998.
-Björkman S, Oh M, Spotts G, Schroth P, Fritsch S, Ewenstein B et al. Popularion pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the
relationship of pharmacokinetics to age and body weight. Blood 2012;119: 612-618.
Factor IX:
-Björkman S, Ahlén V. popularion pharmacokinetics of plasma-derived factor IX in adult patients with haemophilia B:
implications for dosing in prophylaxis. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:969-977.
-Björkman S. Population pharmacokinetics of recombinant factor IX: implications for dose tailoring. Haemophilia 2013;19:753-
57.
-Diao L, Li S, Ludden T, Gobburu J, Nestorov I, Jiang H. Population pharmacokinetic modelling of recombinant factor IX Fc fusion
protein (rFIXFc) in patients with haemophilia B. Clin Pharmacolinet 2014;53:467-477.
FACTORES DE LA COAGULACIÓN: DESARROLLO DE INHIBIDORES Y
IMMUNOTOLERANCIA
-La PK de FVIII/IX puede ser útil cuando se evalúa si el paciente presenta tolerancia
completa al final de la inducción de immunotolerancia (ITI)
-Algunos definen la tolerancia a FVIII como: no presencia de inhibidor, recuperación >66% i
t1/2 >6 h1. No existe un consenso equivalente para FIX.
-Algunos pacientes tras ITI presentan títulos muy bajos de inhibidor, con disminución de IVR y
t1/2.
-Algunos pacientes presentan anticuerpos “no-inhibidores” pero que se unen a lugares no activos
del factor: aumento de Cl y disminución de t1/2.
-Desde el punto de vista PK la mejor opción es determinar la t1/2 cada 3 meses una vez el
título de inhibidor es negativo2.
1Hay C, DiMichele DM. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood
2012;119:1335-44.
2Collins P, Fischer K, Morfini M, Balnchette V, Björkman S. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics int he
prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia 2011;17:2-10.

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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: CIRUGÍA
-Recomendaciones de cobertura quirúrgica: la actividad plasmática de factor durante el
periodo pre y periquirúrgico debe ser:
8-10 UI/dL para FVIII
6-8 UI/dL para FIX
y debe mantenerse 1-3 días.
-Durante y después de la cirugía se ha observado un incremento en el Cl de FVIII.
Posteriormente es valor se normaliza y se reduce a valores inferiores a los esperados al final
del postoperatorio (aprox 5 días)1,2,3.
-La administración en infusión continua permite el mantenimiento de los niveles deseados
ajustando según Cl del paciente.
Ritmo de infusión: UI/kg/h=Cl (ml/kg/h) x F:C deseado en ss (UI/ml)
Cl: con el tiempo debido a vWF (reactante de fase aguda).
Cl (ml/kg/h) = ritmo de infusión (UI/kg/h) / F:C ss (UI/ml)
1Kasper CK, Boylen AL, Ewing NP. Hematologic management of hemophilia A for surgery. JAMA 1985;253:1279-83..
2Longo G, Messori A, Morfini M. Evaluation of factor VIII pharmacokinetics in hemophilia A subjects undergoing surgery and
description of a nomogram for dosing calculations. Am J Hematol 1989;30:140-49.
3Ho Am Dion P, Karmakar M. A pharmacokinetic mdoel for factor VIII dosing during active haemorrhage in patients with haemophilia
A. Anestesia 2001;56:785-90.
FACTORES DE LA COAGULACIÓN: INFUSIÓN CONTINUA
Lecturas recomendadas
-22 Centros (CCCs). 1079
tratamientos en IC (peri-operatorio o
sangrado) en 742 pacientes.
-La mayoría de centros usan dosis
individualizadas con una actividad
plasmática media de 0.8 IU mL-1.
-Baja incidencia de sngrados (1,8%)
-Flebitis 2-11%
-Desarrollo de inhibidores: 1,2%
Guías desarrolladas por la Federación
Mundial de Hemofilia para el
tratamiento de los episodios de
sangrado grave y para la cobertura
quirúrgica mediante infusión
continua de factor:
-Objetivos terapéuticos
-Pauta de dosificación más adecuada.
http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf

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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: DESARROLLO DE NUEVOS PREPARADOS
COMERCIALES
-Desarrollo de fármacos con t1/2 mayores
Liposomas con PEG unido a la superficie
Pegilación
Fusión a proteínas (fragmento Fc o albúmina)
Modificación de la secuencia de aminoácidos
COMERCIALES
-El conocimiento de la t1/2 del paciente con estos nuevos productos será importante ya que
pautas de tratamiento semanales para todos los pacientes seguramente no serán posibles
debido a:
Variabilidad en la t1/2
rFIX-Fc
factor IX x 3-5 rFIX glicopegilado
rFIX-albúmina
rFVIII-FC
factor VIII x 1,5-1.8 rFVIII glicopegilado
rFVIIa glicopegilado
factor rVIIa x 3-5 variante rFVIIa con 4 cambios
en secuencia Aa
Clínica del paciente: paciente sedentario estable ≠ pacientes con profilaxis
secundaria o adolescente con elevada actividad (puede necesitar picos + niveles
> 1 IU dl-1)

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COMERCIALES
Factor IX
Negrier C, Knobe K, Tiede A, Giangrande P, Moss J. Enhanced PK properties of a glycoPEGilated recombinant factor IX: a
firt human dose trial in patients with hemophilia B. Blood 2011;118:2695-2701.
COMERCIALES
Factor IX

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COMERCIALES
Factor IX
Santagostino E, Negriere C, Klamroth R, Tiede A, Pabinger-Fasching, Voight C, Jacobs I, Morfini M. Safety and PK of a nivel recombinant
fusion protein linking coagulation factor IX with albumin (rIX.FP) in hemohilia B patients. Blood 2012;120(12):2405-11.
COMERCIALES
Factor IX

04/05/2014
21
COMERCIALES
Factor VIII
Powell J, Josephson N, Quon S, Ragni M, Cheng R, Li E et al. Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in
hemophilia A patients. Blood 2012;119:3031-3037.
COMERCIALES
Factor VIII
Tiede A, Brand N, Fischer R, Kavakli K, Lentz R, Matsushita T et al. Enhancing the PK properties of recombinant factor VIII: first in man
trial of glycoPEGylated recombinant factor VIII in patients with hemophilia A. Journal Thromb Haemostas 2013; 11:670-78.

04/05/2014
22
COMERCIALES
¿Cuáles son los parametros PK útiles para evaluar la eficacia de estos nuevos
fármacos?
-Existe una elevada variabilidad intra e inter-individual en la t1/2 de los factores.
-La variabilidad intraindividual es superior en pediatría y se correlaciona con la
edad implica varios análisis PK para calcular una dosis óptima individualizada.
Monitorización PK de nuevos preparados de FIX:
-Pediatría
-Pacientes que no responden a dosis estándar
-Pacientes que cambian de pFIX a rFIX.
Monitorización PK de nuevos preparados de FVIII:
-Los cambios que se producen en la t1/2 con la edad sugieren que tendrá
implicaciones importantes en la dosificación y por lo tanto se requerirá un cálculo
individualizado de la t1/2 (no realizar una estimación según la edad).
Ljung R, Auerswald G, Benson G, Jetter A, Jiménez-yuste V, Lambert T et al. Novel coagulation factor concentrates: issues relating to the
clinical implementation and PK assessment for optimal prophylaxis in haemophilia patients. Haemophilia 2013;19:481-486
INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS:
1. Immunodeficiencia primaria: “nivel de IgG biológico individual”
2. Dosificación según peso ideal
3. Cambio de IgIV a IgSC

04/05/2014
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IMMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IgIV) y SUBCUTÁNEAS(IgSC)
-Elevada variabilidad intra e interindividual (> si niveles anormales de IgG) 1.
-La mayoría de estudios de caracterización farmacocinética de IgIV no informan sobre Cl, AUC ni
valores objetivo de IgG1
- Distribución bifásica1
-Se han usado ≠ modelos PK y estrategias de muestreo1:
Mayoría de estudios multicompartimentales: muestras insuficientes para observar
correctamente la fase de distribución bifásica no permite caracterizar todos los parámetros
PK.
-Existe una elevada variabilidad en la PK individual de IgIV/IgSC debido factores como2:
producción endógena de IgG
diferencias interindividuales en el catabolismo
enfermedad aguda intercurrente
enfermedad crónica
otros tratamientos (QT) que pueden alterar el Cl
especialidad farmacéutica
1Koleba et al. Pharmacotherapy 2006;26:813-24.
2 Bonilla F. IgG replacement therapy, no size fits all. Clinical Immunology 2011;139:107-109.
IMMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IgIV) y SUBCUTÁNEAS(IgSC)
Lectura recomendada:
Dudas que se plantean:
-¿Cuál es el biomarcador que mejor correlaciona con la eficacia del tratamiento con IgIV?
-¿Podremos ajustar dosis según la eficacia?
-¿Para una misma AUC IgIV y IgSC son equivalentes?
-¿Con dos preparaciones administradas en el mismo individuo a la misma dosis y frecuencia se obtendrán
niveles Cmin idénticos? ¿Para Cmin idénticos usando 2 preparaciones, la eficacia será equivalente?

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IMMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IgIV)
IMMUNODEFICIENCIA PRIMARIA:
Mantener niveles de IgG >5 g/L es efectivo para la profilaxis de infecciones en IDP.
Referencia
Dosis
(g/kg) Cl
Vd
(L/kg)
T1/2
(días) Observaciones
Am J Med 1984;76(3A):78-82 0.4 - - 26 Incremento IgG de 2,5 g/L por cada 0.1
g/kg
Rev Infect Dis 1986;8(suppl 4):449-56. 0.4 1.6 ml/kg/día 0.047 32 Incremento de IgG de 7.8-8.9 g/L
Compara IgIV a diferentes pH
Rev Infect Dis 1986;8(suppl 4):457-46
(Ensayo I)
0.4 - - 31
Rev Infect Dis 1986;8(suppl 4):457-46
(Ensayo II)
0.4 - - 35 Compara distintas formulaciones.
AUC=9.41-9.65 g•día/L.
Vox Sang 2003;84:45-53 0.2-0.8 0.07 L/día - 25
Vox Sang 2003;84:202-10. 0.2-0.6 - - 35 0.6 g/kg: > 5g/L todos pacientes a los 2-4
meses.
0.2 g/kg: ningún paciente > 5 g/L.
Algunos pacientes (10-15%) presentan infecciones y letargia al final del periodo entre infusiones:
obliga al cambio de frecuencia de administració (de c/3-4 semanas a c/2-3 semanas).
Es importante identificar un nivel de IgG objetivo individualizado y poseriormente individualizar
las dosis de IgG para mantener los niveles según este valor de concentración individualizado que
permite que el paciente con IDP se mantenga asintomático.
Nuevo concepto: nivel de IgG biológico
Nivel óptimo de IgG que protege ante infecciones y evita recurrencia de las mismas.
Debemos tener en cuenta que este nivel puede verse alterado por condiciones que pueden
causar pérdidas de IgG, alterar su metabolismo o su catabolismo.
Bonagura VR. Using intravenous immunoglobulin (IVIG) to treat patients with primary immune
deficiency disease. J Clin Immunol 2013;33 (Suppl 2): S90-S94.

04/05/2014
25
S= sinusitis
P= neumonía
OM = otitis media
Bonagura VR, Marchlewski R, Cox A, Rosenthal DW. Biologic IgG level in primary immunodeficiency disease: the IgG level that
protects against recurrent infection. J Allergy Clin Immunol 2008;122: 210-12.
-El paciente a necesita una dosis
que lo matenga a > 900 mg/dL para
estar asintomático, mientras que el
paciente b necesita un nivel de IgG
> 700 mg/dL.
Lucas M, Lee M, Lortan J, Lopez-Granados E, Misbah S, Chapel H. Infection outcomes in patients with common variable
immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J Allergy Clin Immunol 2010;125: 1354-60.
-N=90 pacientes con ICV
-Seguimeinto durante 22 años
-Las dosis se calculan en función de las infecciones y no para alcanzar un valor de IgG
determinado
Resultados:
Niveles de IgG = 5-17 g/L
Dosis de IgIV para evitar infección: 0.2 - 1.2 g/kg/mes (los pacientes con
bronquiectasias recibían dosis mayores)

04/05/2014
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IMMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IgIV): DOSIFICACIÓN SEGÚN PESO IDEAL
-La dosis de fármacos con intervalo terapéutico estrecho suele ajustarse según la superficie
corporal o bien usando otra formula que tenga en cuenta el exceso de tejido adiposo
pobremente perfundido.
-Usar agentes biológicos en su dosis efectiva mas baja es razonable y puede contribuir a reducir
al mínimo los efectos secundarios (algunos parecen ser dependientes de la dosis). Esta medida
contribuiría a ahorrar cantidades importantes de inmunoglobulina.
Estudio piloto en Australia Occidental:
Objetivo: reducir dosis en pacientes obesos
-n=30 con sobrepeso
-Dosis IGIV según peso usando las ecuaciones mencionadas anteriormente,
-No se observó una reducción de la eficacia tras la dosis inicial.
La utilización de la menor dosis efectiva de inmunoglobulinas en determinados pacientes
constituye una formula eficaz, tanto para minimizar los efectos secundarios como para reducir el
consumo.
Corporación de Hospitales de EEUU:
-La Hospital Corporation of America es uno de los mayores proveedores de servicios de salud de
Estados Unidos
-Exige que todas las dosis de IgIV se basen en el peso corporal ideal y se redondeen al tamaño
de vial más aproximado (excepto en los neonatos)

04/05/2014
27
Centro Médico de la Universidad del Estado de Ohio, Columbus, Ohio:
-Se usa regularmente la dosificación de inmunoglobulina ajustada al peso corporal
ideal en pacientes obesos según la fórmula:
peso corporal ajustado (kg) = PCI + 0,5 [peso corporal real (kg) – IMC]
si IMC ≥ 30 kg/m2 o peso real superior al 20% del PCI
-Si las dosis calculadas se encuentran entre dos tamaños de vial, se redondean hasta el vial
entero mas próximo. La dosis redondeada debe estar dentro del 10% de la dosis
calculada.
CAMBIO DE IgIV a IgSC: COEFICIENTE PARA EL AJUSTE DE DOSIS ¿ES NECESARIO?
Recomendaciones de la FDA:
La dosis semanal de IgSC debe resultar en una exposición sistémica a IgG (AUC) no inferior a la
obtenida con el tratamiento previo con IgIV
Recomendaciones de la EMA:
Los Cmin IgG deben ser comparables a los obtenidos con la misma dosis de IgIV.
Estudios PK realizados:
2 US: US 16% (n=24) y US 20% (n=18)
1 Europa/Brasil (n=41)
Berger M, Rojavin M, Kiessking P, Zenker O. PK of SC Ig and their use in dosing of replacement therapy in patients with primary
immunodeficiencies. Clin Immunol 2011;139:133-41.

04/05/2014
28
CAMBIO DE IgIV a IgSC: ESTUDIOS US 16% y US 20%
Objetivo principal:
Determinar el ajuste de dosis (DAC) necesario para alcanzar la misma exposición
semanal con IgSC que con pauta previa mensual con IgIV
Medida de la exposición: AUC
Ig US16%1 US20%2
IgIV previa Dosis semanal:
104 mg/kg/semana
Cmin IgG:
Cmin (c/21 días): 920 mg/dL ± 280
Cmin (c/28 días): 740 mg/dL ± 220
Dosis semanal:
156.1mg/kg/semana
Cmin IgG:
Cmin: 1130 mg/dL (720-1810)
IgSC inicio DAC = 120% DIgIV DAC = 130% DIgIV
IgSC
individualizada
DAC =137% ± 21%
(no obesos: 129%)
Cmin: 1050 mg/dL ± 370
DAC =153% ± 15.6%
Cmin: 1148 mg/dL ± 423
1 Ochs HD, Gupta P, Kiessling P, Nicolay U, Berger M. Safety and efficacy of self-administered SC Ig in patients with mprimary
immunodeficiency deseases. J Clin Immunol 2006;26:265-73.
2 Wasserman RL, Melamed I, Nelson RP. PK of SC IgPro20 in patients with primary immunodeficiency. Clin Pharmacokinet
2011;50(6):405-414.
CAMBIO DE IgIV a IgSC: ESTUDIO EUROPA/BRASIL1
Objetivo principal:
Determinar Cmax i tmax tras IgSC
Comparar Cmin IgSC con tratamiento previo (IgSC o IgIV)
DAC = 101% IgIV
Cmax = 9.7% superior a CminIgIV
tmax =61.7 h (11-175)
Grupo IgIV previo: Cmin = 827 mg/dL ± 127
Grupo IgSC previo: Cmin = 1005 mg/dL ± 214
1Gardulf A, Nicolay U, Asensio O, Bernatowska E, Bock A, Garvalho BC et al. Rapid SC IgG replacement therapy is effective and safe in
children and adults with primary immunodeficiencues –a prospective, multi-national study. J Clin Immunol 2006;26:177-85.
ELEVADA VARIABILIDAD EN DOSIS I Cmin:
Se debe individualizar según paciente para evitar infecciones.

04/05/2014
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CAMBIO DE IgIV a IgSC
ELEVADA VARIABILIDAD EN DOSIS I Cmin:
Se debe individualizar según paciente para evitar infecciones.
CAMBIO DE IgIV a IgSC: DOSIFICACIÓN SIN USAR EL COEFICIENTE PARA EL AJUSTE
DE DOSIS
Fadeyi M, Tran T. Calculating the dose of subcutaneous immunoglobulin for primary immunodeficiency disease in patients switched
from intravenous to subcutaneous immunoglobulin without the use of a dose-adjustment coefficient. P&T 2013;38(12):768-770.

04/05/2014
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ALFA-1-ANTITRIPSINA:
1. Pautas recomendadas por el Registro Español
2. Estudios de eficacia bioquímica disponibles
3. Influencia de los niveles endógenos
4. Individualización de dosis
ALFA-1-ANTITRIPSINA:

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ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT)
POSOLOGÍA:
-Primera pauta utilizada: 60 mg/kg/7 días
-Dificultad de mantener pautas semanales durante periodos largos alargar los intervalos de
tratamiento y el Registro Español recomendó en 1999 la pauta de 180 mg/kg/21 días.
-En 2006, las recomendaciones fueron modificadas a 120 mg/kg/14 días debido a la no
cobertura del tratamiento durante todo el intervalo de tratamiento.
El tratamiento sustitutivo con α1-AT tiene que cumplir unos criterios de eficacia bioquímicos y
clínicos: Evidencia de que el tratamiento con α1-AT aumenta los niveles séricos de α1-AT por
encima del valor protector durante todo el intervalo de dosis.
APLICACIONES DE LA PK DE AAT:
Optimización del tratamiento
Cumplir criterios de eficacia bioquímica
Caracterizar el comportamiento PK de AAT
Determinar la influencia de los niveles endógenos de AAT en los parámetros PK.
ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT): ESTUDIOS DE EFICACIA BIOQUÍMICA
Referencia n Pautas de tratamiento % cobertura
N Engl J Med. 1987;316:1055-62 21 60 mg/kg/7 días 100%
JAMA. 1988;260:1259-64. 9 250 mg/kg/28 días 89%
Am J Med 1988;84:63-9. 20 60 mg/kg/7 días 100%
Chest. 1997;112:607-13. 21 120 mg/kg/14 días 100%
Arch Bronconeumol 1994;30:z479-84. 6 240 mg/kg/28 días 85%
Drugs Aging 1998;12:429- 40. 20 60 mg/kg/7 días 100%
Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1468-72. 26 250 mg/kg/28 días 82%
Chest. 2001;119:737-44. 443 60 mg/kg/7 días 100%
Am J Respir Crit Care Med 2005;2 (abstracts
issue):A809.
7 60 mg/kg/7 días
120 mg/kg/14 días
180 mg/kg/21 días
250 mg/kg/28 días
100%
100%
85%
81%
Thorax 2006;61:1059-64. 6 60 mg/kg/7 días 100%
Arch Bronconeumol.2006;42(10):541-4 9 60 mg/kg/7 días
120 mg/kg/14 días
180 mg/kg/21 días
100%
100%
76%

04/05/2014
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ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT)
ESTUDIOS DE EFICACIA BIOQUÍMICA
180 mg/kg/3 semanas:
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44-2
0
0,5
1
1,5
2
mg/ml
Nivel de cobertura: 76 %
Para obtener una cobertura del 100% las dosis
(mg/kg) necesarias cada 21 días serían de:
268,4 mg/kg (49% incremento respecto a los
180 mg/kg)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44-2
0
0,5
1
1,5
2
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44-2
días
0
0,5
1
1,5
2
Nivel de cobertura: 100 %
120 mg/kg/14 días y 60 mg/kg/7 días:
Vidal R et al. Arch Bronconeumol 2006; 42(10):541-4
ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT): NIVELES ENDÓGENOS
Referencia α1-AT t1/2 (días)
J Lab Clin Med 1970;75:742-5. Exógena 4,4
Clin Sci Mol Med 1977;52:457-61. Exógena 4-5
Clin Sci Mol Med 1978;55:139- 48. Exógena 5-7
Eur J Clin Pharmacol 2003;59:151-6. Exógena 4,18
Ann Pharmacotherapy2008;42:640-6 Exógena
Total
5
8,1
Referencia α1-AT Cl
(ml/kg/h)
Vdss
(ml/kg)
Eur J Clin Pharmacol 2003;59:151-6. Exógena 0,348 44,5
Ann Pharmacotherapy2008;42:640-6 Exógena
Total
0,49
0,38
85,6
111,4
• Los valores de los parámetros farmacocinéticos cambian de forma significativa según si se
consideran o no los niveles basales de α1-AT o no y, por lo tanto, no se pueden considerar
intercambiables ni equivalentes.

04/05/2014
33
ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT): INDIVIDUALIZACIÓN DE DOSIS
Modelo Bicompartimental
(estudio poblacional anterior)
Thorax 2006;61:1059-64.
Modelo Monocompartimental
(parámetros PK propios)
Ann Pharmacotherapy 2008;42:640-6
1 paciente 62.5 mg/kg/7 días
3 pacientes 126 mg/kg/14 días (120-137)
2 pacientes 197.5 mg/kg/21 días
123 mg/kg/14 días (AAT total)
134 mg/kg/14 días (AAT exògena)
Dosis individualitzada similar para el modelo bicompartimental y monocompartimental.
El modelo monocompartimental requiere de menos muestras para realizar el ajuste PK.
Buena capacidad predictiva del modelo monocompartimental: diferencias del 5%.
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
480 648 816 984 1152 1320 1488 1656 1824 1992 2160 2328
Time, relative (hours)
CONCLUSIONES
¿Qué utilidad tiene el estudio PK de los factores de la coagulación?
Permite optimizar el tratamiento:
Profilaxis: aumenta el coste-efectividad y cirugía
Permite determinar la influencia de los inhibidores en la PK de FVIII i FIX y re-cálculo de la dosis
¿Qué utilidad tiene el estudio PK de las IgIV?
Permite optimizar el tratamiento: uso más eficiente de un recurso limitado
¿Qué utilidad tiene el estudio PK de α1-AT?
Permite optimizar el tratamiento de acuerdo a criterios de eficacia bioquímica.
Permite determinar la influencia de niveles endógenos de AAT en los parámetros PK.

04/05/2014
34
Núria Padullés Zamora
npadulles@bellvitgehospital.cat

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